UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ********************

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ******************** ANNEE 2008 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Présentée et soutenue publiquement le 28 octobre 2008 à Paris (Université Paris V) Par Marie BORNES Née le 29/12/1978 à Paris 18 ème TITRE : RECIDIVE D ACCIDENT VASCULAIRE PLACENTAIRE ET THROMBOPHILIE : ETUDE RETROSPECTIVE DE 184 GROSSESSES PRESIDENT DE THESE : Mr le Professeur CABROL LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Mr le Docteur TSATSARIS Signature du président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire

REMERCIEMENTS A mon président de thèse, Monsieur le Professeur Dominique Cabrol Merci de m avoir fait l honneur d accepter la présidence de cette thèse. J ai eu la chance de pouvoir bénéficier de votre expérience et de votre enseignement, Merci pour votre bienveillance et votre disponibilité. A mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Vassilis Tsatsaris Je te remercie de m avoir permis de réaliser cette thèse, de m avoir assistée de façon régulière, efficace et rigoureuse, avec un enthousiasme et une disponibilité sans faille. Je te remercie d être un exemple pour moi, tant sur le plan humain que technique. Ce fut un honneur de travailler avec toi, et j espère que cela va continuer. Aux membres de mon jury, A Monsieur le Professeur Jean-François Oury Vous me faites l honneur de juger ce travail, Merci pour la qualité et la richesse de votre enseignement, Merci pour votre confiance, et en tant que future jeune chef, le fait de vous savoir à mes côtés est un apaisement. A Madame le Professeur Michaëla Fontenay Vous me faites l honneur de juger ce travail, Merci pour votre initiation aux méandres que représentait pour moi l hémostase, et pour la rigueur et la gentillesse avec laquelle vous nous avez aidées à élaborer ce travail. A Monsieur le Docteur Elie Azria Tu me fais l honneur de juger ce travail, Merci pour l ensemble de ton enseignement, tant en obstétrique qu en chirurgie. Un immense Merci pour le reste, Et non dans la vie il n y a pas que la gynécologie! Ni même le cumin, la musique ou la philosophie.. Il y a surtout l Amitié. 2

Merci à tous ceux et celles qui m ont aidée dans la construction de ce travail : Laurence Letourneur : merci pour cette fructueuse collaboration, et pour ces bons moments passés ensemble notamment lors du GEHT! Véronique Tessier : pour l initiation aux mystiques logiciels de la maternité. Frédéric, Sophie, Jonathan, Carine et Guénolé : pour votre relecture attentive, les cours d informatique express, vos dimanches et soirées consacrés à la mise en page..merci! Marine et Yann : c est plus ancien, mais merci pour votre aide immense lors de la préparation de l internat! Merci à tous ceux et celles (médecins, sages-femmes, infirmières..) qui m ont tant appris lors de ces cinq années d internat. Merci à mes co-internes qui sont devenus des amis, et avec qui j ai partagé tellement de choses bien plus que quelques bouteilles de champagne! Guillaume, Laura, Emeline, Coco, Julien, Soizic, Constance et Jonathan 3

A mes parents, Pour votre soutien inconditionnel dans mon parcours, et dans tous les évènements de ma vie. Pour votre compréhension, votre amour et votre humour (car il en aura fallu parfois pour me supporter!). Merci pour tout. A mes frères, Frédéric et Olivier, Mes frérots je n aurais pas pu rêver mieux que vous deux. A Anne et Jean-Phillipe, Les parents «bis». Merci. A mes amis, Que je remercie pour leur soutien et leurs encouragements ; mais surtout pour les fêtes, week-end, vacances.tous ces bons moments passés ensemble depuis de longues années maintenant! 4

