Thrombus Thrombose = mécanisme commun mais des variantes importantes selon le secteur vasculaire (stase, endothélium etc )
FIBRINOLYTIQUES = THROMBOLYTIQUES tpa FV FVIII Plasminogène Fibrinogène Fibrine Plasmine FXIIIa vwf P.D.F D.Dimère Accélèrent la lyse du thrombus fibrineux Reperméabilisation plus précoce du vaisseau
A retenir - Médicaments de l urgence : action rapide et immédiate - Indications principales : IDM +++ mais aussi thromboses artérielles périphériques, embolies pulmonaires, AVC ischémiques, occlusions de prothèses valvulaires cardiaques ou vasculaires périphériques - Mécanisme d action : Lyse la fibrine du thrombus, par un mécanisme dépendant de l activation du plasminogène - 3 grands groupes de médicaments disponibles: streptokinase, tpa et dérivés (recombinant) et Urokinase
Streptokinase Alteplase (Actilyse) Reteplase (Rapilysin) Source Strepto A recombinant Recombinant muté MM (kd) 47 63-70 39 Mutation - - Délétion- 1 chaine Structure Domaines F, E, K, P Spécificité Fibrine Domaines K2 et P Tenecteplase (Metalyse) Recombinant muté Substitutions ponctuelles T103N, N117Q, KHHRR 296-299 AAAA ++ + +++ Métabolisme hépatique hépatique Rénal hépatique 1/2 vie 18-23 3-8 15-18 18-20 Mode d action Complexe activateur Activateur direct Activateur direct Activateur direct Antigénicité Oui Non Non Non Administration IV, 1 h Bolus + Perf 90 Double bolus Bolus unique Autres Affinité élevée pour fibrine Moindre affinité pour fibrine Résistant au PAI
Contre indications Les CI absolues sont rares 1. Risque hémorragique cérébral (TC, Tumeur, AVC hemorragique connu) 2. Allergie connue à la Streptokinase 3. Pression artérielle > 200/120 mmhg 4. Rétinopathie diabétique hémorragique 5. Grossesse 6. Suspicion de dissection Aortique 7. Chirurgie datant de moins de 15 jours
Recommandations Thrombolyse recommandée IDM de - de 12h, susdécalage de ST ou BBG (grade 1A) Pour les patients avec une symptomatologie < 6h, préférer l alteplase à la SK (grade 1A) En cas d allergie connue à la SK, préférer l alteplase, la retaplase ou la tenecteplase Pas de thrombolytiques si trauma cranien, AVC hémorragique ou ischémique dans les 3 mois qui précèdent (grade 1C+)
ANTIPLAQUETTAIRES
Antiplaquettaires Action distincte d où leur association: - acide acétylsalicylique (aspirine) inhibant la cyclo-oxygénase et bloquant la formation du thromboxane A2 - thiénopyridines (clopidogrel) lié au récepteur de l adénosine, bloquant l activation plaquettaire action irréversible sans antidote et il faut attendre 10j après arrêt des tt. pour récupérer les fonctions plaquettaires (renouvellement lent des plaquettes: 10% par jour) AINS (ibuprofène) inhibant aussi la cyclo-oxygénase mais de façon réversible Inhibiteurs de la glycoprotéine GP IIb/IIIa: Abciximab (Réopro), Tirofiban (Agrastat) agissant sur la phase finale de l agrégation plaquettaire
Aspirine 6 à 12% de la population prend de l aspirine à faible dose En dépit d une ½ vie courte (15-20 ), les effets antiplaquettaires de l aspirine persistent longtemps mais attention à certaines formes galéniques
Acide acétylsalicylique Aspirine Phospholipides membranaires Phospholipase Acide arachidonique Cyclo-oxygénase Endoperoxydes Prostacycline synthétase Thromboxane A2 (proagrégant) Inhibition irréversible de la cyclo-oxygénase (COX1) Inhibition de la synthèse de TXA2 Durée d action 7 jours
