Physiologie endocrinienne (2) Croissance staturo-pondérale La croissance croissance potentiel génétique conditions de vie état de santé de l enfant Iris Schuster Antonia Pérez-Martin croissances staturale et pondérale sont imbriquées Département de Physiologie Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Service d Exploration et Médecine Vasculaire - Pr M. Dauzat CHU de Nîmes mai 2011 Université Montpellier I FACULTÉ de MÉDECINE Montpellier - Nîmes Auxologie science métrique de la croissance Déterminants Déterminants hormonaux Hormone de croissance (growth hormone GH) Génétiques - hérédité : taille cible - anomalies génétiques Hormonaux - GH - H thyroïdiennes - H sexuelles - glucocorticoïdes - insuline place centrale + + +: stimule croissance et développement post-natal hormone polypeptidique de 191 aa, gène en 17q22-24 spécificité d espèce et antigénicité sécrétée par cellules somatotropes de l antéhypophyse Environnementaux dosage : radio-immunologique sujet normal, à jeun, repos: 1 à 5 ng/ml - nutrition - facteurs psychologiques - pathologies associées - RCIU SRIH ou SMS Action sur tissus cibles : 1. Croissance osseuse > 6 protéines porteuses connues IGFBP-3 agit comme un réservoir Cartilage de conjugaison: hyperplasie des chondroblastes vascularisation, activité ostéoblastes allongement os diaphysaire GH: stimule la maturation ±, stimule la prolifération +++ Périoste: croissance en épaisseur os longs - plats Interaction GH - IGF au niveau du cartilage de croissance GH favorise différenciation préchondrocytes, leur permettant d exprimer R à l IGF et de produire eux-mêmes de l IGF (action paracrine) protéines de liaison - binding proteins Action via les somatomédines ou IGF: insuline-like-growth-factors IGF1 = médiateur essentiel de la GH sur la croissance peptide de 7 kd, analogue proinsuline, sécrétion stable, ½ vie longue, liaison protéine porteuse IGF-1 stimule croissance des cartilages de conjugaison en favorisant prolifération des chondrocytes 1
2. Effets métaboliques Mise en évidence expérimentale Hypophysectomie totale Glucides: hyperglycémiant effet rapide : hypoglycémiant = cataglykine effet prolongé : hyperglycémiant =somantine sujet jeune : «nanisme harmonieux» sujet âgé : troubles métaboliques Protides: anabolisant: hypertrophie et hyperplasie de tous les organes Injections répétées de GH Lipides: lipolytique effet rapide : lipogénique effet prolongé : lipolytique sujet jeune : «gigantisme» sujet adulte : «acromégalie» troubles métaboliques (diabète sucré) Contrôle de la sécrétion de GH Modalités de la sécrétion de GH Somatocrinine ou somatolibérine GH releasing hormone [GH-RH] Somatostatine (somatotropin releasing inhibiting hormone [SRIH]) Sécrétion pulsatile 4/5 de la sécrétion nocturne (3 à 5 pics enfant, 1 à 2 adulte) Sécrétion maximale : - en période post-natale - et au cours de la puberté - puis diminue ensuite avec l âge NGC : neurones adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques Facteurs favorisant sécrétion de GH Hormones thyroïdiennes Déterminants hormonaux indispensables pour la croissance - hypoglycémie - AGL - arginine - catécholamines - cortisol - stress (anesthésie, fièvre, chirurgie) - sommeil profond - exercice physique maturation osseuse harmonieuse et parallèle à la croissance 2