TABLE DES MATIERES INTRODUCTION... 10 CHAPITRE I : GENERALITES... 12 I. La pathologie vasculaire placentaire (PVP)... 13 I.1 Les différentes PVP... 13 I.1.1 La prééclampsie (PE)... 13 I.1.2 L hématome rétro-placentaire (HRP)... 15 I.1.3 Le retard de croissance in utéro (RCIU) et l hypotrophie néonatale... 16 I.1.4 La mort Fœtale in Utéro (MFIU)... 18 I.2 Physiopathologie de la pathologie vasculo-placentaire... 22 I.2.1 Placentation normale... 22 I.2.2 Le défaut d invasion trophoblastique, primum novens de la PVP... 26 I.3 Thérapeutiques disponibles en prévention secondaire de la PVP... 30 I.3.1 Effet de l aspirine sur le trophoblaste... 31 I.3.2 Effet des héparines de bas poids moléculaire... 31 II. La thrombophilie... 33 II.1 Physiologie de l hémostase... 33 II.1.1 L hémostase primaire... 33 II.1.2 L hémostase secondaire... 34 II.1.3 La fibrinolyse... 36 II.1.4 Modifications de l hémostase primaire... 36 II.2 Thrombophilies héréditaires ou acquises... 38 II.2.1 Définition... 38 II.2.2 Les thrombophilies héréditaires... 39 II.2.3 Thrombophilies acquises : le Syndrome des Antiphospholipides... 43 III. Relation entre thrombophilie et pathologie vasculaire placentaire... 47 III.1 L hémostase locale placentaire... 47 III.2 L hypothèse thrombogène... 49 III.2.1 Thrombophilies héréditaires... 49 III.2.2 Thrombophilies acquises (SAPL)... 50 III.3 Relation entre thrombophilies et PVP : données expérimentales... 51 III.3.1 Thrombophilies héréditaires... 51 III.3.2 Thrombophilies acquises... 54 III.4 Relation entre thrombophilies et PVP : données cliniques... 57 III.4.1 Thrombophilies héréditaires et complications obstétricales... 58 III.4.2 Thrombophilies acquises et complications obstétricales... 61 CHAPITRE II : ETUDE DE 184 GROSSESSES... 63 I. Matériel et méthode... 64 I.1 Les hypothèses... 64 I.2 Les objectifs... 64 I.2.1 Objectif primaire... 64 I.2.2 Objectifs secondaires... 64 I.3 Type d étude et population... 64 I.3.1 Critères d inclusion... 65 I.3.2 Critères d exclusion... 65 I.3.3 Critères biologiques de thrombophilie :... 66 I.3.4 Constitution des groupes de patientes... 67 I.3.5 Schéma de l étude... 69 5

I.3.6 Critères de jugement... 70 I.3.7 Analyses statistiques... 71 II. Résultats... 72 II.1 Caractéristiques générales des patientes... 72 II.2 Répartition des différents types de thrombophilie... 73 II.3 Analyse des grossesses de référence... 74 II.4 Analyse des grossesses suivantes... 75 II.4.1 Répartition des différentes PVP, terme, poids de naissance et taux de naissances vivantes... 75 II.4.2 Récidive de la pathologie vasculaire placentaire... 76 II.5 Traitements administrés en prévention secondaire de PVP... 78 II.5.1 Répartition des différents traitements administrés... 78 II.5.2 Traitement et risque global de récidive de PVP... 79 II.5.3 Traitement et taux de récidive sévère... 81 II.5.4 Traitement et terme d accouchement... 81 II.5.5 Traitement et poids moyen de naissance... 82 II.5.6 Traitements et taux de naissance vivante... 83 II.5.7 Traitements et RCIU.... 84 II.5.8 Traitements et MFIU... 85 II.5.9 Traitements et pré éclampsie... 86 III. Tableau récapitulatif des résultats... 88 CHAPITRE III : DISCUSSION... 89 CONCLUSION... 102 BIBLIOGRAPHIE... 103 6