Résistance à l aspirine on distingue: Résistance «clinique» = événement ischémique athérothrombotique malgré AAS (en prévention II) = persistance d un risque vasculaire absolu qui n est réduit que de 25% sous aspirine; donc rarement associé à une vraie: Résistance «biologique» = défaut d inhibition de la production du TxA2 ou activation plaquettaire persistante: rare chez le coronarien (2%) et indépendante de la dose; cas particulier des diabétiques +++ car > 30% des SCA et fréquemment cliniquement et biologiquement résistants à l aspirine - augmentation de la dose d aspirine? ( pas d études) - utilisation du clopidogrel - traitements adjuvants «anti-inflammatoires» tels que statine, IEC et contrôle glycémique étroit
Antiplaquettaires Dipyridamole: pas d efficacité clinique démontrée en monothérapie Inhibiteur de l AMPc ASASANTINE LP (200 mg de dipyridamole + 25 mg d aspirine) AMM en prévention secondaire des AVC/AIT < 3 mois liés à l athérosclérose
RECEPTEURS PLAQUETTAIRES A L ADP ADP Ca2+ Récepteur P2TAC ADP Récepteur P2Y1 P2X1? Gi Phospholipase C Inhibition de l adenyl cyclase Changement de forme Agrégation
Efient 10 mg
Indications thiénopyridines et Asp Indication SCA traité ou non par angioplastie Choix préférentiel Aspirine + clopido ou prasugrel Post pontage coranarien Aspirine Angor stable Aspirine AVC en phase aiguë Aspirine Suite AVC en l absence de Cardiopathie emboligène Artérite oblitérante des MI Aspirine Aspirine ou clopidogrel
Cas particulier de la ticlopidine Récidive d accidents ischémique cérébraux Artériopathie des membres inférieurs Posologie : 250 mg X 2
Traitement antiagrégants plaquettaires des syndromes coronariens aigus Aspirine pour tous (sauf CI) Dose de charge 160-325 mg Dose d entretien de 75 à 100 mg au long cours Clopidogrel pour tous (sauf CI) Dose de charge : 300 à 600 mg Dose d entretien de 75 mg pendant 12 mois (sauf si risque hémorragique majeur) Prasugrel pour tous sauf CI Dose de charge : 60 mg Dose d entretien de 10 mg pendant 12 mois (sauf si risque hémorragique majeur) Clopidogrel en monothérapie au long cours si CI à l aspirine (ATCD gastro intestinaux, allergie)
Une différence majeure de coût Pour un patient traité pendant 1 an Aspirine 160 mg: 33 euros Clopidogrel 75 mg: 777 euros Prasugrel 10 mg: 1000 euros
Effets indésirables des thinopyridines Ticlopidine (Ticlid ) Saignement Throuble digestifs, diarrhée Neutropénie : surveillance de l hémogramme tous les 15 j pdt 3 mois Clopidogrel (Plavix ) Saignements GI Thrombopénie thrombotiques avec anémie hémolytiques Ulcères gastriques ou duodénaux Prasugrel (Efient ) Anémie Hématomes, épistaxis, hématuries, saignements GI Eruptions cutannées
Abciximab RéoPro 1 Anticorps anti IIb/IIIa (Chimère Ac murin / Humain) = Abciximab (Réopro ) Voie IV, 1/2 vie 30 min Après arrêt perf : réduction de effets en 24 à 48 h Réduit la formation de thrombine à la surface des plaquettes Effets II: Hémorragie +++, Thrombopénie+++ Plaquette activée RéoPro Anticorps monoclonal se fixe sur GPIIbIIIa Inhibition de l agrégation des plaquettes
Prévention primaire chez le sujet de plus de 50 ans avec facteurs de risque vasculaire : Aspirine 325 mg (discutable+++) Réduction de survenue d'idm de 45% INDICATIONS DES ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES : Prévention des accidents ischémiques artériels Origine de ces accidents : thromboses plaquettaires chez le sujet atherosclereux Traitement de accidents aigu et prévention des rechutes = prévention secondaire Pathologies ischémiques myocardiques : (Angor, Syndrome coronaire aigue, IDM) Aspirine +/- plavix Héparine à la phase aigue Anti GpIIbIIIa si angioplastie Pathologie ischémique cérébrale Aspirine, Plavix, Ticlid Artériopathie chronique des membres inférieurs Aspirine, Plavix, Ticlid