Ictère néonatal (320b) Professeur Pierre RAMBAUD Mai 2003 (Mise à jour mai 2005) Pré-Requis : Physiologie de la bilirubine : sources, métabolisme et comportement dans l organisme, élimination Réactions antigènes/anticorps/complément Résumé : Cet enfant nouveau-né est jaune, c est banal, oui mais encore faut-il savoir systématiquement déjouer quelques pièges en tenant compte du contexte: en Maternité, l ictère peut révéler un conflit allo-immun méconnu, beaucoup plus rarement - mais à ne pas manquer - une rétention biliaire; en Néonatologie, tous les enfants prématurés sont jaunes, d autant qu ils sont plus prématurés, le problème est d'apprécier le surcroît de risque pour la voie auditive de cette hyperbilirubinémie ; au Cabinet médical, c est un ictère néonatal qui se prolonge, alors allaitement au sein? Oui, c est le cas échéant le plus probable, encore faut-il vérifier Mots-clés : Rétention biliaire, Bilirubine indirecte, Encéphalopathie bilirubinique, «Ictère physiologique», Ictères hémolytiques, Ictère de l allaitement au sein, Ictères prolongés, Photothérapie. Glossaire : Diazotaton : méthode de référence pour le dosage des pigments biliaires dans le plasma. Bilirubine indirecte : pigment biliaire plasmatique ne donnant la réaction de diazotation in vitro qu avec un activateur. «Bilirubine libre» : pigment biliaire circulant non lié à l albulmine. Test de Coombs direct : technique de détection de la présence d anticorps immuns fixés sur les hématies. Photothérapie : traitement de référence de l hyperbilirubinémie néonatale. Références : Arch Pédiatr 1998, 5, Vert P. Physiopathologie de l hyperbilirubinémie néonatale, 1028-30 Arch Pédiatr 1998, 5, Bernard O. Diagnostic précoce des ictères cholestatiques chez le nouveau-né, 1031-5 Arch Pédiatr 1998, 5, Maio M., Langevin L. Prise en charge de l hyperbilirubinémie du nouveau-né à terme en maternité, 1056-61 Liens : Ictère néonatal, http://www-sante.ujfgrenoble.fr/sante/neonat/ictnne/ictnntext.html Exercices : 1. Définitions - Epidémiologie http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 1/8
L'ictère, coloration jaune des téguments, qui apparaît à partir d un taux # 50-70 µmol/l est de très loin le plus fréquent des symptômes observés à la période néonatale. Souvent témoin d un «ictère physiologique», c'est un symptôme dont la signification clinique reste en règle difficile à appréhender. La première caractéristique est que, contrairement à l'adulte, l'ictère du nouveau-né est, dans l'immense majorité des cas, à bilirubine (BR) indirecte (attention à ne pas reproduire la confusion, hélas fréquente et désastreuse de sens, entre les termes «BR indirecte» et «BR libre»). Ce pigment est potentiellement neuro-toxique (chez le nouveau-né). L «ictère nucléaire» du nouveau-né à terme n a pas été éradiqué contrairement aux espoirs. Cependant, la préoccupation dans les pays développés va aujourd hui à une forme moins sévère (probablement plus fréquente) d encéphalopathie bilirubinique du nouveau-né prématuré, dominée par l atteinte élective de la voie auditive, avec un risque de surdité. C est ce risque qui justifie la plus grande rigueur dans la conduite du diagnostic et du traitement. 2. Physiopathologie 2.1. La physiopathologie de l «ictère physiologique» Elle peut schématiquement se résumer à un déséquilibre temporaire entre la production et l élimination de la BR et fait référence à 3 facteurs plus ou moins associés selon les enfants : excès relatif de production («fragilité érythrocytaire») de BR native ou indirecte(au sens où elle nécessite la présence d un inducteur pour donner la réaction de dosage par diazotation in vitro) dans le système réticulo-histiocytaire; «immaturité» de la glucurono-conjugaison hépatique de cette BR, préalable obligatoire à son élimination ; des travaux très récents ont montré l existence de variants génétiques dans la région qui code pour l UDP gluguronyl-transferase associés à une fréquence/intensité accrue de l ictère; «recyclage entéro-hépatique». Schéma : physiopathologie de l ictère néonatal à bilirubine indirecte : Cette figure indique 2 cheminements métaboliques pour la bilirubine: http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 2/8
