VIH/sida : nombreuses nouveautés

nouveautés en médecine 2010 VIH/sida : nombreuses nouveautés Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 159-63 A. Calmy V. Schiffer B. Hirschel Drs Alexandra Calmy et Véronique Schiffer Pr Bernard Hirschel Unité VIH/sida Service de maladies infectieuses Département de médecine interne HUG, 1211 Genève 14 HIV and AIDS : what s new in 2010? Antiretroviral therapy is now simpler than ever, with one tablet once daily being the gold standard for the development of new combinations. Indications for treatment initiation have now been extended before moderate immune suppression, taking in account not only the individual benefit, but also the public health aspect of preventing HIV transmission to a sexual partner. New preventing methods have been tested in 2010 : microbicides as well as dual antiretroviral treatment in HIV-negative high risk population as a chemoprophylaxis have been published. If these last two tools offer some options for the future, their applicability at a large scale warrant further development. Le traitement antirétroviral est devenu plus simple au fil des années, et de nouvelles combinaisons en une seule prise par jour se sont développées. Parallèlement, les indications pour l initiation du traitement antirétroviral se sont élargies, et prennent en compte non seulement le bénéfice individuel pour la personne infectée, mais également le bénéfice global de prévention de la transmission à un partenaire sexuel. L année 2010 a mis l accent sur de nouvelles méthodes préventives de l infection à VIH : en plus de l utilisation large de la trithérapie, des essais cliniques ont été publiés sur l efficacité des microbicides ainsi que sur la bithérapie antirétrovirale prophylactique pour les personnes séronégatives avec un comportement sexuel à haut risque. Ces deux derniers outils, s ils ouvrent une porte sur des options futures, ne sont pour l instant pas prêts pour une application à large échelle. introduction Trente-trois millions de personnes vivent avec le virus VIH dans le monde, dont la majorité (70%) réside en Afrique subsaharienne. 1 Depuis quelques années, des progrès immenses ont été faits pour faciliter l accès au traitement antirétroviral pour toutes les personnes qui le nécessitent. Par ailleurs, pour la première fois, trois pays à haute prévalence (Zambie, Tanzanie et République Dominicaine) ont vu l incidence de nouveaux cas diminuer de façon significative, ce qui n est pas sans suggérer l effet combiné de la trithérapie et des mesures de prévention classiques dans la diminution de la transmission du VIH à l échelle communautaire. 1 Dans les pays du Nord, où le nombre de nouvelles infections est stable, voire à la baisse, l accent a été récemment mis sur l intensification des campagnes de dépistage afin d identifier et de traiter plus précocement les personnes infectées. Ainsi, en France, la ministre de la Santé, Roselyne Bachelot, a émis une directive afin d encourager les médecins de premier recours à dépister toute personne âgée de 15 à 65 ans. 2 En Suisse, la politique de dépistage demeure inchangée avec le nouveau programme VIH/IST 2011-2017, récemment publié 3 mais la notion de santé sexuelle devient centrale avec l intégration des maladies sexuellement transmissibles au sein même du programme national VIH. On compte en Suisse 800 nouveaux tests VIH positifs par an, ce qui place la Suisse en troisième position en Europe sur le taux de nouvelles contaminations par nombre d habitants, après la Grande-Bretagne et le Portugal. 3 nouvelles molécules, nouvelles combinaisons Le nombre de nouvelles molécules antirétrovirales en cours d investigation est en baisse constante depuis quelques années en raison non seulement de la diminution de la durée de vie rentable du médicament, mais aussi parce que toute nouvelle molécule devra non seulement être plus efficace, plus facile à admi nistrer, mais également moins toxique que toutes ses concurrentes, ce qui place la barre des exigences très haut (tableau 1). Parmi les nouveaux agents Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 19 janvier 2011 159

