Le mardi 13 décembre 2011 Bulletin no 3 / 2011-2012 DES NOUVELLES DU COMITÉ DE PHARMACOLOGIE La troisième réunion du Comité de pharmacologie de l année 2011-2012 a eu lieu le 13 décembre 2011. RÉSUMÉ EN QUELQUES LIGNES :. Varénicline : mise en garde: risque cardiovasculaire. Évaluation des nouveautés dans le traitement de la goutte (rasburicase et fébuxostat). Guide de traitement du choc anaphylactique. Mise en garde : confusion Pradax et Plavix Varénicline Mise en garde cardiovasculaire Le Champix MD (varénicline) a été commercialisé en avril 2007. Une première mise en garde concernant les effets indésirables psychiatriques a été rédigée afin d éviter de prescrire ce médicament à un patient qui présente une histoire d agressivité, de sautes d humeur, de problème de gestion des émotions ou d antécédents de dépression. En septembre 2011, une méta-analyse signalait une augmentation de 72% des risques d événements adverses cardiovasculaires sérieux chez les utilisateurs de Champix MD. Cette nouvelle affolante a fait réagir plusieurs professionnels de la santé. Cependant, lorsque l on décortique les résultats, des faits importants doivent être pris en considération : 1. L augmentation de 72% des événements adverses cardiovasculaires sérieux doit être tempérée par la rareté de ces événements dans les deux groupes de traitement (1,06% chez les patients recevant la varénicline et 0,82% chez les patients recevant le placebo), soit un pourcentage absolu de différence de seulement 0,24%. 2. Dans la plupart des études incluses dans la méta-analyse, le taux de participants perdus au suivi était plus grand dans le groupe placebo que dans le groupe traitement. Ceci introduit un biais pour déterminer les événements cardiovasculaires indésirables sérieux qui favorisent moins d événements chez les patients affectés au groupe placebo.
3. Les effets cardiaques ont été évalués dans une seule étude et, dans celle-ci, on n a pas noté de différence significative au niveau des événements cardiovasculaires, ni au niveau de la mortalité entre les personnes recevant la varénicline et le placebo. 4. Le nombre de patients nécessaires pour sauver un événement (NNT) = 10, et le nombre de patients nécessaires pour causer un événement adverse sérieux (NNH) = 28, sont similaires. Le degré d incertitude pour le nombre nécessaire pour traiter un événement adverse (95% intervalle de confiance = 213) est considérablement plus grand que le nombre nécessaire pour traiter (95% intervalle de confiance = 13) : Ceci représente un grand degré d incertitude à propos de l efficacité ou des effets adverses de la varénicline. Comment devrions-nous guider nos choix thérapeutiques à la lumière de cette métaanalyse? Il serait dommage d abandonner l utilisation de la varénicline pour la cessation tabagique qui a été démontrée être une des pharmacothérapies des plus efficaces de la dépendance tabagique. L auteur de la méta-analyse (Singh 1 ) ordonne de bien balancer les risques/bénéfices de la varénicline en appliquant une mise en garde lors de sa prescription. Cependant, on peut affirmer que le très petit risque d événements cardio-vasculaires associé à la varénicline est largement contrebalancé par les énormes bénéfices cardio-vasculaires sur la morbidité et la mortalité associées à la cessation tabagique 2. La varénicline est-elle un médicament sûr? Plusieurs essais cliniques randomisés ont démontré que OUI. La varénicline est-elle un médicament sans risque? Clairement, elle ne l est pas tel que démontré dans la méta-analyse. Cependant, les risques d événements cardiovasculaires sont faibles et sont grandement contrebalancés par les bénéfices indéniables de la cessation tabagique. 2
Le Comité recommande d éviter la prescription de varénicline moins de 2 semaines après un syndrome coronarien aigu et d utiliser d autres modalités pour la cessation tabagique durant cette période critique. Après ce délai, on considère les risques plus faibles que les bénéfices à la prescription de Champix MD. 1. Singh S, Loke YK, Spangler JG, et al. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with vareniciline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; July 4 2. Hays JT. Varenicline for smoking cessation: Is it a hearbreaker? Commentary. CMAJ 2011; Aug 4 Nouveau traitement de la goutte De nouveaux médicaments utilisés dans le traitement de la goutte sont arrivés sur le marché récemment. La thérapie de la goutte peut être divisée en deux catégories selon l intention du traitement : le traitement aigu et le traitement suppressif. Traitement aigu : Les médicaments pour le traitement aigu de la goutte sont : - les corticostéroïdes (po ou IV) - ACTH - Anti-inflammatoire non stéroïdien - Colchicine Il n y a pas de nouveauté dans cette catégorie. Traitement suppressif : L allopurinol demeure le traitement de choix pour la majorité des patients. Toutefois, dans les cas où l allopurinol est contre-indiqué ou impossible, comme dans le cas d insuffisance rénale ou d allergie, les alternatives demeurent assez limitées. La colchicine et les AINS sont aussi contre-indiqués en insuffisance rénale. De nouveaux agents sont disponibles : le rasburicase et le fébuxostat. 3