- en traits fins, celui du métabolisme chez l'adulte normal. En haut de la figure, au niveau du système réticulohistiocytaire est représentée l'étape de production de bilirubine à partir de l'hème de l'hémoglobine. Le pigment, dans cette forme native non conjuguée, est pratiquement insoluble dans le plasma; il ne peut circuler entre différents tissus de l'organisme qu'après liaison à sa protéine porteuse, l'albumine. A gauche est figurée l'étape de conjugaison au niveau du foie, seul parenchyme à posséder les équipements nécessaires, en particulier enzymatiques. C'est un passage obligé qui, essentiellement, confère au pigment une plus grande solubilité. L'excrétion est alors possible, sous forme de divers composés dérivés de la bilirubine conjuguée. Comme représenté en bas de la figure, elle se fait pour une petite partie par filtration urinaire, pour l'essentiel par voie bilio-digestive. - en traits épais, celui du métabolisme chez le nouveau-né. Sont schématisés les 3 principaux mécanismes d'accumulation de bilirubine non conjuguée: - en 1, par excès de production; - en 2, par insuffisance de clairance hépatique liée au défaut de conjugaison; - en 3, par recyclage "entéro-plasmatique". 2.2. La physiopathologie de l encéphalopathie bilirubinique Elle reste, malgré les controverses, centrée sur le concept de BR non liée à l albumine (ou «BR libre»). 3. Etiologies - Diagnostic On peut, pour être exhaustif, présenter en tableau toutes les étiologies possibles des ictères chez le nouveau-né selon leur niveau d'intervention -pré-hépatique, hépatique ou posthépatique- dans le métabolisme de la BR. Il est plus utile de hiérarchiser les problèmes posés en pratique clinique selon l importance ou l urgence qu il y a à les résoudre. Dans cet ordre d idées, 1 er problème : ne pas manquer un ictère rétentionnel. Tableau : étiologies des ictères du nouveau-né : présentation simplifiée La solution se trouve dans un dogme à ne jamais transgresser : l ictère chez un nouveau-né est LE symptôme où la démarche diagnostique doit commencer par un examen de laboratoire. Cet examen nécessaire et initialement suffisant est le dosage de la BR plasmatique totale et directe par diazotation (le taux de fraction indirecte est calculé). http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 3/8
Schéma : dosage par diazotation de la BR plasmatique : Cette figure illustre 2 points concernant le dosage de la bilirubine dans le plasma: - d'abord, dans la partie gauche, le principe du dosage par diazotation qui reste la méthode de référence en Néonatologie. Dans le plasma de tout nouveau-né ictérique, le pigment se trouve sous 2 formes quant à sa capacité à réagir in vitro avec un sel de diazonium: une qui ne le fait qu'indirectement après adjonction dans le milieu d'un activateur, l'autre qui le fait directement. Dans les 2 cas, la concentration en diazo-bilirubine obtenue par cette réaction peut être mesurée "spécifiquement" en spectrophotométrie. En faisant ce dosage successivement après adjonction de l'activateur, puis sur un 2 aliquote de plasma sans l'activateur, on obtient d'abord un taux correspondant à la somme totale des 2 formes du pigment, et ensuite celui correspondant uniquement à sa forme directe. Le taux de bilirubine indirecte ne se mesure pas, mais se calcule par soustraction entre les 2 résultats précédents. - ensuite, dans la partie droite, la possibilité de transposer ces données réelles de laboratoire en terme de concepts de bilirubine conjuguée et non conjuguée auxquels on fait habituellement référence en Physiologie et Physiopathologie. 