UE Méthodologie en recherche clinique ISM M1 2011! Enseignant responsable JL Bosson Jlbosson@imag.fr! Equipe pédagogique Les différents professionnels du Centre d Investigation Clinique du CHU de Grenoble cic@chu-grenoble.fr Objectifs pédagogiques! Connaître la définition de la recherche clinique! Connaître les principes éthiques réglementaires et méthodologiques en recherche clinique! Connaître les principes d un essai thérapeutique Prospectif, comparatif, randomisé, double aveugle, multicentrique! Savoir faire écrire un protocole de recherche clinique Passer les étapes réglementaires en recherche clinique Mettre en place et animer un projet identifier les principaux biais en recherche clinique (LCA) 1
Dates Heures vid eo Salles Intervenants Cours Cours 1 07/01/2011 Cours 2 14/01/2011 Cours 3 21/01/2011 Cours 4 28/01/2011 14h-18h O Cours 201 14h-18h O Cours 201 14h-16h 16h-18h 14h-18h O Cours 203 Oui Cours 203 JL Bosson M Roustit A Paris J Fauconnier JL Bosson Principes méthodologiques en recherche clinique Les phases du développement d un médicament et les différents types d essais thérapeutiques. Considérations réglementaires, loi Huriet et CNIL, Bonnes pratiques cliniques Effet Placebo en recherche clinique Avantages inconvénients des différents types d études en recherche clinique 14h-16h O Sandrine Massicot Principes dans la rédaction d un protocole (REL) Cours 6 04/02/2011 16h-18h Oui 101 J L Quesada / JL Bosson Calcul nombre de sujet nécessaire (comparaison de 2 moyennes, 2 pourcentages, prévalence) Ex REL Cours 7 11/02/2011 Cours 8 18/02/2011 14h-16h 16h-18h 14h 15h 15h-18h O 101 Sandrine Massicot C Genty C Rolland O 101 A Paris Alexandre Moreau-Gaudry + Sandrine Massicot Cahier d observation : principes dans la conception et la rédaction. Rôle, droits et devoir d un investigateur Data management Plan d Analyse Statistique Rédaction d une lettre d information signature du consentement TD "élaboration d'un protocole" (REL) 14h-16h O C Cans Les meta analyses : principes et limites, critique d exemples Cours 9 25/02/2011 16h-18h O 101 Alexandre Moreau-Gaudry + Sandrine Massicot TP Rédaction d un cahier d observation Cours 10 11/03/2011 14h-17h 17h-18h O Cours 103 B Allenet JL Bosson Après l AMM : analyse des pratiques Ex de la prise en charge du pied diabètique Présentation du dossier Viox analyse critique Cours 11 18/03/2011 14h-16h 16-18h O 101 Carole Rolland / Vanessa Grimaud Attaché de recherche clinique rôle et compétence Intérêt d un cahier d observation électronique vs papier (optimev) Utilisation d un cahier d observation électronique Cours 12 25/03/2011 14h-16h 16h-18h O Cours 103 JL Bosson JL Bosson Communication en recherche clinique Lecture critique d articles ou de protocole de recherche 14h-17h O Examen Lecture critique d article ou de protocole Examen 01/04/2011 Cours Inféri eur sud Vous trouverez les cours de l UE de recherche clinique sur le site de Med@tice à l adresse suivante : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/cms/sites/medatice/home/ism/ index.php?pid=275 2
Contrôle de connaissances! 30 % contrôle continu LCA d une étude ou d un projet de recherche clinique (essai TTT, épidémiologie clinique) Travail collectif groupe de 3 à 4 personnes pluridisciplinaires 4 médecins ou 4 pharmaciens ensemblec est interdit!!! Présentation formelle lors des réunions de service du CIC Travail à distance (site internet LCA) Réponses texte libre avec indices correction en séance pleinière = Bonus de participation! 70 % épreuve de LCA Article en anglais, réponses en français ou anglais Sur l ensemble du programme LCA à distance 3
LCA à distance LCA à distance 4
LCA à distance Outils pédagogique : le vote! Question 1! Le médiator a été jugé dangereux pour les valves cardiaques dans un rapport de médecin de la CPAM de Dijon dès 1998 Oui Non 5