TABLE DES TABLEAUX Tableau 1 : facteurs de risques de pré éclampsie (d après Duckitt) [3]... 14 Tableau 2 : Principales étiologies du RCIU... 18 Tableau 3 : Causes de MFIU, classification «Tulip», (d après Korteweg 2008) [11]... 21 Tableau 4 : Modifications de l hémostase pendant la grossesse (Brenner 2004) [22].... 38 Tableau 5 : Répartition des différents types de thrombophilies et risque de MTEV... 42 Tableau 6 : Thrombophilies héréditaires et pertes fœtales, méta-analyse de Rey [48]... 59 Tableau 7 : Thrombophilies héréditaires et PVP, méta-analyse de Robertson [58]... 61 Tableau 8 : Thrombophilies acquises et PVP, méta-analyse de Robertson [58]... 62 Tableau 9 : Valeurs normales des paramètres biologiques étudiés... 67 Tableau 10 : Caractéristiques générales des deux populations... 73 Tableau 11 : Répartition des différents types de thrombophilie.... 74 Tableau 12 : Caractéristiques des grossesses de référence.... 75 Tableau 13 : Caractéristiques des grossesses suivantes.... 76 Tableau 14 : Récidive en fonction du statut thrombophile ou non.... 77 Tableau 15 : Récidive de PVP en fonction du type de thrombophilie.... 77 Tableau 16 : Répartition des différents traitements... 79 Tableau 17 : Récidive de PVP en fonction du traitement... 80 Tableau 18 : Récidive sévère de PVP en fonction du traitement... 81 Tableau 19 : Terme de naissance moyen en fonction du traitement... 82 Tableau 20 : Poids de naissance moyen en fonction du traitement... 83 Tableau 21 : Taux de naissance vivante en fonction du traitement.... 84 Tableau 22 : Taux de RCIU en fonction du traitement.... 85 Tableau 23 : MFIU en fonction du traitement... 86 Tableau 24 : Récidive de PE en fonction du traitement... 87 Tableau 25 : Tableau récapitulatif des résultats.... 88 Tableau 26 : Effets des différents traitements sur le taux de naissances vivantes en cas de thrombophilie héréditaire... 98 7

TABLE DES FIGURES Figure 1 : Définitions anglo-saxonnes des pertes fœtales, (Gris 2005) [8]... 19 Figure 2 : Pénétration du blastocyste dans la muqueuse (Tsatsaris, source personnelle).... 22 Figure 3 : Mise en place de la chambre intervilleuse (Tsatsaris, source personnelle)... 23 Figure 4 : La villosité choriale (Tsatsaris, source personnelle)... 24 Figure 5 : Circulation sanguine intra villositaire (Tsatsaris, source personnelle)... 25 Figure 6 : La circulation utéro placentaire (Redline 2005) [13]... 26 Figure 7 : Anomalie du remodelage des artères spiralées (Beaufils 2007)[15]... 27 Figure 8 : Mécanismes physiopathologiques de la prééclampsie (Tsatsaris 2008) [14]... 30 Figure 9 : Schéma synoptique de l hémostase primaire (Belluci 2005) [22]... 34 Figure 10 : La cascade de la coagulation.... 34 Figure 11: Cibles d action des régulateurs de la coagulation (Emonts 2007) [23]... 35 Figure 12 : Mécanismes d action de l antithrombine (Emonts 2007) [23]... 39 Figure 13 : Mécanisme d action de la protéine C (Emonts 2007) [23]... 40 Figure 14 : Mécanismes de régulation de l hémostase locale placentaire (Weiler 2004)[30]. 49 Figure 15 : Anomalies placentaires des PVP [13]... 50 Figure 16 : Le système des PAR (Weiler 2004) [30]... 53 Figure 17 : Mécanismes d action de l annexine V (Rand 1997) [45]... 55 Figure 18 : Différents mécanismes d action des APL (Hanly 2003) [48]... 57 Figure 19 : Taux de récidive en fonction de la prise de Lovenox, groupe thrombophile.... 80 8

LISTE DES ABBREVIATIONS ACL : anticorps anti-cardiolipines APL : anticorps anti-phospholipides AT: antithrombine AVK: antivitamine K FCP : fausse couche précoce FCT : fausse couche tardive FCSR : fausses couches spontanées à répétition HBPM : héparine de bas poids moléculaire HELLP Sd: syndrome associant une hémolyse, une élévation des enzymes hépatiques et une thrombopénie ( hemolysis, elevated liver (enzyme), low platelets) HNF : héparine non fractionnée HRP : hématome rétro-placentaire HTA : hypertension artérielle MFIU : mort fœtale in utero PC : protéine C PS : protéine S PE : prééclampsie PVP : pathologie vasculaire placentaire RCIU : retard de croissance intra utérin SA : semaine d aménorrhée SAPL : syndrome des antiphosholipides TA : tension artérielle 9