4. Ictères à BR directe ou mixte Dans les premiers jours de vie où le syndrome de cholestase n'a pas d'expression clinique franche, il faut miser toutes les chances de diagnostic sur la recherche systématique d'une hyperbilirubinémie de type direct prédominant (très rare, moins de 1% des ictères du nouveau-né) ou mixte signant la rétention. Rare mais à ne pas manquer, parce que jamais banale, cette situation impose d'emblée une hospitalisation. La recherche de la signature biologique, voire anatomo-pathologique, de la cholestase et de sa cause est affaire de spécialistes. Les étiologies possibles peuvent être d'origine hépatique ou post-hépatique, mais en pratique, 2 données : priorité à la recherche d un obstacle sur la voie biliaire extra- hépatique(vbeh), atrésie de la VBEH ou kyste du cholédoque, en raison d'un possible traitement chirurgical ; connaissance de la survenue avec une relative fréquence, mais plutôt en période postnéonatale, de syndromes rétentionnels +/- cholestatiques (réversibles?), chez les enfants de petit poids de naissance en nutrition parentérale prolongée. 5. Ictères à BR indirecte Dans l immense majorité des cas, le dosage de la BR plasmatique par diazotation confirme qu il s agit d une hyperbilirubinémie de type indirect de façon nettement (jamais http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 4/8
exclusivement) prédominante. Elle se caractérise par son niveau, à l intérieur ou à l extérieur des aires «physiologiques» et sa chronologie, précoce, prolongée ou, plus souvent entre les 2 après un intervalle libre. Alors 2 ème problème : savoir s il s agit d un ictère pathologique et là, une grande partie de la solution est à se poser de façon intangible, devant tout ictère néonatal à BR indirecte, 2 questions : quel est l âge de vie de l enfant? Graphique : évolution de la bilirubinémie en fonction de l âge Aire sous la courbe de la bilirubinémie «physiologique» chez le nouveau-né à terme (noire) et prématuré (blanche) et des modes de passage à l'ictère pathologique quel est le résultat du test de Coombs direct (chez l enfant)? Schéma : test de Coombs direct : Cette figure parle d'elle-même. Il faut ajouter que le test de Coombs direct n'est pas spécifique, c'est à dire qu'un résultat positif affirme la présence d'agglutinines irrégulières à la surface des hématies, mais ne donne aucune indication sur leur origine. On doit impérativement obtenir cette information complémentaire si on envisage une (exsanguino)-tranfusion. Avant la 36 heure de vie et, a fortiori, avec un test de Coombs positif, on est dans le cadre des Ictères hémolytiques précoces. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 5/8
6. Ictères hémolytiques précoces 6.1. Les accidents d'allo-immunisation de type Rhésus Ils restent la 1 ère cause d'hémolyse en période périnatale. Malgré la prévention, l'alloimmunisation anti-d reste le plus fréquent des conflits immunologiques érythrocytaires foeto-maternels, mais à cause d'elle, la fréquence des accidents de type anti-c, anti-e et anti- Kell est en augmentation relative. Aujourd hui dans la majorité des cas, ces accidents sont connus en anténatal : allo-immunisation maternelle (agglutinines irrégulières) et son type(bilan immuno-hématologique), le cas échéant atteinte fœtale et son traitement. A la naissance, le tableau d'anasarque foeto-placentaire devenu exceptionnel, c est en règle celui d un ictère précoce, voire congénital(bilirubinémie au cordon > 50-70 µmol/l) avec anémie et hépato-splénomégalie. L'exsanguino-transfusion reste le traitement de référence. 6.2. Les accidents d'allo-immunisation de type ABO Dans les accidents d'allo-immunisation de type ABO par contraste, l ictère néonatal reste le symptôme révélateur, parce que l hémolyse ne débute jamais en période anténatale. Ces accidents ne sont pas rares. Sauf exceptions d allure comparable à celle des accidents de type Rhésus, l'ictère est moins systématiquement précoce, l'anémie se constitue progressivement. La révélation d un test de Coombs direct positif(parfois faiblement) prend alors toute sa valeur d orientation diagnostique, d autant qu il existe une incompatibilité sanguine foetomaternelle dans le système ABO, surtout mère O/ enfant A. On connaît des cas de diagnostic difficile avec test de Coombs direct négatif. 6.3. Autres causes d ictères avec anémie précoce Quand l ictère avec anémie précoce ne font pas la preuve de leur origine immunologique, il convient d évoquer l hypothèse d une hémolyse de nature constitutionnelle, déficit en G6PD ou, exceptionnellement révélées sur ce mode, maladie de Minkowski-Chauffard, elliptocytose ou déficit en pyruvate-kinase. 