ANEMIES & MYÉLODYSPLASIES du sujet âgé Pr Eric DECONINCK INSERM U-645 Université de Franche-Comté / IFR 133 Service d hématologie CHU BESANÇON
La définition du «sujet âgé» est imprécise OMS > 65 ans Les gériatres américains définissent les «young-old» entre 65 et 74 ans les «middle-old» entre 75 et 84 les «old-old» au-delà de 85 ans En pratique > 75 ans
Hémogramme chez le sujet âgé Prescription fréquente : Altération de l état général Syndrome d insuffisance médullaire Syndrome tumoral Surveillance d une pathologie, d un traitement
Hémogramme pathologique? Une définition scientifiquement établie des valeurs usuelles de l hémogramme pour la population française est difficile. Ces valeurs usuelles sont définies de façon arbitraire et rarement pour des patients de plus de 65 ans. Peu, voir pas d études > 80 ans http://www.has-sante.fr/ Lecture critique de l'hémogramme : valeurs seuils à reconnaître comme probablement pathologiques et principales variations non pathologiques
Anomalies de l Hémogramme du sujet âgé Carence martiale Synd. Inflammatoire Carence folates Insuffisance rénale Cause endocrinienne Anémie hémolytique Anémie réfractaire Myélome LLC LNH LA Etiologies intriquées
Aucune différence quantitative de l hémogramme chez le sujet âgé Adaptation pertinente de l hématopoïèse à l état basal Réduction des capacités d adaptation lors d agressions aiguës Anémie très fréquente : - > 15%de la population ambulatoire - > 24 % en situation institutionnelle - Jamais physiologique
Morbimortalité de l anémie du sujet âgé Risque accru de Accidents vasculaires Infarctus du myocarde Chutes et fractures Décès Premiers symptômes dès Hb < 11 g/dl
ANEMIES -L anémie : l anomalie la plus fréquente de l hémogramme. -Parvenir à faire le diagnostic physiopathologique d une anémie doit faire partie du bagage de tous praticiens. -L anémie par carence martiale ou ferriprive est la première cause d anémie.
ANEMIES - Mécanismes Anémies Central = arégénératives Trouble de la production Synthèse de l Hb (Fer, folates, B12) < synthèse de l EPO Atteintes des progéniteurs des GR, ou de la cellules souche > synthèse d inhibiteurs (TNF..) envahissement médullaires fibroses médullaires Périphériques = régénératives Perte excessives hémorragies ++ hémolyse pathologiques! Mécanismes intriqués fréquents
Anémies - Définitions Rappels: Hématies; durée de vie 120 Jours Anémies régénératives = réticulocytes > 120 G/L Définition de l anémie ; diminution de la masse d hémoglobine circulante Anémie = baisse de l hémoglobine circulante Éliminer les fausses anémies par hémodilution et ne pas sous-estimer en cas d hémoconcentration Hyperprotidémie Perfusions trop abondantes Déshydratation, Diurétiques
Anémies - Clinique Signes cliniques & éléments de tolérance 1. La pâleur: 2. La symptomatologie fonctionnelle anoxique Généralisée Cutanéo-muqueuse (unguéale & conjonctives) Signes de gravité: Hb ~ Signes fonctionnels+++ Signes fonctionnels Asthénie Dyspnée Vertiges, céphalées Tachycardie Chutes +++ Fonction de l âge, rapidité, pathologie Décompensation pathologie cardio-vasculaire ++++
Anémies - Définitions Signes biologiques Diagnostic positif Taux d Hémoglobine : < 12 g/dl chez la femme adulte < 13 g/dl chez l homme adulte Pas le nombre de GR, pas l hématocrite Diagnostic étiologique Volume Globulaire Moyen : 80 à 100 fl = normocytaire < 80 fl = microcytaire > 100 fl = macrocytaire CCMH : 32 à 36 = normochrome < 32 = hypochrome Réticulocytes : < 120.10 9 /l = non régénérative > 120. 10 9 /l = régénérative
Lignée érythrocytaire Anémie homme Hb < 13 g/dl femme Hb < 12 g/dl Polyglobulie homme Hb > 17 g/dl Ht > 50 % Microcytose VGM < 80 fl femme Hb > 16 g/dl Ht > 45 % Macrocytose VGM > 100 fl Hyperréticulocytose > 120 x 10 9 /L Hypochromie CCMH < 32%
