Traitements de la migraine

La Migraine Traitements de la migraine Cours capacité Douleur 2007 Nathalie GUY La migraine est une maladie : Fréquente : prévalence = 12 à 15 % Invalidante, retentissant sur la vie sociale, familiale et professionnelle Sous-diagnostiquée : dans les études françaises, 30 à 45% des migraineux n ont jamais consulté pour ce motif, ignorent leur statut de migraineux et les possibilités de prise en charge Entraînant une auto-médication avec surconsommation d antalgiques non-spécifiques et sous-utilisation des traitements spécifiques. Le diagnostic de migraine repose sur l utilisation des critères de la classification internationale des céphalées (d après IHS, 1988/révision en 2003) I. Migraine sans aura A- Au moins 5 crises répondant aux critères B à D B- Durant 4 à 72 heures sans traitement C- Céphalées avec au moins 2 caractéristiques suivantes : unilatérale pulsatile modérée ou sévère aggravation par les activités physiques de routine D- Au moins un des caractères suivants : nausées et/ou vomissements photo-phonophobie E- Examen clinique normal entre les crises. II. Migraine avec aura A- Au moins 2 crises répondant aux critères de B B- Au moins 3 des 4 critères: un ou plusieurs symptômes de l aura totalement réversibles développement progressif du symptôme de l aura sur plus de 4 min ; survenue successive si plusieurs symptômes durée de chacun des symptômes < 60 min la céphalée fait suite à l aura après un intervalle libre de moins de 60 min., mais parfois contemporaine de l aura ou la précédant. C- Examen clinique normal entre les crises. Traitement médicamenteux Migraine: maladie sous-diagnostiquée 30 à 45% des migraineux n ont jamais consulté, ignorent leur statut de migraineux et les possibilités de prise en charge Auto-médication importante Surconsommation d antalgiques non-spécifiques nombreuses prises lors de la même crise absence de soulagement significatif à 2 h dans un cas sur 2 Traitement de la crise de migraine : Type de traitements utilisés (FRAMIG 2000-II) % 60 29 28 23 n = 312 sujets migraineux 8 Paracétamol Aspirine AINS Opioïdes Triptans Aspi. + Métoclo. Ergots 5 4 Sous-utilisation des traitement spécifiques 1

Traitement de la crise de migraine : Nombre d unités de traitement prises par crise (FRAMIG 2000) Pathogénie Hyperexitabilite corticale % 28 Noyaux mésencéphaliques 19 16 10 11 11 5 1 2 3 4 5 6 > 6 n = 306 sujets migraineux Unités de traitement/crise ACTIVATION TRIGEMINALE INFLAMMATION DOULEUR SENSIBILISATION périphérique et centrale ACTIVATION DU SYSTEME TRIGEMINO-VASCULAIRE Caractéristiques de la céphalée migraineuse <=> Sensibilisation périphérique des nocicepteurs Pendant les crises: CGRP 5HIAA Histamine et tryptase Déclanchement de crises par les donneurs de NO et le CGRP chez le migraineux HYPEREXCITABILITE CORTICALE Céphalée et épilepsie (Piccinelli et al 2006) Migraine dans les «channelopathies» (MHF) Etudes electrophysiologiques (Schoenen J, J Neurol Sci 2006) (Amplification réponses potentiel évoques multisensoriel, Diminution seuil de réponse stimulation magnétique transcranienne, diminution de l inhibition des PEV sous SMT) ROLE DES NOYAUX DU TRONC CEREBRAL Etudes en neuroimagerie fonctionnelle : générateur? mise en jeu des contrôles supra-segmentaire? Céphalées d allure migraineuse après lésion de la SGPA 2

Traitement médicamenteux de crise Efficacité de différentes molécules Traitements non spécifiques: antalgiques et AINS Traitements spécifiques: s et dérivés ergotés Efficacité des différentes molécules 1-TT non spécifiques GRADE A : AINS suivants: Naproxène, ibuprofène, kétoprofène, diclofénac Aspirine en monothérapie, en association avec le métoclopramide. Ce dernier améliore les troubles digestifs mais ne potentialise pas l effet de l aspirine (accord professionnel) GRADE C: paracétamol 2- TT spécifiques GRADE A: Les s. L efficacité porte sur la céphalée mais aussi sur les symptômes associés digestifs et phono/photophobie (Grade A) La DHE par voie per-nasale GRADE B: Le tartrate d ergotamine La DHE injectable Traitements de crise TT non spécifiques Adjonction de caféïne: pas de preuve de potentialisation. A ne pas recommander: risque d abus voire de comportement addictif (accord professionnel) Dérivés de l ergot de seigle Triptans + 5 HT1A B D E F Il est recommandé d éviter les opioïdes (codéïne, dextropropoxyphène, tramadol, morphine et opioïdes forts), seuls ou en association, qui peuvent aboutir à un abus médicamenteux voire à un comportement addictif (accord professionnel) (-) Relarguage de neuropeptides au niveau méningé Blocage de Vasoconstriction la sensibilisation centrale? 3