Tableau 1. Agents antirétroviraux approuvés ou en investigation Avec la permission de Marco Antônio de Ávila Vitória, Department of HIV/AIDS, Antiretroviral, Treatment and HIV Care Team, World Health Organization, Genève. NRTIs : Nucleoside reverse transcriptase inhibitors ; NNRTIs : Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ; PIs : Protease inhibitors. NRTIs PIs NNRTIs Inhibiteurs Inhibiteurs Inhibiteurs Inhibiteurs de de fusion de l entrée de l intégrase la maturation Agents antirétroviraux approuvés Zidovudine Saquinavir Névirapine Enfuvirtide Maraviroc Raltégravir Didanosine Ritonavir Delavirdine Stavudine Indinavir Efavirenz Lamivudine Nelfinavir Etravirine Abacavir Ténofovir Emtricitabine Lopinavir/ritonavir Atazanavir Fosamprénavir Tipranavir Darunavir Agents antirétroviraux en investigation, essais de phase 111 Apricitabine Rilpivirine Vicriviroc Elvitegravir (AVX-201) (TMC-278) (SCH-D) (GS-9137) Agents antirétroviraux en investigation, essais de phase 1/11 Elvucitabine TMC-310911 Lersivirine Ibalizumab GSK-1349572 Bevirimat (ACH-126443) (UK-453061) (TMB-355) (MPC-4326) Amdoxovir CPT-518 GSK-2248761 BMS-626529 PA-1050040 (DAPD) (IDX-12889) Racivir RDEA-806 BMS-663068 CMX-157 PRO-140 INCB-9741 TBR-652 antirétroviraux qui sont en essai clinique de phase I ou II, GSK-1349572 sem ble très intéressant et pourrait représenter une deuxième génération d inhibiteurs de l intégrase, à l effet antirétroviral puis sant et rapide. 4 L année 2010 aura été marquée par des études cliniques de phases III et IV validant la simplification des régimes antirétroviraux. La monothérapie de darunavir/ritonavir est apparue comme une alternative prometteuse pour limiter l exposition à une seule classe de traitement, laissant ainsi la voie libre pour d autres options futures, mais surtout, pour éviter la toxicité des premières générations de traitement antirétroviral. 5 Les modalités d utilisation des nouvelles molécules, non encore commercialisées, ont également été précisées. Sans surprise, la priorité est donnée à des régimes en une prise quotidienne. La combinaison de rilpivirine/ténofovir/emtricitabine est la plus avancée sur la base d une étude de phase III, en comparaison avec la combinaison d efavirenz/ténofovir/emtricitabine (Atri pla). Cette étude a démontré l excellente tolérabilité de la rilpivirine. Un doute subsiste quant à son efficacité, en particulier si la charge virale est élevée. Un dossier d enregistrement de la rilpivirine en association avec l emtricitabine et le ténofovir, le tout en une seule pilule donnée une fois par jour, a été soumis à la FDA pour son enregistrement. 6,7 Une autre combinaison différente appelée QUAD, incluant de façon innovante un inhibiteur de l intégrase (l elvitégravir), boosté par du cobicistat, en combinaison également avec l emtricitabine et le ténofovir, a été présentée au congrès américain de San Francisco cette année. 8 Comparé à rilpivirine/ténofovir/emtricitabine, QUAD a environ une an née de retard pour sa commercialisation. D ici 2015, on peut donc espérer que plusieurs régimes thérapeutiques soient disponibles en Suisse en un comprimé et en une unique prise quotidienne. Actuellement, il est utile de rappeler que seule une association (Atripla, combinant l efavirenz avec l emtricitabine et le ténofovir) est commer cialisée en Suisse. effets indésirables La tolérance des molécules actuellement mises sur le marché s est grandement améliorée depuis la mise à disposition des premières trithérapies en 1996, et moins de 10% des patients doivent interrompre une trithérapie en raison des effets secondaires. Si la tolérance à court terme est donc bonne, il existe à l heure actuelle peu d expérience pour confirmer la sécurité d emploi de ces nouveaux médicaments à long terme. La lipodystrophie par exemple : cet effet indésirable est marqué par l apparition progressive d un trouble de la distribution des graisses dans le corps, avec ou sans modifications biologiques, et son apparition est souvent déstabilisante et stigmatisante pour 160 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 19 janvier 2011

les personnes affectées. Si la pathogenèse de ce syndrome est peu claire, on suggère actuellement les rôles combinés de l effet des molécules elles-mêmes et de l effet de l inflammation (causée elle, par le VIH et/ou la réaction du système immunitaire vis-à-vis du virus) sur le tissu adipeux. Un médicament dorénavant obsolète, la stavudine (Zerit), semble le plus enclin à causer ou à aggraver la lipoatrophie, tandis que la lipo-hypertrophie est classiquement attribuée au traitement par antiprotéases. Est-ce que la lipodystrophie peut être évitée par l utilisation des classes thérapeutiques plus récentes? Des espoirs dans ce sens attendent encore confirmation. Une lueur d espoir toutefois pour les personnes affectées par une forme particulière de lipodystrophie, l adiposité viscérale, puisque les Etats-Unis ont validé un premier traitement, la tésamoréline. 