Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques David Ternant david.ternant@free.fr
Plan du cours Pharmacocinétique : généralités Définitions, paramètres pharmacocinétiques Modèles pharmacocinétiques Notion de pharmacocinétique de population Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques Humanisation Mécanismes Facteurs de variabilité
Relations dose-concentration et concentration-effet Relation dose-concentration relation concentration-effet Temps Pharmacocinétique (PK) Pharmacocinétiquepharmacodynamique (PK-PD)
Devenir des médicaments Injection Pharmacocinétique Concentration sanguine Diffusion tissulaire Site d action Effet clinique, biologique Organes d élimination (foie, reins) Elimination
Variabilité relation dose-effet Effets indésirables concentration - dépendants Dose de médicament C Effets souhaités Inefficacité thérapeutique
Devenir des médicaments Injection Pharmacocinétique Concentration sanguine Diffusion tissulaire Site d action Effet clinique, biologique Organes d élimination (foie, reins) Elimination Sources biologiques de variabilité inter-individuelle
Variabilité pharmacocinétique Concentrations au cours du temps 28 Concentrations (mg/l) 24 20 16 12 8 Seuil de toxicité Seuil d efficacité 4 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Temps (h)
Pharmacocinétique Etude du devenir des médicaments dans l organisme Libération (forme galénique : libère le principe actif) Absorption (Passage du site d administration à la circulation sanguine) Distribution (Passage dans les tissus) Elimination (métabolisme, excrétion)
Pharmacocinétique Concentrations au cours du temps Concentrations (mg/l) 28 24 20 16 12 8 4 Administration répétée C max «pic» C min «résiduelle» 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Temps (h)
Modèle à 1 compartiment Microconstantes C 0 D (IV, bolus) k 10 dc/dt = k 10. C(t) C(0) = C 0 C(t) = C 0. exp ( k 10. t) Ln Concentration k 10 Temps k 10 : Constante d élimination (temps -1 ) Vd : volume de distribution (volume) CL : clairance (volume/temps)
Modèle à 1 compartiment Volume de distribution (Vc) volume fictif dans lequel le médicament semble se distribuer Vc = dose / C 0 (volume) D D C 0, Vd C 0, Vd
Modèle à 1 compartiment Clairance (CL) Volume apparent de liquide (sang, plasma ) épuré par unité de temps. CL = k 10. Vc (volume/temps)
Modèle à 1 compartiment Demi-vie d élimination (T½) Temps au bout duquel la moitié du principe actif aura été éliminée T½ = ln2 / k 10 (temps) VC T? = ln2! CL 5 2.5 1.25
Modèle à 1 compartiment Microconstantes C 0 D (IV, bolus) k 10 dc/dt = k 10. C(t) C(0) = C 0 C(t) = C 0. exp ( k 10. t) Ln Concentration k 10 Constantes «physiologiques» dc/dt = CL/V d. C(t) C(0) = D/V d Temps C(t) = D/V d. exp (CL/V d. t) k 10 : Constante d élimination (temps -1 ) Vd : volume de distribution (volume) CL : clairance (volume/temps)
Modèle à 2 compartiments C. périphérique k 12 k 21 dc C /dt = k 10. C C k 12. C C + k 21. C P D (IV, bolus) Vc C. central dc P /dt = k 12. C C k 21. C P Ln Concentration A B α k 10 β C C (0) = D/Vc C P (0) = 0 C(t) = A exp (- α.t) + Temps B exp (-β.t) Vc : volume de distribution du compartiment central k 10, k 12, k 21 : constantes de transfert d ordre 1
Modèle à 2 compartiments : paramètres «Microconstantes» V c, k 12, k 21, k 10 k xy constantes 1 er ordre Constantes «physiologiques» V C, CL C, V P, CL D CL C = V C x k 10 CL P = k 12 x V C V P = CL D / k 21 «Macroconstantes» A, α, B, β C(t) = A e -α.t + B e -β.t A, B assimilables à des «C 0» T½-α = ln2/α distribution T½-β = ln2/β élimination IV bolus k 12 k 21 V C k 10 IV bolus V P V C CL D CL C Ln Concentration A B α β Temps
Estimation des paramètres Concentration Conc. observées Conc. prédites Temps
Estimation des paramètres Estimation individuelle Estimations des paramètres PK (Vd, CL ) pour chaque individu, indépendemment des autres Estimation de population Estimation des paramètres PK de la population générale Quantification de la variabilité interindividuelle Influence de facteurs sur la variabilité PK (covariables)
Pourquoi étudier la pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques?