Traitements spécifiques : dérivés ergotés Ergotamine (tartrate) Adulte/enfant > 10 ans - Adulte : 2 mg/j (jusqu'à 6 mg/j maxi et 10 mg/sem maxi) - Enfant > 10 ans : ½ dose Ergotisme, nausées, vomissements Hypersensibilité aux dérivés de l'ergot de seigle, maladie artérielle oblitérante, insuffisance coronaire, choc, hypertension artérielle, infection sévère, insuffisance hépatique sévère Les s Adulte > 16 ans et < 65 ans Dihydroergotamine Solution endonasale 1 pulvérisation dans chaque narine en début de crise Solution injectable 1 ampoule renouvelable, 30 à 60 minutes plus tard 2 mg maxi par jour et 8 mg maxi par semaine Ergotisme, précordialgies pour la forme injectable, réactions locales transitoires à type d'obstruction nasale et de rhinorrhée pour la forme endonasale Quelle efficacité des s? Définitions Meta-analyse : Regroupement d essais de méthodologie comparable Complément des études comparatives directes Taux d efficacité et gain thérapeutique Disparition totales de la céphalée à 2 h avant tout traitement de secours Soulagement à 2 h (passage d une intensité initiale modérée (2) ou sévère (3) à une intensité minime (1) ou Absente (0)) Il existe des différences d efficacité et de tolérance entre les différents s, mais minimes (grade B) Les récurrences? Def : réapparition de la céphalée dans les 24 heures qui suivent sa disparition secondaire au traitement initial 40% des patients surtout chez les patients ayant des crises prolongées Non prévenu par une deuxième prise de Indication plutôt d un ayant une demi vie longue? Association à un AINS? (Krymchantowski et al, Céphalagia 2001) Retour au tartrate d ergotamine? (Teflt-Hansen et al, Brain 2000) 4

Sécurité et tolérance Les récepteurs 5HT1B sont exprimés au niveau coronaire (moins nombreux qu au niveau cérébral) effet vaso constricteur faible à ce niveau (surtout via 5HT2A) Complications rares Pharmacovigilance du suma à 10 ans : 451 cas de complications cardio-vasculaire /9M de patients exposés (Welch et al, 2000 Cephalagia) Interactions médicamenteuses Lié à l effet Pharmacologique (communes aux s) Dérivés ergotés utilisés dans les 24h qui précède Lié au métabolisme IMAO (métabolisme par la MAO) Macrolides Antifungiques Azolé (métabolisme par iso 3A4 du cytp450) Cimetidide (métabolisme par iso A12 du cytp450) Suma ++ Zolmi ++ + Nara Élé ++ Almo + + Triptans et risque d abus? Risques comme avec tous les traitements de crise Tolérance bonne même quand abus Risque : CAM dont la sémiologie reste très «migraineuse» comorbidité comportementale moindre, sevrage plus facile Bouffées vasomotrices, vertiges, sensation de faiblesse, asthénie, somnolence, nausées, vomissements, rares cas de spasmes coronariens, hypertension modérée ou sévère, sensation de fourmillement, de chaleur, de pression ou d'oppression Hypersensibilité Antécédents : - d'infarctus du myocarde ou pathologie cardiaque ischémique, vasospasme coronarien (Angor de Prinzmetal), - de pathologie vasculaire périphérique, - d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire. Patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Hypertension modérée ou sévère et chez les patients ayant une hypertension légère non contrôlée. Association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) USAGE DES TRIPTANS Un patient non répondeur à un peut répondre à un autre Un patient non répondeur à un lors de la 1ère crise peut ensuite être répondeur (grade A) Il est recommandé de tester l efficacité d un sur au moins 3 crises avant de conclure à son inefficacité, sauf mauvaise tolérance Comme les autres traitements de crise, il est recommandé de le prendre le plus précocement possible (lors de l installation de la céphalée). Stratégie thérapeutique/crise TRAITEMENT DE LA CRISE La stratégie thérapeutique chez un patient déjà traité repose sur l appréciation de son traitement habituel, guidée par ces 4 questions : 1- Êtes-vous soulagé de manière significative 2 heures après la prise? oui non 2- Votre traitement est-il bien toléré? oui non 3- Utilisez-vous une seule prise médicamenteuse? oui non 4- La prise de votre traitement vous permet-elle une reprise normale et rapide de vos activités sociales, familiales et professionnelles? oui non Pour les s comme pour les dérivés ergotés: il est recommandé d attendre l apparition de la céphalée pour traiter une crise avec aura Oui aux 4 questions Conservation du même traitement Non à l une des 4 questions Modification du traitement 5