INTRODUCTION Les pathologies vasculaires placentaires (PVP) regroupent des pathologies hétérogènes au point de vue clinique (pré éclampsie, HELLP syndrome, retard de croissance in utéro, hématome rétro placentaire, mort fœtale in utéro) mais dont le point commun réside dans la présence d anomalies de la vascularisation placentaire ; entraînant une circulation materno fœtale inadéquate. Les états d hypercoagulation ou thrombophilie (héréditaires ou acquises) sont associés à un risque élevé de complications thrombo-emboliques. Cet état de «procoagulation» inclu d une part par le syndrome des Antiphospholipides (pathologie acquise) et d autre part des anomalies héréditaires comme le déficit en protéine C, protéine S, ou antithrombine. Ce sont récemment ajouté à ces anomalies d autres facteurs génétiques prédisposant aux thromboses : la mutation du facteur V Leiden qui entraîne une résistance à la protéine C activée (décrite en 1993) et la mutation du gène de la prothrombine G20210A (facteur II) décrite en 1996. Toutes ces anomalies sont retrouvées fréquemment dans la population générale, sans toujours donner de manifestations cliniques. Le polymorphisme des gènes contrôlant la coagulation et la pénétrance variable des mutations explique probablement cette hétérogénéité. Dans les années 1990, l hypothèse que ces anomalies de la coagulation entraîneraient aussi des thromboses au niveau de la chambre intervilleuse placentaire, et donc des complications obstétricales à type de PVP a été soulevée, conduisant à de nombreuses études mettant en évidence une possible association entre thrombophilie et pathologie vasculaire placentaire. Les pathologies vasculaires placentaires représentent 30% des causes des naissances prématurées et 20% des causes de mortinatalité. La prise en charge des patientes porteuses d une thrombophilie et ayant des antécédents thrombo-emboliques est bien définie sur le plan du traitement, (conférence de consensus de l ANAES 2003). Les patientes thrombophiliques dites «obstétricales» (sans pathologie thrombo-embolique mais avec de lourds antécédents obstétricaux) posent le plus de problème à l heure actuelle ; car il s agit d éviter un accident thrombo-embolique, pendant la grossesse et le post partum ; mais surtout de prévenir la récidive d un accident vasculaire placentaire. Aucune donnée de la littérature ne permet pour l instant d établir une conduite à tenir précise dans cette situation et peu d études ce sont intéressées de manière descriptive aux grossesses 10

suivant une PVP dans un contexte de thrombophilie, le risque de récidive restant à ce jour inconnu. Nous avons donc voulu dans cette étude observer et comparer les issues de grossesses suivant une PVP en cas de thrombophilie ou non, et en fonction de la présence d un traitement anticoagulant ou non. 11

CHAPITRE I : GENERALITES 12

I. La pathologie vasculaire placentaire (PVP) I.1 Les différentes PVP I.1.1 La prééclampsie (PE) I.1.1.1 Définitions La prééclampsie (PE) est définie par une hypertension artérielle induite par la grossesse après 20 SA, associée à une protéinurie et/ou à des œdèmes[1]. L hypertension artérielle est définie par : une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mm Hg ; une pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mm Hg. La protéinurie est définie par un dosage pondéral >300mg/24 heures en l absence d infection urinaire. Dans certains cas, elle peut manquer initialement mais il est cependant licite de suspecter une PE devant une HTA de novo associée à l un ou l autre des signes suivants : œdèmes d apparition brutale ou rapidement aggravés ; uricémie > 350µmol/l ; augmentation des ASAT au-delà des normes du laboratoire ; plaquettes < 150 000/mm3 ; retard de croissance in utéro. La prééclampsie sévère est définie par : début précoce (< 32 SA) ; hypertension artérielle grave (PAS>160 mmhg, PAD>110mmHg) ; douleurs épigastriques, nausées, vomissements ; céphalées persistantes, hyperréflexivité ostéo-tendineuse, troubles visuels ; protéinurie > 3.5g/jour ; créatinémie > 100µmol/l ; oligurie avec diurèse < 20 ml/h ; HELLP syndrome : association d une hémolyse, d une cytolyse hépatique, et d une thrombopénie. L éclampsie est définie par la survenue de convulsions associées à des symptômes de PE en l absence de pathologie neurologique concomitante. Elle représente une complication majeure de la PE, son incidence est de 5/10 000. 13