mabs : degrés d humanisation Acm murins 1975 mo (m)ab Acm humains 1994-1999 (m) umab Immunogènes Fonctions effectrices + Demi -vie courte Acm chimériques 1984 ximab Acm humanisés 1988-1991 zumab Humanisation En principe : Moins antigéniques Plus actifs Demi -vie ~ 21 jours
Variabilité relation dose-concentration : infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde Concentrations (C min ) d infliximab (sous MTX) St Clair EW, Arthritis Rheum 2002
Variabilité relation concentration-effet : infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde Infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde Amélioration clinique quand concentrations résiduelles
Variabilité relation concentration-effet : rituximab dans les lymphomes non-hodgkiniens folliculaires Survie sans progression quand concentrations résiduelles
Variabilité relation concentration-effet : rituximab dans cancer colorectal Cetuximab Fracasso PM et al., Clin Cancer Res 2007
Pourquoi étudier la pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques? Anticorps : forte variabilité pharmacocinétique Or, il existe une relation concentration-effet : efficacité quand les concentrations Donc, la variabilité pharmacocinétique influence, au moins en partie, la variabilité de l effet. Connaissance de la pharmacocinétique : adaptation des posologies en vue d optimiser l efficacité
Pharmacocinétique des anticorps Etude du devenir des médicaments dans l organisme Libération (Anticorps en solution) f Absorption (La plupart des anticops sont administrés par voie IV) Distribution (Pas ou peu de distribution) Elimination (Cellules : pas de diffusion, mécanismes actifs de captation, rôle du FcRn) Fixation des anticorps à leur cible : site d action
Absorption Anticorps administrés par voie extravasculaire Voie SC : Adalimumab (anti TNF-α, ind. maladies inflammatoires) Efalizumab (anti-cd11a ind. Psoriasis) Voie IM : Palivizumab (anti VRS) Absorption lente (Cmax atteinte en 2 10 jours) Mécanisme mal connu (probablement drainage lymphatique, FcRn) Fraction absorbée : ~ 60%
Distribution Distribution aux tissus mécanismes actifs (FcRn) Distribution aux cibles Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité Cibles circulantes (Infliximab et TNF, bevacizumab et VEGF) Cibles cellulaires (Rituximab et CD20 exprimé sur les lymphocytes B) Tumeurs : pénétration de l anticorps au sein de la tumeur
Protection des IgG de la dégradation Israel EJ, Immunology 1996
Elimination Catabolisme endogène : endocytose par cellules endothéliales vasculaires puis lyse intra-lysosomiale Mécanismes de captation mal connus Elimination liées aux cibles antigéniques : Captation par les cibles antigéniques Elimination des cibles : entrainent l élimination des anticorps fixés sur les cibles Immunisation (anticorps induits) Anticorps chimériques/humanisés/humains : T½-β = 21 jours (± 20%)
Concentrations de rituximab chez 7 patients avec PTI ayant reçu 4 injections de 375 mg/m² - Modèle à 2 compartiments. - Elimination à partir du compartiment central. Zaja F, Haematologica 2003
Pharmacocinétique de l infliximab 26 patients spondylarthrite ankylosante 14 patients avec méthotrexate 12 patients sans méthotrexate Infliximab 5 perfusions de 5 mg/kg à S0, S2, S8, S12 et S1. Modèle pharmacocinétique : 2 compartiments, constantes de transfert de premier ordre. But de l étude : décrire l influence du méthotrexate dans la PK de l infliximab Ternant D et al. Manuscript.
Pharmacocinétique de l infliximab Concentrations observées Concentrations prédites MTX + Concentration infliximab (mg/l) 1000 100 10 1 Répondeurs Patient 14 0 5 10 15 20 25 30 Temps (semaines) Concentration infliximab (mg/l) 1000 100 10 1 Non répondeurs Patient 11 0 5 10 15 20 25 30 Temps (semaines) MTX - Concentration infliximab (mg/l) 1000 100 10 1 Patient 20 0 5 10 15 20 25 30 Temps (semaines) Concentration infliximab (mg/l) 1000 100 10 1 Patient 19 0 5 10 15 20 25 30 Temps (semaines)
Poids, sexe : Augmentation Vd et CL dans le cas de : Poids élevé Chez les hommes Facteurs de variabilité Immunisation (contre les anticorps thérapeutiques), associée à : moindre efficacité clinique concentrations résiduelles plus faibles et à une clairance plus élevée
Facteurs de variabilité 33 patients maladie de Crohn Traités par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines Ajustement posologique si réponse thérapeutique trop faible : Recherche d anticorps contre l infliximab (ATI) Modèle pharmacocinétique : 2 compartiments, constantes de transfert de premier ordre. Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
Facteurs de variabilité Facteurs de variabilité Facteurs influençant le Vc : ( " SX ) VC = VC, man! SX + VC, woman! 1 + VC, WT! WT med( WT) 4.5 y = 0.0229x + 1.6117 R 2 = 0.3423 4 3.5 Vc > chez les hommes Vc quand poids Vc (L) 3 2.5 2 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0 100.0 110.0 poids (kg) Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