Stratégie thérapeutique/crise prescription sur la même ordonnance d un AINS et d un On expliquera de commencer d emblée par l AINS et de garder le en secours, s il n a pas été soulagé 2 h après la prise de l AINS Si l AINS est inefficace à 2 h sur > 3 crises ou mal toléré, un est prescrit d emblée Patients déjà traités par des tt non spécifiques (accord professionnel): s d emblée chez des patients ayant des crises sévères et/ou une maladie migraineuse handicapante Patients déjà traités par des tt spécifiques : Tartrate d ergotamine: il est recommandé de ne pas modifier le tt si le patient est soulagé, sans CI, sans escalade de dose (accord professionnel) EDUCATION AINS en première intention Triptan en traitement de secours EVALUATION 3 CRISES SUCCES 2/3 ON CONTINUE ECHEC 2/3 TRIPTAN DE PREMIERE INTENTION SURVEILLANCE DU NOMBRE DE CRISES/MOIS DE LA CONSOMMATION EN TRAITEMENT DE CRISE AGENDA Traitement médicamenteux de fond I.Indications Un traitement de fond est indiqué : En fonction de la fréquence des crises, de leur intensité, et en cas de retentissement socioprofessionnel invalidant En cas de surconsommation en traitement de crise, afin d éviter l abus médicamenteux En cas d echec, de difficultés (CI)/traitements de crise L instauration d un traitement de fond doit s accompagner d une démarche d éducation du patient. BUTS : Diminuer la fréquence, la durée, l intensité des crises, Améliorer la réponse aux traitements de crise Éviter l évolution vers une CCQ Diminuer les coût de la prise en charge Mécanismes d action La plupart des traitement de fond sont des traitements utilisés dans d autres indications Effets sur : Augmentation de l efficacité des contrôles de la nociception Diminution de l inflammation neurogène Blocage de la sensibilisation centrale Inhibition de le DCP Augmentation du «seuil» d excitabilité corticale Modulation des systèmes sympathiques, para S, sérotoninergiques 6

Mécanismes d action Beta bloquants sans ASI (non selectifs ou selectif beta 1) : propranolol, nadolol, metoprolol, Timolol Effet Beta1? Inhibition pré synaptique du relarguage de Norepinéphrine et diminution de sa synthèse ((-)tyrosine hydroxylase) dans le ganglion cervical supérieur Effet sur le L Coeruléus? Problèmes si sd anxiodépressif, Pb chez le sportif Antidépresseurs : tricycliques surtout, IRS inefficaces Effet des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la serotonine et norepinéphrine?(venlafaxine) (Ozyalcin et al 2005) Mode d action mal connu. Effet sur les contrôles? Down régulation des récepteurs 5HT2 et β adrenergiques? Uprégulation GABAb? Antagonistes calciques (vérapamil, flunarizine) : Action sur le Muscle lisse? Action sur la synthèse des PG en bloquant les enzymes de synthèse Ca++ dépendantes? Action centrale sur les neurones eux même? Blocage du relargage de sérotonine? Problème de la flunarizine (induction sd parkinsonien) Les antisérotoninergiques 5HT2 (2B et 2C surtout): Action en augmentant la synthèse de Neuropeptide Y =>blocage de l inflammation neurogène? (Dryden et al, 1995) Indoramine, oxérotone, pizotifène, DiHydroErgotamine, Méthysergide Anticonvulsivants : topiramate, acide valproïque, action sur l hyperecitabilité corticale et la DCP Topiramate : blocage des canaux Na+ voltage dépendants Augmentation effet GABA Faible effet ( ) recepteur au GLU AMPA et kainate Absorption rapide Élimination rénale Effet indésirable le plus fréquent : paresthésies des extrémités (50%) Attention aussi à la perte de poids et sd anxio-depressif Pas de Pb avec contraception orale si Posologie<200mg Efficace à 100 mg > placebo = propranolol 160mg/j (Diener et al 2004) II. Modalités Le traitement de fond est initié en monothérapie.a posologie lentement progressive en tenant compte des effets indésirables Pour une durée minimale de 3 mois en l absence d intolérance, poursuivi 6 mois à 1 an si l appréciation à 3 mois est favorable Le traitement est jugé efficace lorsqu il réduit la fréquence des crises d au moins 50 % L arrêt se fera très progressivement et le traitement sera repris si la fréquence des crises augmente à nouveau En cas d échec, il est recommandé de procéder à des monothérapies successives, l indication à une bithérapie étant plus rare. Si échecs répétitifs, il faut évaluer l observance ou se méfier d un passage en abus médicamenteux La réalisation d un agenda des migraines est nécessaire à l appréciation objective du traitement. 7