Définition de la recherche clinique! Elle concerne les patients Clinique vient du grec «kline» = le lit c est la recherche qui concerne des patients alités car malades! En amont, on a la recherche fondamentale Des souris et des concepts : pharmacologie expérimentale études précliniques..! Elle vise à améliorer les connaissances médicales en validant les innovations des laboratoires de recherche Recherche translationnelle Les thérapeutiques sont au cœur de la recherche clinique! Elle obéit à une technique la méthodologie en recherche clinique et à des considérations éthiques et réglementaires (Loi Huriet.) Objectifs de la recherche clinique! Fournir des preuves scientifiques! Utiles à la pratique! En terme Diagnostique Validation d un nouveau test, thérapeutique Validation d un nouveau traitement pharmacologique, dispositif médical, autres TTT non pharmacologiques (physiothérapie.) épidémiologique Facteurs de risque Facteurs pronostiques 6
Une petite histoire...! Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite! Les traitements antiarythmiques suppriment les Extra Systoles! A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite...! Pas d essais sur des critères cliniques mais uniquement sur des critères de rythme cardiaque Ça marche il y a moins de troubles du rythme sous traitement Et pourtant Essai comparatif randomisé CAST (1991) DC / n mortalité groupe Traitement 39 / 432 9% groupe Placebo 18 / 423 4% Risque Relatif de décès =2.13, p<0.05! Il y a 2,13 fois plus de risque de mourir avec un traitement antirythmique que sans! Entre 50 et 80 000 décès induits par ce traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam (Moore).! Les effets indésirables du traitement étaient très supérieurs au bénéfice Aggravation de l insuffisance cardiaque! Actuellement les indications de traitement antirythmique sont devenues très ciblés Grâce à des études de recherche clinique bien conçues. 7
Antiarythmiques en post infarctus exemple de raisonnement en médecine logique mais faux Extrasystoles ventriculaires Démontré Mort subite Démontré Flécaïnide Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité Un exemple 2008 Evts cardio vasculaires Démontré Mortalité Péri-opératoire Démontré B Bloquants Péri-opératoire Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité 8
Question 2! Les B-bloquants sont des médicaments diminuant le risque d accident coronarien! Les patients opérés meurent principalement d accident coronarien! Les B-bloquants peuvent avoir des effets secondaires! Faut-il traiter en pré-opératoire tous les patients par B- bloquants Oui Non Un exemple 2008 9
La démarche de recherche clinique! Hypothèse clinique Physiopathologie Ex les IEC devraient faire baisser la tension artérielle Observation clinique Intuition..! Significativité statistique Vérification statistique de l hypothèse Permet d affirmer avec un risque d erreur connu que la différence observée entre TTT n est pas due au hasard Grand nombre de patients La démarche de recherche clinique! Significativité médicale Lien de cause à effet Absence de biais Extrapolation? Intérêt clinique Enjeux de santé publique Service Médical Rendu» Dépend de la nature de l'affection traitée (gravité), niveau d'efficacité et du rapport bénéfices/risques, Des alternatives thérapeutiques Service Médical Attendu» Diffusion réelle 10
Objectifs de la méthodologie en recherche clinique! Transformer l hypothèse physiopathologique en hypothèse statistique Choix d un objectif principal EX : diminuer la TA diastolique Choix d un critère de jugement Mesure de la TA! Rédiger un protocole et respecter ce qu on a écrit Critère de jugement Critère clinique ou critère intermédiaire? Hypertension Objectif thérapeutique Prévenir les accidents cardiovasculaires Critère clinique accidents cardiovasculaires pression artérielle = critère intermédiaire 11
Pertinence de l'outil de mesure! Artériopathie des membres inférieurs! Mesure du périmètre de marche augmentation significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient? Quel intérêt de passer de 200m à 220m! Fréquence du succès fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m 2.1.1. Test statistique : interprétation Différence observée Test P! 5% p > 5% Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative 12