Hormones thyroïdiennes Déterminants hormonaux fœtus: différenciation et maturation masse osseuse, pas d effet sur croissance période post-natale: indispensable à la croissance somatique Action en synergique avec la GH au niveau de l os GH chondrogénèse croissance cartilage HT: notamment T3 maturation cartilage ossification sécrétion de GHRH et GH production hépatique et chondrocytaire d IGF potentialise effet d IGF stimule autres facteurs de croissance: - erythropoiétine -EGF (epidermal growth factor) - NGF (nerve growth factor) Hormones thyroïdiennes Carence : nanisme dysharmonieux hypothyroïdie congénitale non traitée chez un garçon de 17 ans nanisme dysharmonieux et retard intellectuel Déterminants hormonaux dépistage systématique depuis 1978 développement système nerveux (ramifications dentritiques et myélinisation) nanisme dysharmonieux ne respecte pas les proportions des différents segments du corps nanisme dysharmonieux ne respecte pas les proportions des différents segments du corps achondroplasie hypothyroïdie de l'enfant trisomie 21 syndrome de Turner mucopolysaccharidoses achondroplasie hypothyroïdie de l'enfant trisomie 21 syndrome de Turner mucopolysaccharidoses jumeaux nanisme harmonieux jumeaux insuffisance antéhypophysaire déficit en GH carence nutritionnelle RCIU non rattrapé petite taille constitutionnelle l aînée est à gauche! Déterminants hormonaux Hormones sexuelles accélération - croissance - maturation osseuse + + stéroïdes stimulent sécrétion de GH + action directe sur le cartilage de croissance fin de puberté : soudure des cartilages de conjugaison retard pubertaire le plus souvent associé à un retard statural 3
Déterminants génétiques Hérédité, héritabilité influence + + + sur la croissance staturale amplitude des variations de la taille adulte entre 2 et + 2 écarts-types 25 cm dans population standard 16 cm au sein des fratries 1,6 cm pour les jumeaux homozygotes naissance pré-pubaire ossification complète père et mère contribuent de manière égale Déterminants génétiques Déterminants génétiques taille cible parentale et prédiction de taille finale taille cible (formule de Tanner) Anomalies chromosomiques Influence de certaines anomalies implique la présence de déterminants génétiques de la croissance taille cible (garçon) = (taille de la mère + taille du père + 13)/2 taille cible (fille) = (taille de la mère + taille du père 13)/2 Gènes de la croissance staturale Accroissement séculaire de la taille depuis quelques décennies accélération de la croissance précis à +/- 8 cm actuellement enfants plus grands dans les deux sexes : allongement relatif des jambes) avec plus de masse grasse (la masse maigre a peu changé) Déterminants nutritionnels essentiels malnutrition (carence d apport ou d une malabsorption) retard de croissance excès de poids accélération de la croissance avance globale de maturation part de la croissance dans la dépense calorique relativement faible et représente 12 % entre 6 et 12 ans 4
Pathologies aiguës et chroniques Retard de croissance intra-utérin (RCIU) maladies aiguës ralentissent temporairement la croissance et sont ensuite habituellement suivies d une phase de croissance rapide de rattrapage maladies chroniques entraînent souvent un retard statural. Certaines (maladie coeliaque, mucoviscidose, maladies inflammatoires, etc.) peuvent même être révélées par un retard staturo-pondéral croissance intra-utérine facteurs génétiques et placentaires + + + facteurs environnementaux (nutrition maternelle, alcoolisme, etc) RCIU influence la croissance postnatale 10 à 20 % des enfants nés avec un RCIU gardent un retard statural notable à l âge adulte Facteurs psychologiques et socio-économiques Environnement naturel taille en haute altitude significativement plus petite qu en bord de la mer mais niveau socio-économique plus faible et alimentation généralement plus pauvre Environnement affectif + + + nanisme psychosocial Niveau socio-économique défavorisé taux d IGF-1 effondré, alors que la sécrétion de GH est normale à âge chronologique égal, enfants plus petits et une puberté plus tardive saisons rythment la croissance un peu plus rapide au printemps et en été qu en automne et en hiver Évaluation de la croissance staturale position debout > 2 ans position allongée < 2 ans 5