Anémies Classification à usage clinique Anémie Si Hb < 12 g/l (femme) < 130 g/l (homme) Anémie isolée VGM 80 fl & CCMH 32% réticulocytes Réticulocytes 120 G/L A. normo/macrocytaires régénératives VGM < 80 fl ± CCMH < 32% A. Microcytaires Réticulocytes 120 G/L A. normo/macrocytaires arégénératives Réticulocytes < 120 et VGM > 100 A. macrocytaires arégénératives Réticulocytes < 120 et VGM < 100 A. normocytaires arégénératives
ANEMIES Classification à usage clinique Anémies microcytaires à Fer sérique diminué hypochromes Carence martiale Anémie inflammatoire à Fer sérique normal ou augmenté normochromes Anomalies de l Hémoglobine ou du GR Bilan martial +++
ANEMIE Classification à usage clinique Anémies normo / macrocytaires régénératives Hémorragies aiguës Hémolyses Bilan d hémolyse +++
ANEMIE Classification à usage clinique Anémies normo /macrocytaires non régénératives Macrocytaires Alcoolisme chronique Carence vit B12/ folates Hémopathies Normocytaires Insuffisances endocriniennes ou rénales Hémopathies Souvent associées à d autres anomalies de la NFS +++
Anémies microcytaires Anémie isolée!!! VGM < 80 & CCMH < 31% A. microcytaires Fer sérique & transferrine Fer N VERIFIE Fer < & transferrine > Fer < & transferrine < ou N + VS>, hyper α 2, >fibrinogène EP de l Hb Anémie par Carence martiale +++ Anémie inflammatoire Thalassémies
Anémies microcytaires Fer < & transferrine > Anémie par Carence martiale +++ «Indication du dosage du fer & de la transferrine ou de la ferritine» A. /carence martiale A. inflammatoire Thalassémies Fer bas bas N Transferrine haute N ou basse N Ferritine basse N ou > N ou > Remarque: la ferritine renseigne sur les réserve en fer et appartient aux protéines infalmmatoires elle est donc augmentée dans les surcharges en Fer et l'inflammation
Anémies par carence martiale Anémie par Carence martiale Investigations étiologiques Gynécologiques ++ (tumorales) Digestive (hautes ++, ou basses) Carences d apport
Anémie par carence martiale - Clinique Anémie par Carence martiale Autres symptômes: Autres symptômes: neutropénie, thrombocytose fissures commissures labiales altération des ongles & glossite
Carence martiale - Traitement Le traitement curatif d'une anémie par carence martiale comporte la prescription d'un sel de fer per os à la posologie de 2 à 3 mg de fer métal/kg/jour, et ce pendant une durée minimale de 4 à 6 mois. Le traitement parentéral doit être réservé aux rares cas où un traitement per os bien conduit s'avère impossible ou inefficace. Le traitement curatif doit être accompagné d'un traitement de la cause. Vérifier la normalisation de l'hémogramme et des réserves martiales (ferritinémie) à la fin du traitement. Ne pas oublier! Traitement de la cause ++++ En l absence de normalisation Prise du médicament? Cause associée (Fer + folates) (carence martiale + inflammationcancer colique infecté qui saigne)
ANEMIES Anémies normo/macrocytaires régénératives I Anémie isolée VGM > 80 & CCMH > 31% réticulocytes Rechercher d URGENCE Un saignement aigu ++++ Un ictère Une splénomégalie > bilirubine non conjuguée < de l haptoglobine Réticulocytes > 120 = A. régénératives Hémorragie = urgence En fait réticulocyte augmentent en 3-4 jours Rechercher ++ H non extériorisée; TR +++
ANEMIES Anémies normo/macrocytaires régénératives II Anémie isolée VGM > 80 & CCMH > 31% réticulocytes Réticulocytes > 120 = A. régénératives Saignement =0 Bilirubine NC > Haptoglobine basse = A Hémolytique Bilirubine NC = N Haptoglobine = N =régénération médullaire après Tt /Fer, folates, B12 post-chimiothérapie Sédation SD inflammatoire
ANEMIES Anémies hémolytiques: mécanismes AH corpusculaire Congénitales ++: Membrane Déficits enzymatiques Hémoglobinopathies Acquise: HPN AH extra corpusculaire Acquise: immunologique & autoimmune infectieuse (paludisme++) toxique (venin, toxique, plomb) mécaniques (MAT, prothèse cardiaque & CEC)