Application à l essai thérapeutique! L essai clinique est utilisé pour montrer l effet d un traitement! Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l est pas alpha = 0,05! Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Bêta entre 0,1 et 0,2! Puissance : montrer l efficacité d un traitement réellement efficace Puissance c est 1 - Bêta donc entre 80 et 90 % Différence non significative Absence réelle d'effet Résultat non significatif? Manque de puissance! Impossible de conclure! Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet 13
Comparaisons multiples Aux dés, la probabilité d obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu avec un seul Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40 Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%. Inflation du risque alpha Avoir un critère de jugement principal limite le nombre de tests statistiques Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Pas de définition de critère principal 7 tests statistiques Risque de conclure à tort à l efficacité du traitement = 30% Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Définition a priori d un critère principal Un seul test statistique Risque de conclure à tort à l efficacité du traitement = 5% 14
Objectifs de la méthodologie en recherche clinique! Optimiser la probabilité d avoir un test statistiquement significatif Permettre à l étude de porter une conclusion! Trois paramètres La force de l hypothèse initiale (amplitude de l écart attendue Ex différence de TA diastolique de 20 mm de Hg La variabilité du critère de jugement (plus elle faible plus le test est puissant) Ex MAPA >>> TA prise au brassard Le nombre de sujets à inclure dans l étude Limiter le nombre de tests Une étude, un objectif, une conclusion Objectifs de la méthodologie en recherche clinique! Optimiser la probabilité d avoir une conclusion médicalement significative! Limiter les biais Critères d inclusions objectifs et reproductibles Ex définition strict de l hypertension Rôle du double aveugle Limite les biais d interprétation Critère de jugement objectif et reproductible Double lecture, lecture centralisée Ex MAPA lecture automatisée 15
Objectifs de la méthodologie en recherche clinique! Optimiser la probabilité d avoir une conclusion médicalement significative! Argument de causalité Relation dose / effet! Critère de jugement médicalement pertinent Pas de critère de substitution Ex diminuer la TA c est bien diminuer la fréquence d AVC c est mieux, diminuer la mortalité c est parfait! Extrapolation en fonction des critères d inclusions et de non inclusion Objectifs de la méthodologie en recherche clinique! Optimiser la probabilité d avoir une conclusion médicalement significative Rôle de la randomisation Le choix du traitement A (nouveau TTTou B TTT de référence ou placebo) est fait par tirage au sort Objectif : 2 groupes similaires ne différant que par le traitement Si il y a une différence on pourra affirmer qu elle est due au nouveau traitement Standardisation de toutes les co interventions Traitement associées. Contraintes fortes pour le patient 16
Les différents biais dans un essai clinique dans le choix de la population à l étude! Tous les essais cliniques ont par définition des critères d inclusions et de non inclusion un biais de sélection volontairement on veut une population précise pour démontrer un effet pharmacologique pas un échantillon représentatif de tous les malades! Biais de sélection différentiel dans la sélection des 2 groupes à l étude différence dans le pronostic de base des patients = impossible de parler de causalité Solution : la Randomisation qui permet la constitution de groupe identique en tout point Les différents biais dans un essai clinique dans l analyse des résultats! Biais de confusion Le résultat positif est du à un autre facteur (guérison naturelle, autres traitements ) que le TTT à l étude Solution : Essai comparatif! Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude Solution : Analyse en intention de traiter on analyse les résultats selon les groupes définis par la randomisation même si le schéma TTT n a pas été respecté. A l inverse on parle d analyse per protocole (après exclusion des patients n ayant pas eu le schéma TTT prévu) Seule l analyse en intention de traiter est valable méthodologiquement 17