I.1.1.2 Epidémiologie Les données permettant de préciser l incidence et les facteurs de risque de PE sont difficiles à analyser en raison de l inhomogénéité des données de la littérature. Elle retrouvent en population générale une incidence entre 2.5% et 3.5%[2]. Cette incidence est nettement plus élevée dans les pays en voie de développement ou elle touche 5 à 15% des grossesses. La prééclampsie est associée à une mortalité maternelle entre 0.1 et 5 pour 1000. Un certain nombre de facteurs de risque ont été identifiés dans une revue de la littérature récente[3] : N études N patientes RR brut Nulliparité 3 37 988 2.91 Grossesse gémellaire 5 53 028 2.93 ATCD de PE 5 24 620 7.19 Histoire familiale 2 692 2.90 Age maternel<17 1 161 2.98 Age maternel>40 1 3140 1.96 Diabète 3 56 968 3.56 Obésité 6 64 789 2.47 PAS>130 mmhg 1 906 2.37 Sd antiphospholipides 2 1802 9.72 Tableau 1 : facteurs de risques de pré éclampsie (d après Duckitt) [3] D autres facteurs de risques sont connus comme les néphropathies maternelles ou le lupus. L immunisation anti-paternelle, notamment la primi-paternité et la «faible durée de cohabitation sexuelle» serait un facteur de risque de pré éclampsie. Le risque de récidive lors d une grossesse ultérieure a été démontré par Sibai [4], qui a suivi une cohorte de 108 patientes avec antécédent de PE sévère. Il a montré que le taux de récidive lors de la grossesse suivante était de 65%, dont une fois sur trois au deuxième trimestre de la grossesse et sous une forme sévère. 14

I.1.2 L hématome rétro-placentaire (HRP) I.1.2.1 Définition L hématome rétro placentaire (HRP) est définit par le décollement prématuré d un placenta normalement inséré avant l accouchement. Son diagnostic peut être suspecté devant l apparition de métrorragies associées à une contracture utérine, ou confirmé par l examen macroscopique et histologique du placenta. I.1.2.2 Epidémiologie La fréquence de l HRP est de 0.25/1000 grossesses en France. Si la fréquence est faible, il représente 5 à 10% des cas de mortalité périnatale et une source importante de morbidité (10% de troubles neurologiques importants au décours chez l enfant).l hématome rétro placentaire entraîne un décès périnatal dans 20 à 35% des cas [5]. Le risque de récidive lors d une grossesse ultérieure est multiplié par 4.5 (IC 95% : 2.6-7.6)[2]. Les facteurs de risque d HRP retrouvés dans la littérature sont : age et parité : plus fréquent après 35 ans et chez les multipares ; hypertension artérielle chronique, gravidique et prééclampsie ; post traumatique ; grossesses multiples ; métrorragies du premier et deuxième trimestre (RR : 38) ; dépassement de terme ; tabagisme, consommation de cocaine ; rupture prématurée de la poche des eaux ; terrain prothrombotique maternel. 15