7. Autres ictères à BR indirecte pathologiques On est au-delà de la 36 heure de vie devant un ictère éventuellement intense sans signe d hémolyse et le test de Coombs est négatif. Nombre de ces cas trouvent une explication dans : 7.1. L anamnèse Ictère du nouveau-né de mère diabétique ou de l'enfant asphyxié à la naissance, surtout Ictère de l'allaitement au sein. C'est une réalité clinique fréquente dont la physiopathologie reste matière à débats. Les enfants (nés à terme), exclusivement nourris au sein, en fin de séjour en maternité, peuvent être très ictériques sans autre symptôme. On peut essayer de conforter le diagnostic par suspension de la mise au sein pendant 48 heures mais, comme il http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 6/8
n y a pas de danger connu pour le SNC, on ne doit jamais contre-indiquer l allaitement maternel, même quand l ictère se prolonge ; 7.2. L examen clinique Ictère par résorption sanguine, situation elle aussi fréquente et "banale" associant un ictère à un épanchement sanguin péricrânien ou une ecchymose du siège ; 7.3. Les examens complémentaires Polyglobulie (par exemple un jumeau "transfusé"). 8. Ictère "physiologique" du nouveau-né 2 notions importantes d emblée : sa grande fréquence ne doit pas dispenser, pour éviter les mauvaises surprises, d en faire un diagnostic d élimination, après toute la démarche ci-dessus ; dit «physiologique» parce qu il ne relève pas d une cause pathologique, il n en est pas moins potentiellement dangereux pour le SNC dans certaines circonstances à risque. Il est l'apanage du nouveau-né prématuré, mais 10 à 20% des nouveau-nés à terme peuvent présenter un ictère "physiologique", surtout les garçons, nés par césarienne, nourris au sein ou dont la perte de poids "physiologique" depuis la naissance est importante. L'enfant jaunit après un intervalle libre. L'examen clinique est négatif (c'est un ictère nu), éventuellement intense (bilirubinémie en dehors de l aire «physiologique»). 9. Ictères prolongés Par définition après la 1 ère semaine de vie chez le nouveau-né à terme ou de la 3 ème semaine de vie chez le nouveau-né prématuré, cette situation, en dehors du contexte d'un allaitement au sein, doit faire envisager 3 hypothèses : 9.1. Ictère de l'hypothyroïdie congénitale Ictère de l'hypothyroïdie congénitale, en 1 ère hypothèse parce que facilement vérifiable au laboratoire par le contrôle du résultat du test systématique de dépistage ; 9.2. Ictère de l'infection urinaire Ensuite ictère de l'infection urinaire, en particulier à colibacille type K1, une réaction croisée entre anticorps anti-bactériens et antigènes érythrocytaires du groupe ABO étant susceptible de fragiliser la membrane des hématies et d'entretenir un processus hémolytique; ainsi, à ce stade du diagnostic étiologique, un examen cyto-bactériologique des urines rigoureux peut http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 7/8
s'imposer et donner une chance de ne pas méconnaître, au-delà de l'infection des voies urinaires, une éventuelle malformation urinaire; 9.3. En dernière hypothèse 3 en dernière hypothèse, ictère par défaut inné de conjugaison de la BR, maladies de Gilbert ou de Crigler-Najjar, affaires de spécialistes. 10. Diagnostic et prévention de l'encéphalopathie bilirubinique A l opposé de l ictère nucléaire, l encéphalopathie bilirubinique du nouveau-né prématuré n a pas d expression cliniquement appréciable à la phase initiale de constitution. La prévention repose sur : la prise en compte de la chronologie et l intensité de l hyperbilirubinémie bien sûr, mais aussi d autres facteurs de risque : pathologie sous-jacente (hémolyse), désordres hémodynamiques, métaboliques ou thérapeutiques ototoxiques ( antibiotiques, anticonvulsivants par exemple) associés; la maîtrise des indications et de la conduite du traitement en se fondant sur 2 armes, la photothérapie et l exsanguino-transfusion quand le test de Coombs est positif ; le suivi, entre autres audiologique, de certains enfants. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 8/8