Les différents biais (suite)! Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement solutions Double aveugle Critère de jugement reproductible et non subjectif analyser par des médecins extérieurs à l étude qui ne connaissent pas le groupe de TTT des patients! Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Solution : Double aveugle! Biais d analyse Le statisticien privilégie le nouveau traitement Solution Le statisticien ne connaît pas la signification des groupes de TTT Il ne voit que des groupes A et B On lève l aveugle seulement à la fin de l analyse Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Randomisation Groupe comparable Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle 18
Double insu - simple insu - ouvert! Double insu ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle double aveugle! Simple insu l'investigateur connaît le traitement, pas le patient simple aveugle! Ouvert le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux Question 3! Les B-carotènes sont des vitamines anti-oxydants! Une supplémentation en b-carotène réduit le risque coronarien Oui Non 19
Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire Résumé! RC = éléments de preuve argumentant une relation causale Contrôle des sources de variabilités puissance statistique élément de preuve rationnel Contrôle des biais causalité! Deux approches Contrôle a priori : Essai thérapeutique interventionnel Protocole >>> statistique Contrôle a posteriori : épidémiologie Ajustement statistique >>> protocole 20
Exemple : demande de collaboration CIC Structures et metiers de la recherche clinique 21
Moyens Qu est-ce qu un CIC Les CIC réunissent les compétences pluridisciplinaires au sein d un même site et peuvent s appuyer sur l expertise scientifique et technique des laboratoires de recherche ainsi que sur l expertise médicale des services cliniques. Chaque CIC s'appuie sur un comité technique de chercheurs, cliniciens, pharmaciens, bio statisticiens, Attachés de Recherche Clinique et infirmières qui analyse la faisabilité des projets, aide à sa formalisation et en évalue sa qualité et son suivi. - locaux techniques, de lits pour accueillir les volontaires sains ou malades qui participent aux études, une salles de consultation et d un ensemble d équipements - personnels spécialisés composés d une équipe médicale (médecin coordonnateur et médecin délégué) qui assument la responsabilité et la réalisation des études cliniques et des équipes de personnels spécialisés. Les CIC sont encadrés scientifiquement et médicalement (évaluation tous les quatre ans par les instances scientifiques de l Inserm et de l'ap-hp). Ils disposent d un comité technique composé de médecins et de chercheurs qui examine chaque projet, évalue sa faisabilité, sa qualité méthodologique, et s assure des bonnes pratiques cliniques 22
Conseil méthodologique et/ou administratif, aide à la rédaction et aux déclarations légales Locaux adaptés aux recherches cliniques, personnel médical et paramédical, gestion de la qualité dans le respect du code de santé publique. Conseil rédactionnel. Consultation Méthodologique Conseil statistique Favoriser le développement de la recherche clinique dans le cadre d'une démarche qualité, le CIC a une vocation multi-thématique. Il comprend entre autre : les neurosciences, la validation clinique de l'ingénierie pour la santé, les cardio-sciences, l'hémato-oncologie et bien d'autres. 23
1 Agence Française de Sécuritaire Sanitaire des Produits de Santé 2 Comite de Protection des Personnes 3 Direction Générale de la Santé 4 Comité Consultatif sur le Traitement de l Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé 5 Comité d'éthique pour la Recherche 6 Agence Régionale de l'hospitalisation Les professionnels du CIC 1 - Coordonnateur 2 - Médecins Délégués 3 - Médecins Responsable d Unité 1 - Pharmacienne 1 - Coordinatrice études 2 - Chefs de projet 10 - Attachés de Recherche Clinique 2 - Infirmières 2 - Statisticiens 1 - Ingénieur informaticien 1 - Secrétaire 24
Conclusion Médecin investigateur IDE ARC pharmacie promoteur Laboratoire d analyses patient V.Grimaud UE Recherche Clinique 27 mars 2009 25