Évaluation de la croissance staturale courbes de croissance essentiel afin de surveiller l évolution croissance normale si les paramètres auxologiques évoluent de manière parallèle aux courbes de références dans un même couloir - entre le 3 et le 97 percentile - entre + 2 et 2 déviations standard +2DS 97% taille englobe 95% de la population poids -2DS 3% poids et taille à la naissance apprécier la dynamique de croissance staturale et pondérale - croissance régulière - pas de changement de «couloir» (infléchissement/cassure) un ralentissement statural et/ou un niveau statural inférieur à 2 DS (ou inférieur de 1,5 à 2 DS à la taille cible parentale) rechercher pathologie Apprécier la dynamique de croissance Déroulement de la croissance foetale nourrisson 0 à 4 ans enfance 4 à 12 ans puberté croissance très rapide et en décélération 24 cm la 1 ère année, 12 cm la 2 ème année, 8 à 9 cm entre 2 et 3 ans, 7 cm entre 3 et 4 ans croissance régulière 5 à 6 cm par an nutrition + + H thyroïdiennes + + génétique + + + GH/IGF-1 H thyroïdiennes Vitesse de croissance différence staturale en fonction des sexes faible : à 10 ans, la taille moyenne des garçons : 136 cm, filles : 135 cm Déroulement de la croissance Croissance pondérale Période pubertaire nouveau pic de croissance de 8 à 12 cm par an Environ 50% du poids adulte se prend durant la puberté tous les facteurs précédents + stéroïdes sexuels + + + fin de la croissance - quand disparition du cartilage de croissance - et soudure épiphysométaphysaire âge osseux : - 17 ans pour le garçon - 15 ans pour la fille * Chez le garçon pic de croissance pondérale synchrone du pic de croissance statural poids moyen en fin de puberté est 63 kg * Chez la fille pic de croissance pondérale postérieur au pic de croissance statural poids moyen en fin de puberté est de 53 kg 6
Croissance segmentaire Segments supérieur (SS) et inférieur (SI) * A la naissance SS est presque le double de SI * Pendant la première année SS progresse un peu plus que SI * Jusqu'au début de la puberté SI progresse plus que SS * Pendant la puberté le gain de SS est plus important que SI Interactions entre facteurs nutritionnels, croissance staturale et pondérale et maturation osseuse Obésité croissance staturale accélérée avance de maturation globale et osseuse puberté plus précoce, notamment chez les filles taille finale atteinte plus tôt Concordante avec la taille cible parentale Enfants de petite corpulence croissance staturale à un niveau inférieur à la taille cible génétique puberté souvent retardée retard de maturation osseuse pic de croissance pubertaire plus tard mais plus long taille finale proche de celle de leur taille cible génétique Variations de la corpulence IMC en fonction de l âge Variations physiologiques de la corpulence - IMC au cours 1 re année, puis jusqu à 6 ans, puis à nouveau - remontée IMC vers 6 ans = rebond d adiposité - risque d obésité si : rebond d adiposité précoce changement de couloir vers le haut Cas clinique 1 Eric grandit normalement jusqu à l âge de 2 ans. Cependant, son médecin, au cours des visites ultérieures, consigne sur son carnet de santé des tailles de plus en plus réduites. A 9 ans, il est au dessous de 2 déviations standard. Il est un peu renfermé sur lui-même, peu sociable, vite fatigable. Ses parents signalent de nombreux «coups de pompe» semblant correspondre à des hypoglycémies. Il présente un certain degré d adiposité que son entourage décrit comme un aspect «potelé». 1 Commentez la courbe de croissance. infléchissement progressif de la courbe (et non cassure) changement de couloir (initialement vers M < 1 DS < 2DS) L examen clinique ne retrouve pas d anomalie. Le morphotype est harmonieux. 1 Commentez la courbe de croissance. 2 Vers quelle pathologie vous orientez-vous et pourquoi? 3 - Quel bilan faut-il faire? 4 Quel traitement pourra-t-on proposer? 7