ANEMIES Anémies hémolytiques Causes multiples! Dans un contexte aigu Éliminer +++ Septicémies Médicaments toxique ou immuno allergique Rechercher des schizocytes (signes de MAT ++) La démarche diagnostique est centrée, en dehors d un contexte évocateur sur le test de Coombs et la morphologie des GR
ANEMIES Anémies hémolytiques (en dehors d un contexte évocateur) Test de Coombs & frottis sanguin Coombs + Hémolyse autoimmune Pneumopathie à mycoplasme Médicaments Virus LED, sclérodermie Hémopathies lymphoïdes Coombs - & anomalies frottis P congénitales (drépanocytose, MC) MAT autres Coombs - & frottis N HPN (thromboses, cytopénies?) P congénitales enzymatiques (G6PD)
ANEMIES Anémies normo/macrocytaires non régénératives I Anémie isolée Anémie = pas d'hémodilution Isolée = pas neutropénie pas de thrombopénie VGM > 80 & CCMH > 31% réticulocytes Éliminer 3 causes avant de faire un myélogramme! Syndrome inflammatoire (vs, CRP, hyper α2, fibrine) Insuffisance rénale (créatinine) TSH +/- hormones sexuelles VGM < 100 Réticulocytes < 120 = A. normocytaires arégénératives
ANEMIES Anémies normo/macroccytaires non régénératives II VGM < 100 Réticulocytes < 120 = A. normocytaires arégénératives 3 causes éliminées Myélogramme Erythroblatopénie - Isolée - Thymome - Maladie AI Envahissement médullaire +++ - LA, MM, LNH, LAT, cancers MDS +++ Moelle pauvre Non diagnostique BM Aplasies Fibroses
ANEMIES Anémie isolée Alcoolisme patent +/- cirrhotique Macrocytose modéré = stop! (souvent hypersplénisme) VGM > 80 & CCMH > 31% Systématiquement penser à l insuffisance thyroïdienne (TSH) réticulocytes En dehors de ces 2 cas et si le VGM > 110 Myélogramme +++ VGM > 100, Réticulocytes < 120 = A. macrocytaires arégénératives
ANEMIES Anémie macrocytaire arégénérative (2 causes exclues) Myélogramme MDS Cause la + fréquente +++ Souvent neutropénie et/ou thrombopénie La cytologie permet la Distinction des sous types Plus rarement autres hémopathies malignes (MM, LAM) Ce n est pas un MDS Moelle mégaloblastique Dosage vitamine B12 et Folates sériques & érythrocytaires PN hyper segmenté mégaloblastes
ANEMIES Moelle mégaloblastique Folates N ou > B12 basse Maladie de Biermer C est la cause la plus fréquente Sd neurologique?, vitiligo ++ Dyspepsie ++ Neutropénie et thrombopénie fréquente Tubage gastrique achlorhydrie R à l histamine Ac anti-fi, FI. Autres causes Gastrectomie totale, résection iléale Pullulation microbienne, bothriocéphale M cœliaque, M de Crohn Folates bas B12 N Carences d apport ++ Régimes pauvres en légumes, alcool Sd de malabsorption, sprue tropicale Médicaments (anti-convulsivant, MTX, TMP) Augmentation des besoins Grossesse +++, croissance Alcool A hémolytiques chroniques Pertes excessives hémodialyse
ANEMIES Principes du traitement de l anémie de Biermer et des carences en folates A) Traitement des carences en vitamine B12 (! Tt à vie +++) Il repose sur un traitement parentéral de vitamine B12 en 2 temps. Le premier pour reconstituer le stock et le deuxième pour empêcher la carence de se reproduire. Traitement d attaque : 1000γ intra musculaire, 10 injections au total ( cyanocobalamine) Le traitement d entretien repose sur l injection par voie IM de Vitamine B12 4 fois par an, à vie. En cas d intolérance on peut utiliser la Vitamine B12 en sub-lingual B) Traitement des carences en folates Il repose sur la prise de 1 comprimé de foldine per os : SPECIAFOLDINE à 5 mg pendant 2 à 3 mois, jusqu'à normalisation des réserves ou en prophylactique chez les femmes enceintes. Il est inutile d augmenter la dose, la foldine est absorbée à 100% par le tube digestif. Les formes apportant de l acide folinique : OSFOLATE per os ou LERDERFOLINE en ampoule ne doivent être prescrites que dans : Les malabsorptions digestives Les alimentations parentérales