Efficacité des différentes molécules GRADE A (avec AMM) Flunarizine, méthysergide, métoprolol, oxérotone, pizotifène, propranolol, topiramate GRADE A (avec AMM «algies rebelles») Amitriptyline GRADE A (Sans AMM spécifique migraine) Gabapentine, aténolol, nadolol, timolol, divalproate de sodium GRADE B (avec AMM) DHE, indoramine Quelles molécules utiliser? Aucune molécule n a démontré de supériorité d efficacité par rapport aux autres (GRADE A) Le choix du tt repose donc sur les effets indésirables, les CI et les éventuelles pathologies associées Compte tenu du rapport bénéfice/risque, il est proposé d utiliser: Première intention: un des 4 suivants Propranolol, métoprolol, oxérotone et amitriptyline Deuxième intention: un des 5 suivants Pizotifène, flunarizine, valproate de sodium, gabapentine et indoramine Le méthysergide est efficace mais expose aux risques de fibrose et doit être réservé aux migraineux sévères résistants aux autres traitements Autres traitements La relaxation, le bio-feedback et les thérapies cognitives et comportementales ont fait preuve d efficacité (GRADE B). Pas de preuve pour l acupuncture, l homéopathie et les manipulations cervicales Particularités pédiatriques PRÉVALENCE Estimée entre 3 et 10% DIAGNOSTIC CLINIQUE Distinguo/adulte: crises plus courtes (2 à 48h), localisation bilatérale plus fréquente, troubles digestifs souvent au premier plan, pâleur inaugurale fréquente EVALUATION DU HANDICAP Agenda des crises, repérage des F. déclenchants TRAITEMENT DE LA CRISE En 1ère intention (accord professionnel) Ibuprofène chez l enfant de plus de 6 mois puis Diclofénac (Poids > 16 kg) Naproxène (> 6 ans et > 25 kg) Aspirine monothérapie +/- métoclopramide Paracétamol monoth +/- métoclopramide Tartrate d ergotamine > 10 ans Suma spray nasal: Tt de la crise sévère à modérée, chez l adolescent de 12 à 17 ans (GRADE A) TRAITEMENT DE LA CRISE (accord professionnel) A prendre le plus tôt possible Voie rectale en cas de nausées/vomissements Voie per-nasale à partir de 12 ans et poids> 35 kg Utiliser le spray nasal en cas d échec du paracétamol, de l aspirine et des AINS Triptans et dérivés de l ergot: pas pendant l aura 8

TRAITEMENT DE FOND Traitement non-médicamenteux: relaxation, bio-feedback et les thérapies cognitives et comportementales peuvent être recommandés (GRADE B). Ces tt sont plus efficaces que les béta-bloquants (GRADE B) Traitement médicamenteux: si échec des tt nonmedicamenteux (accord professionnel). Pour la molécule, pas de preuve scientifiquement établie (Flunarizine si > 10 ans, DHE, pizotifène > 12 ans, propranolol, métoprolol, oxérotone, amitriptyline) bibiographie CNS Drug 2006 Utilisation clinique des s dans la prise en charge de la migraine. M Lantéri-Minet Trends Pharmacol Sci. 2006 Preventive treatment of migraine. Silberstein SD. 9