I.1.3 Le retard de croissance in utéro (RCIU) et l hypotrophie néonatale I.1.3.1 Définitions Le retard de croissance in utéro (RCIU) et l hypotrophie néonatale correspondent à des définitions statistiques. Il faut considérer différemment la définition à la naissance, ou l on peut réaliser une mesure réelle du poids de l enfant, et in utéro, ou seule une estimation des biométries et du poids est réalisable, avec une marge d erreur. Le retard de croissance intra-utérin se définit le plus souvent comme une biométrie inférieure au 3 e ou au 10 e percentile par rapport à des courbes de référence, qui sont variables selon les auteurs et parfois adaptées au sexe du fœtus et aux caractéristiques ethniques. L hypotrophie néonatale peut se définir comme un poids de naissance inférieur à 2 déviations standard par rapport à la médiane, ou inférieur au 10 e percentile (hypotrophie modérée) et inférieur au 3 e percentile (hypotrophie sévère). Une partie de ces nouveaux nés ne correspondent pas véritablement à un retard de croissance car ils représentent une partie normale des courbes de poids de naissance (petit poids constitutionnels), et il est classique de les différenciés en prenant en compte la cassure de la courbe de croissance en échographie, qui est évocatrice d une insuffisance de croissance foetale plutôt que d un petit poids constitutionnel, ou la croissance sera linéaire. I.1.3.2 Epidémiologie Du fait de la grande disparité des définitions, l incidence est variable selon les études, et va de 3 à 10%. Dans une étude excluant les femmes à risque[6], il n est retrouvé que 1.7% des fœtus en dessous du 3 e percentile et 7% en dessous du 10 e A l inverse, chez les patientes présentant des facteurs de risque [7], le pourcentage d enfant ayant un poids de naissance inférieur au 3 e percentile est de 8.3%. I.1.3.3 Etiologie. Les principales étiologies du RCIU peuvent être classées en trois grandes causes : causes «maternelles», causes «fœtales» et causes «placentaires». Le RCIU dit «vasculaire» exclu les causes fœtales de son étiologie. Toutes ces étiologies sont résumées dans le tableau 2. 16

I.1.3.4 Diagnostic du RCIU vasculaire Le diagnostic étiologique est important car la morbidité, la mortalité ainsi que la prise en charge n est pas la même en fonction des différentes causes. Il était usuel de classer les RCIU en RCIU symétrique ou harmonieux représentant 20 à 30% de l ensemble des RCIU et en RCIU asymétrique ou disharmonieux représentant les autres cas (mesure de l abdomen proportionnellement plus petite que les autres mesures). Ces derniers étaient considérés comme étant d origine vasculaire avec une redistribution de la circulation en faveur du cerveau, permettant une croissance du pole céphalique correcte. Il est admis actuellement que c est le moment au cours de la grossesse ou survient le processus pathologique qui est responsable du caractère symétrique ou non du RCIU. Ainsi, les prééclampsies très précoces avant 30 SA donnent une majorité de RCIU symétrique. Apport de l échographie : Lors de mesures répétées de la croissance fœtale, l arrêt de croissance avec stagnation ou «cassure» de la courbe est évocateur de RCIU plutôt que de petit poids constitutionnel. L échographie permet aussi de retrouver une éventuelle pathologie malformative. Le doppler ombilical permet d évaluer de manière non invasive la circulation materno-fœtale. Une augmentation des résistances permet de s orienter vers une pathologie vasculaire et surtout d évaluer le risque de mort fœtale et d hypoxie à court terme. Le doppler des artères utérines permet d explorer la circulation utéro placentaire sur le versant maternel. Une augmentation des résistances au niveau des artères utérines à partir de 20 SA est le témoin d un défaut de circulation maternofoetale. Bilan maternel : Un bilan d hypertension artérielle ainsi qu une protéinurie maternelle sont prélevés ; ainsi qu une surveillance de la tension artérielle. En l absence de signe évocateur de pathologie vasculaire, une amniocentèse peut être réalisée, à la recherche d anomalies chromosomique et de pathologie infectieuse. 17