Syndromes Myélodysplasiques Prolifération clonale acquise d un progéniteur hématopoïétique multiligné : Hématopoïèse inefficace Cytopénies Transformation leucémique (35% des cas) Age médian : 75-80 ans Incidence : 3 5 / 100 000 nx cas / an
70 60 50 40 30 20 10 0 4 Epidémiologie des SMD Incidence selon l âge 59 61 52 34 25 000 nx cas par an en Europe 9 16 26 Prévalence estimée à 60 000 80 000 cas 60 to 65 65 to 70 70 to 75 75 to 80 80 to85 85 to 90 55 to 60 Age 50 to 55 Cases per 100,000
Définitions Groupe très hétérogène Maladies acquises de la cellule souche hématopoïétique Trois caractéristiques communes Cytopénies périphériques (1,2, ou 3) Moelle osseuse de richesse normale ou augmentée Dysplasie des lignées hématopoïétiques (1,2, ou 3) Dysérythropoièse Dysgranulopoièse Dysmégacaryopoièse Etats préleucémiques Dysmyélopoïèse
Etiologies des SMD Généralement inconnue Connue pour 10% des patients: 1) predisposition génétique 2) Exposition à des agents toxiques exogènes Radiothérapie Chimiothérapie
Circonstances du diagnostic Hémogramme systématique Macrocytose Cytopénie(s) Syndrome d insuffisance médullaire Anémie normochrome macrocytaire arégénérative Signes fonctionnels Thrombopénie Signes hémorragiques Neutropénie Infections
Examens complémentaires NFS, Frottis sanguin, Myélogramme voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable) INDISPENSABLES Hémogrammes antérieurs Aspiration médullaire (myélogramme) Caryotype médullaire PARFOIS NECESSAIRES Dosage de l EPO
SMD: Classification OMS Anémies Réfractaires pures Avec sidéroblastes en couronnes Sans sidéroblastes en couronnes Cytopenies Réfractaires avec dysplasies multilignées Avec sidéroblastes en couronnes Sans sidéroblastes en couronnes Anémies Réfractaires avec excès de blastes (AREB) AREB 1 (< 10% blastes) AREB 2 (> 10% blastes) Syndrome 5q SMD inclassables RAEB-t LAM (Blastes 20%) LMMC SMP/SMD
IPSS International Prognostic Scoring System Variable pronostique Valeur du Score 0 0.5 1.0 1.5 % blastes moelle <5 5 10 11 19 Caryotype * Good Interm. Poor Cytopénies 0/1 2/3 Scores Bas 0 Int-1 0.5 1.0 Int-2 1.5 2.0 Elevé 2.5 Bon Mauvais Int. * Caryotype Normal y del(5q) del(20q) Complexe ( 3 anomalies) Anomalies du 7 Ni bon, ni mauvais
IPSS Evolution en LAM Survie 100 100 90 80 Bss 235 pts 90 80 Bas 267 pts Percent 70 60 50 40 30 20 Int-1 295 pts Int-2 171 pts Elevé 58 pts Percent 70 60 50 40 30 20 Int-1 314 pts Int-2 179 pts Elevé 56 pts 10 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 0 Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-208
SMD: «Haut» vs «Bas» Risque Haut risque (20 25%) IPSS intermediaire-2 ou élevé Blastes médullaires >10% Bas risque (75-80%) IPSS Bas ou intermediaire-1 Blastes médullaires <10%
Objectifs thérapeutiques Retarder l'évolution leucémique Prolonger la survie Réduire les cytopénies Améliorer la qualitée de vie Anémie 90% des patients
EPO dans les SMD EPO béta ou alpha: 20-40 % de réponses 60% de réponses si EPO sérique < 500 et IPSS faible ou int1 Doses élevées d EPO nécessaires (30000 à 60000 U/j),en 1 à 3injections/semaine Darbopoiétine (forme retard) N accélère pas l évolution et n augmente pas le risque de décès
Chélation du fer dans les SMD Indications SMD de risque faible ou int 1 Ferritinémie > 1000-1500 20 à 30 CG transfusés Desféroxamine Sous cutané prolongé (30-50mg/kg/j) Sous cutané direct (1 à 2g/jour) Chélateurs par voie orale Deferiprone Deferasirox ++++ (Exjade )
Nouvelles thérapeutiques Agents démethylants Azacytidine Décitabine Histones déacéthylases Depakine et analogues Thalidomide, lenalidomide