Immunisation Risque d immunisation Anticorps murins > anticorps humains Non nul pour les anticorps complètement humains (aucune portion d origine animale) Particulièrement décrit pour infliximab, adalimumab, rituximab Infliximab : risque d immunisation plus faible si Administration régulière de doses suffisamment élevées Co-administration d un traitement immunosuppresseur (méthotrexate)
Immunisation 0.05 Facteurs influençant la CLc : ( ATI) + CL "( ATI) CLC = CLC, ATI + " C, ATI! 1! 0.04 CLc (L/h) 0.03 0.02 CLc quand ATI détectés 0.01 0 ATI ATI+ Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
Immunisation Infliximab concentration (mg/l) Infliximab concentration (mg/l) 1000 100 10 1 0.1 0.01 0 100 200 300 400 1000 Temps (jours) 100 10 1 0.1 0.01 0 100 200 300 400 Temps (jours) 1000 5 mg/kg 7sem CLc ATI = 0,012 L/h ATI+ = 0,032 L/h T½-β ATI : 19,7 jours ATI+ : 12,4 jours Infliximab concentration (mg/l) 100 10 1 0.1 0.01 0 100 200 300 400 Temps (jours) 7 mg/kg 8sem Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
Poids, sexe : l exposition est plus importante Poids élevé Chez les hommes Facteurs de variabilité Immunisation (contre les anticorps thérapeutiques), associée à : moindre efficacité clinique concentrations résiduelles plus faibles et à une clairance plus élevée Influence de la masse antigénique Clairance quand le nombre de sites antigéniques
Elimination non-linéaire et cibles antigéniques Elimination non-linéaire Apparence : CL quand concentrations V m V m / 2 D (IV, bolus) V = V K m m k 12 k 21 C + C Vc dc dt dc C = k = k ( ) = Dose, C ( 0 ) = 0 Km : Constante de Michaelis Vitesse élimination Ln Concentration 12 C C C + k k P 12 C 21 C 0 P dt C 21 C C P P V K m CC + C Vm : vitesse d élimination maximale m C K m Ln concentration Temps
Concentrations de clenoliximab (anti-cd4) chez des patients avec PR ayant reçu 1 mg/kg ou 10 mg/kg Mould DR, Clin Pharmacol Ther 1999
Pharmacocinétique du cetuximab chez patients cancer colorectal métastatique Dirks et al. J Clin Pharmacol, 2008
Elimination non-linéaire et cibles antigéniques Elimination non-linéaire Apparence : CL quand concentrations Réalité : CL quand la quantité de cibles Ln Concentration Cibles antigéniques Temps
Pharmacocinétique du TRX1 (anti CD4) et variation de la densité d expression du CD4. Influences mutuelles Ng, Pharm Res, 2006
Elimination non-linéaire et cibles antigéniques Administrations suffisantes pour éviter la réascention des cibles Ln Concentration Cibles antigéniques Temps
Pharmacocinétique des anticorps : bilan Anticorps Clairance Valeur (L) Covariables Valeur (L/j) Covariables Inolimomab 2.8 1.8 oui 30 min. 2 Dartois, 2007 Rituximab Infliximab Pathologie Volume de distribution Elimination linéaire Polyarthrite rhumatoide 3.1 BSA, sexe 0.29 BSA, sexe oui 1.6 19 Ng, 2005 Lymphome non-hodgkinien 2.4 0.20 oui 1.7 21 Berinstein, 1998 polyarthrite rhumatoide 2.2 BSA 0.26 ATI, VS. oui 1.1 11 Ducourau, manuscript spondylarthrite ankylosante 2.2 MC 0.41 ATI oui 0.2 15 Ternant, manuscript maladie de Crohn 4.1 Poids, sexe 0.31 ATI oui 0.4 14 Ternant, 2008 Rectocolite hémorragique 3.3 Poids 0.41 ATI, biox oui 0.2 13 Fasanmade, 2009 Cetuximab Cancer colorectal métastatique 2.8 Poids, WBC 0.5* non 1.9* 20* Dirks, 2008 Panitumumab Tumeurs solides 3.7 Poids, sexe 0.27* Poids, sexe, cancer non 0.4* 16.4* Ma, 2009 Bevacizumab Tumeurs solides 2.8 Poids, biox 0.21 poids, biox oui 1.4 20 Lu, 2008 Trastuzumab Cancer du sein métastatique 2.9 Poids, biox 0.23 biox oui 2.2 28 Bruno, 2005 T? -á ( j o u r s ) T? -â ( j o u r s ) Référence * Linéarité quand cibles antigéniques saturées ATI : antibodies toward infliximab; VS : vitesse de sédimentation; WBC : numération globules blancs; biox: facteurs biochimiques
Variabilité PK : approche de population Modèles non-linéaires à effets mixtes (hiérarchiques) Modèle structural Vd CL Volume (Vd) Vd pop Modèle de covariables β WT Vd TV Modèle interindividuel Vd CL C(t) = f(θ, t) θ = (Vd, CL) Poids Vd TV = Vd pop + β WT.WT θ i = θ TV + η i η i ~ N (0, ω 2 ) Paramètre individuel = Paramètre moyen + effet covariable + effet aléatoire Moyenne population Variabilité expliquée Variabilité inexpliquée
Pharmacocinétique de population θ ω σ Fasanmade et al. 2009
Pharmacocinétique de population θ cov ω σ Fasanmade et al. 2009
Conclusion Pharmacocinétique des anticorps But : Etablir et optimiser la posologie Souvent modèles à 2 compartiments Grande variabilité interindividuelle Concentrations Paramètres pharmacocinétiques Facteurs qui influencent la PK des anticorps Poids, sexe Immunisation Masse antigénique : élimination non-linéaire