Rasburicase La rasburicase est une uricase recombinante qui est administrée par la voie intraveineuse. La rasburicase permet la transformation de l acide urique en allantoine, un composé beaucoup plus soluble que l acide urique. Toutefois, son utilisation est limitée au syndrome de lyse tumorale. Fébuxostat (Uloric md ) Le fébuxostat est un nouvel agent hypo-uricémiant qui est maintenant disponible au Canada. Le fébuxostat est un inhibiteur sélectif de la xanthine oxydase, soit le même mécanisme d action que l allopurinol. Pharmacologie : Contrairement à l allopurinol, le febuxostat inhibe de façon spécifique la xanthine oxydase. Efficacité Des données sur l efficacité comparative du fébuxostat avec l allopurinol proviennent des études APEX et FACT. Le febuxostat, à dose de 80 mg/j et 120 mg/j, a diminué le taux d acide urique à moins de 360 umol/l dans 48% et 65% des cas comparativement à l allopurinol qui a réussi à atteindre ce taux dans 22% des cas. L effet de réduction de l acide urique survient après 2 semaines de traitement. On a pu démontrer que l effet du fébuxostat est plus rapide et plus important que celui de l allopurinol. Dans ces études à court terme, on a utilisé le febuxostat chez des patients ayant une clairance à la créatinine supérieure à 30 ml/min sans ajuster les doses (en raison de son élimination hépatique). Pour sa part, l allopurinol nécessite un ajustement des doses à partir d une clairance < 60mL/min. 4
L étude EXCEL, réalisée à plus long terme (5 ans), a comparé l efficacité du fébuxostat comparativement à l allopurinol. Les résultats démontrent que le nombre de patients démontrant un niveau d acide urique inférieur à 360 umol/l était équivalent dans les 2 groupes après 52 semaines de traitement. Donc, aucune différence significative entre l allopurinol et le fébuxostat suite à une période prolongée d utilisation. Posologie La posologie initiale recommandée est de 80 mg. Si l uricémie demeure supérieure à 360 umol/l, la dose peut être augmentée à 120 mg. Tout comme l allopurinol, l utilisation initiale augmente le risque de provoquer une crise aiguë de goutte. Par conséquent, il est recommandé d utiliser une combinaison avec un AINS ou de la colchicine. Effets secondaires : Élévation des enzymes hépatiques (3,5%) Diarrhée (2,7%), céphalée (1,8%), nausée (1,7%) Éruptions cutanées (1,5%) Arthralgie ou enflure des articulations (1-2%). Il est à noter que comparativement à l allopurinol, on a observé plus d événements cardio-vasculaires dans les études APEX et FACT (1,3 événement /100 patients-année vs 0,3). Toutefois, cette différence n était pas significative. Dans l étude CONFIRMS, cette différence n a pas été détectée. La compagnie recommande d être prudent chez les patients souffrant d une maladie ischémique ou d insuffisance cardiaque. Comme le fébuxostat possède une structure différente de l allopurinol, son utilisation est possible chez les patients qui ont une allergie à l allopurinol. Pharmacocinétique : Le tableau qui suit présente les caractéristiques pharmacocinétiques du fébuxostat et de l allopurinol. 5
Interactions médicamenteuses : Le fébuxostat est un faible inhibiteur du Cyp 2D6. Par contre, aucune interaction significative n a été identifiée avec le fébuxostat jusqu à présent. Remboursement par la RAMQ Le febuxostat est considéré comme un médicament d exception par la Régie de l assurance maladie du Québec. Le critère de remboursement est le suivant : «Pour le traitement des personnes ayant des complications d une hyperuricémie chronique, comme des dépôts d urate mis en évidence par des tophus ou une arthrite goutteuse, en présence de contre-indication ou d intolérance sérieuse à l allopurinol.» Conclusion : En conclusion, l allopurinol demeure le traitement de première ligne pour les patients nécessitant un traitement visant à réduire le taux d acide urique, particulièrement chez les patients ayant des antécédents cardio-vasculaires. Le fébuxostat est une alternative pour les patients qui ne peuvent tolérer l allopurinol à dose suffisante ou qui présentent une contre-indication à l utilisation de l allopurinol. Protocole d anaphylaxie et grossesse M. Denis Brouillette et D r Alain Deschamps ont présenté le sujet en titre puisqu une problématique a été soulevée récemment. Pendant la campagne de vaccination, on a soulevé le risque de l utilisation de l épinéphrine chez la femme enceinte. En effet, une étude animale avait souligné que l épinéphrine réduisait la perfusion placentaire de façon plus importante que l éphédrine. Toutefois, l éphédrine est un vasopresseur beaucoup moins efficace que l épinéphrine, ce qui pourrait expliquer cette différence. Quoiqu il en soit, les recommandations actuelles concernant le traitement du choc anaphylactique sont les mêmes que la femme soit enceinte ou non. Un guide de traitement du choc anaphylactique est soumis au comité. Les membres ont recommandé son approbation. Confusion Pradax et Plavix Le comité a pris connaissance de l avis concernant la confusion entre les noms de médicaments «Pradax» et «Plavix». Par contre, puisque la teneur de 75 mg de pradax n existe pas au Canada, le risque de confusion entre les deux médicaments est moins important qu aux États-Unis. Approuvé par l Exécutif du CMDP le 22 février 2012 6