Facteurs foetaux Anomalies chromosomiques Trisomie 13, 18, 21 Monosomie X0 Délétions Disomies uniparentales Malformations congénitales Anencéphalie Hernie diaphragmatique Omphalocele Malformations multiples Grossesses multiples Idiopathique Pathologies funiculaires Infection : rubéole, CMV, toxoplasmose, varicelle Facteurs placentaires vasculaires Facteurs maternels Anomalies de l invasion Génétiques, constitutionnels trophoblastique Petit poids Infarctus placentaires Faible prise de poids Vasculaire : Hypertension chronique Prééclampsie Collagénoses Diabète insulino dépendant Pathologie renale Syndrome des antiphospholipides Environnement et médicaments : Tabac, alccol Altitude Médicaments Antécédents obstétricaux : RCIU Prématurité Tableau 2 : Principales étiologies du RCIU I.1.4 La mort Fœtale in Utéro (MFIU) I.1.4.1 Définition La MFIU concerne le décès intra utérin après la période embryonnaire (après 2 mois de grossesse). La limite d âge gestationnel est confuse dans la littérature avec de grande variabilité. Les seuils les plus fréquemment utilisés sont 12 SA, 22 SA (définition OMS de la viabilité fœtale) et parfois 28 SA. On peut séparer les pertes fœtales en deux catégories : les pertes précoces (entre 10 SA et 22 SA) et tardives (survenant après 22 SA). Les anglo-saxons utilisent des termes différents, ce qui rend d autant plus difficile l analyse de la littérature sur le sujet : les «miscarriages» regroupent toutes les pertes avant 20 SA et les «stillbirth», les pertes fœtales après 22 SA. Toutes ces définitions sont résumées dans le schéma cidessous[8] : 18

Figure 1 : Définitions anglo-saxonnes des pertes fœtales, (Gris 2005) [8] I.1.4.2 Incidence Dans une étude de population américaine portant sur 10 614 679 naissances (hors grossesses multiples), le taux de mort fœtale in utéro était de 1.6 pour 1000 naissances[9]. I.1.4.3 Facteurs de risque L existence d un HRP représente un facteur de risque majeur. Le risque relatif de MFIU est estimé à 9.2. Le RCIU augmente également le risque de mort fœtale avec un risque relatif de 7. L existence d une pré éclampsie sévère, d une hypertension artérielle, d un diabète, l âge maternel avancé, le tabagisme, et l infertilité sont également des facteurs de risques de mort fœtale au cours des grossesses non compliquées d hématome rétro placentaire. I.1.4.4 Etiologie Les causes de MFIU sont multiples, et ne sont pas toutes liées à la pathologie vasculaire placentaire. Une étude rétrospective récente portant sur 2635 MFIU (parmi 563719 naissances entre 1992 et 2001) a retrouvé comme étiologie[10] : 19

Anomalies congénitales 10% (anomalies rénales, cardiovasculaire, chromosomique ) ; Pré éclampsie 7% ; Hémorragie 15% (placenta praevia, HRP ) ; Cause mécanique 1% (brèche de la poche des eaux, nœud au cordon ) ; Pathologie maternelle 6% (diabète, HTA, infections, lupus et autres maladies de système ) ; Divers 2% ; Inexpliquée sans RCIU 36% ; Inexpliquée avec RCIU 23%. On remarque le taux important de MFIU inexpliquée (plus de 50%) parmi les cas présentés ci-dessus. Les classifications internationales habituellement utilisées pour la MFIU ne retrouvent pas de cause dans environ 2/3 des cas. Une nouvelle classification («Tulip classification») a été récemment proposée par une équipe néerlandaise afin de diminuer le nombre de MFIU inexpliquée[11]. Cette classification est la seule qui inclut les causes placentaires ; et après comparaison avec les autres classifications utilisées sur 485 MFIU, le taux de MFIU inexpliqué passait d au moins 60% pour les autres classifications à 23% avec la classification «Tulip». Les MFIU d origine placentaire représentent ici 64.3% des cas. Il est donc indispensable de pratiquer une analyse anatomopathologique du placenta dans ce contexte, afin de retrouver une étiologie. 20