2 Vers quelle pathologie vous orientez-vous et pourquoi? 3 - Quel bilan faut-il faire? - retard de croissance harmonieux probable déficit en GH car : Bilan radiologique âge osseux: radiographie du poignet et de la main gauche - adiposité et fatigabilité (rôles métaboliques et trophique de la GH) - pas d autre point d appel en faveur d une maladie chronique ou génétique - l âge de début: - H. thyroïdiennes et insuline in utéro - HT durant les premières années de vie - GH ensuite, en association avec les autres, en particulier HT - puis hormones sexuelles à la puberté IRM centrée sur la région hypothalamo-hypophysaire 3 - Quel bilan faut-il faire? Bilan biologique 4 Quel traitement pourra-t-on proposer? exploration de l axe somatotrope dosage taux basal: intérêt limité en raison du profil sécrétoire pulsatile tests de stimulation pharmacologique évaluer la réserve hypophysaire en GH déficit si pic de GH < à 10 ng/ml (20 mui/l) sur deux test distincts IGF-1 (et protéines porteuses) traitement substitutif par GH de synthèse (recombinante) après confirmation du diagnostic et jusqu à obtention d une taille définitive satisfaisante et/ou fin de la puberté. 6 à 7 injections SC / sem évaluer les autres fonctions hypophysaires thyréotrope, corticotrope, PRL et gonadotrope si l enfant est en âge de puberté Cas clinique 2 Décrire les données de la courbe de croissance Véronique T grandit normalement jusqu à l âge de 4 ans. A cet âge on note un ralentissement de son évolution psycho-motrice. Véronique est souvent somnolente. Elle sourit, mais à l air absente. Elle ne pleure jamais. retard de croissance avec «cassure» de la courbe «traversée» de plusieurs couloirs entre 4 ans(m) et 7 ans (-3DS) A l âge de 7 ans, ses parents finissent par s inquiéter de cette détérioration progressive et observent un gonflement de la région cervicale antérieure basse D où la consultation du médecin traitant qui : - note un goitre cervical volumineux - observe un morphotype dysharmonieux avec bras et jambes trop courts - la pèse, la mesure, et place ces données sur une abaque de croissance Quels examens biologiques demander? Décrire les données de la courbe de croissance Quels examens biologiques demander? 8
Le médecin a fait le bilan suivant : tests de stimulation de la GH : réponse modérément abaissée de GH, IGF-I dans la normale basse, ne permettant pas de conclure à un déficit franc en GH TSHus 700µU/ml (N=0,1 à 3,5) T4 libre 0,2 ng/dl (N = 0,9 à 2) Ac anti-thyroperoxydase et Ac anti-tg : taux très élevé Hypothyroidie auto-immune TSH Périphérique Insuffisance thyroïdienne (thyroïdite ) T3l T4l hypothyroïdie TSH Centrale Insuffisance hypophysaire - hypothalamus Rétrocontrôle TRH Thyreotropin Releasing négatif + Hormone - Antéhypophyse TSH Thyroïd Stimulating Hormone + thyroïde Hormones thyroïdiennes Après traitement le redressement de la courbe de croissance est spectaculaire, les résultats scolaires s améliorent rapidement. Véronique fera sa puberté avec un léger retard et sa taille finale sera normale. Ces phénomènes de «rattrapage» de la croissance après correction de la maladie causale ont été appelés : «homéorhexie». A rechercher à l interrogatoire et à l examen clinique: - hérédité: taille des parents, ATCD familiaux, maladie génétique - facteurs environnementaux: maladie chronique (malabsorption, pathologie rénale/cardiaque/hépatique) alimentation / contexte psycho-social traitements en cours - signes associés pouvant orienter vers pathologie hormonale: signes en faveur déficit en GH, d hypothyroïdie, hypercorticisme, pan-hypopituitarisme 9
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