Cause du décès n (% total) Sous classification n 1. Anomalie congénitale 28 (5.8) 1. Anomalie chromosomique 1. Numérique 2. Structure 3. Microdelétion 2. Syndromes 1. Monogénique 2. Autre 3. SNC - 4. Système digestif 3 5. Système cardio circulatoire - 6. Système respiratoire 1 7. Système digestif - 8. Système uro génital - 9. Système musculo squeletique - 10. Système métabolique - 11. Néoplasie 3 12. Autres 1. Unique - 2. Multiple 5 2. Placenta 312 (64.3) 1. Anomalies du lit placentaire 166 2. Pathologie placentaire 1. Développement 76 2. Parenchyme 16 3. Localisation - 3. Prématurité - 1. RPM 2. Travail prématuré 3. Béance cervicale 4. Iatrogène 5. Non spécifié 4. Infection 8 (1.7) 1. Transplacentaire 2. Ascendante 3. Néonatale 4. Non spécifiée 12 2-3. Pathologie cordonale 25 4. Non spécifié 29 - - - - - 5. Autre 24 (4.9) 1. Hydrops 2. Pathologie maternelle 3. traumatisme 1. Maternel 2. Fœtal 6. Inconnu 113 (23.3) 1. Malgré les investigations 83 2. Manque d information 30 Total 485 (100) 485-2 5 3 - - 16 8 - - Tableau 3 : Causes de MFIU, classification «Tulip», (d après Korteweg 2008) [11] 21

I.2 Physiopathologie de la pathologie vasculo-placentaire I.2.1 Placentation normale Afin de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la pathologie vasculaire et de ses rapports avec la thrombophilie, il est nécessaire de revenir sur les bases physiologiques de la placentation. I.2.1.1 Développement morphologique du placenta. Six jours après la fécondation, le blastocyste limité par une surface cellulaire externe, le trophoectoderme s accole à l épithélium utérin. Puis, à partir du trophoectoderme, se différencie une assise cellulaire interne constituée de cytotrophoblastes (CT) et une assise cellulaire externe : le syncytiotrophoblaste (ST) A ce stade, le syncitiotrophoblaste (ST) est très invasif, il permet l ancrage puis l enfouissement complet du blastocyste dans la muqueuse utérine. Pénétration du blastocyste dans la muqueuse. Prolifération et progression du trophoblaste. J8 Figure 2 : Pénétration du blastocyste dans la muqueuse (Tsatsaris, source personnelle). 22

Vers le 8 ème jour qui suit la fécondation, des vacuoles apparaissent dans la masse syncytiale. Ces vacuoles vont progressivement former des lacunes qui forment un espace qui deviendra la chambre intervilleuse. Au 13 ème jour, les zones interlacunaires vont être envahies par les cytotrophoblastes qui vont former les villosités primaires. La migration du mésenchyme d origine embryonnaire dans le CT constitue les villosités secondaires. La prolifération du mésenchyme permet la croissance des villosités (fig.e et F)). Vers le 13è jour, les villosités commencent à apparaître sous forme de travées syncytiales séparées par des lacunes. Figure 3 : Mise en place de la chambre intervilleuse (Tsatsaris, source personnelle) La cellule trophoblastique se différencie donc en cytotrophoblaste villeux (CT), qui fusionne et forme le syncytiotrophoblaste ; et en cytotrophoblaste extravilleux (CTEV), indispensable à l implantation et au remodelage des vaisseaux utérins (fig.4). 23

CT villeux Syncytiotrophoblaste Fœtus Chambre intervilleuse Colonne de CTEV prolifératifs Mère (décidue) CTEV invasifs interstitiels CTEV endovasculaires Cellule déciduale Artère utérine Figure 4 : La villosité choriale (Tsatsaris, source personnelle) Le syncytiotrophoblaste borde la chambre intervilleuse et est en contact direct avec le sang maternel dès la fin du premier trimestre de gestation. I.2.1.2 Mise en place de la circulation materno-fœtale Le premier trimestre de la grossesse est caractérisé par une invasion profonde de l endomètre utérin par les CTEV. Ces cellules extrêmement invasives colonisent l endomètre et le myomètre superficiel (jusqu au tiers supérieur), mais aussi les artères spiralées maternelles. Au premier trimestre de la grossesse, les CTEV engainent les branches endométriales des artères spiralées créant des bouchons trophoblastiques ou PLUGS qui protègent l embryon de l hyperoxie maternelle [12]. Ainsi, au premier trimestre la chambre intervilleuse est perfusée par un ultra filtrat plasmatique. Ces bouchons disparaissent progressivement vers 9-10 SA, ce qui permet une perfusion progressive de la chambre intervilleuse, et une augmentation progressive de la pression partielle en oxygène. 24