9 Une analyse combinée de deux larges essais de phase III a démontré que cet analogue de l hormone de croissance pouvait réduire l excès de graisse viscérale de 12% environ (mesure effectuée par une coupe de CT-scan). 10 Pour l instant, nous ignorons quand cette molécule pourra être disponible en Suisse. En attendant, nous rappelons qu il existe depuis trois ans à Genève une consultation destinée à la prise en charge des effets indésirables chez les malades sous trithérapie depuis plusieurs années. 11 quand commencer une trithérapie? L utilisation des trithérapies plus précocement au cours de l histoire de la maladie VIH a également été un point marquant de l année 2010 ; les recommandations américaines 12 et françaises 13 ont changé et proposent désormais de traiter une personne infectée avant même l apparition d une immunosuppression modérée (tableau 2). Le seuil de 500 CD4/mm 3 pour décider de l initiation d une trithérapie semble ainsi être établi même si la Suisse n a pas pris de position officielle à ce sujet. Les raisons de cette modification sont multiples ; le bénéfice individuel est clairement établi : diminution des événements liés au sida, mais aussi des morbidités classiquement non liées au sida, telles que cancers, morbidités rénale, hépatique, neurologique ou cardiovasculaire pour ne citer que quelques exemples. 14,15 L inflammation étant au cen tre de la pathogenèse revisitée des manifestations cliniques liées au VIH, le traitement précoce devient essentiel pour prévenir les effets délétères d une inflammation persistante, survenant lors de la réplication incontrôlée du virus (figure 1). Une étude de cohorte a d ailleurs observé que des facteurs pro-inflammatoires, comme la C-réactive protéine (CRP) ou le fibrinogène, étaient de puissants facteurs prédictifs et indépendants de la mortalité des personnes adultes infectées par le VIH. 16 Pour la première fois depuis l avènement des trithérapies, une des indications d initiation de traitement comprend le traitement du partenaire séropositif, dans la situa tion d une discordance sérologique entre les deux partenaires (tableau 2), et ce, dans le but de diminuer les risques d infection au partenaire séronégatif. Au même moment, l OMS a également modifié ses critères d initiation du traitement pour les pays en voie de développement : jusqu à très récemment, les traitements Risque cardiovasculaire Os rein foie Troubles cognitifs Personnes sans symptômes CD4 l 500 cellules/mm 3 CD4 L 500 cellules/mm 3 VIH Déficit immunitaire Activation immune Inflammation Trithérapie Cancers Vieillissement accéléré Figure 1. Pathogenèse revisitée de l infection par le virus du VIH Tableau 2. Recommandations américaines pour l initiation d une trithérapie (Adapté de réf. 12 ). Recommandations Débuter la trithérapie Déficit immunitaire Sida Trithérapie à considérer Conditions cliniques faisant préférer l initiation du traitement anti-vih, quels que soient les CD4 Maladie symptomatique Coinfection hépatite B ou C active Infection opportuniste aiguë Risque élevé de maladie Femme enceinte cardiovasculaire Age L 60 ans Primoinfection symptomatique VIH-1 ARN L 100000 copies/ml HIV-associated nephropathy Déclin en CD4 (HIVAN) (L 100 cellules/mm 3 /an) Couples sérodiscordants antirétroviraux n étaient initiés que lors de la confirmation clinique ou biologique d une immunosuppression avancée (l 200 CD4/mm 3 ). 17 L OMS, prenant acte d un essai randomisé récent effectué en Haïti, 18 mais également de l expérience des pays du Nord, a donc remonté son seuil de traitement à 350 CD4/mm 3. Le fossé existant entre les recommandations des pays du Nord et du Sud n est donc pas encore comblé en ce qui concerne les recommandations de traitement. le traitement comme prévention L accès facilité aux trithérapies dans l ensemble des pays du monde est indéniable, et a certainement contribué à la baisse de la mortalité confirmée dans le dernier rapport de l ONUSIDA. 1 Le nombre de nouvelles infections a également été réduit dans certaines parties du monde, et une association inverse intéressante a été démontrée en Colombie-Britannique, au Canada : plus le nombre de personnes traitées par antirétroviraux augmente, Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 19 janvier 2011 161

plus le nombre de nouvelles infections diminue. 19 Le pouvoir de réduction de la transmission par l utilisation large de trithérapie est donc probable. On savait depuis plus de dix ans que la contagiosité d une personne infectée par le VIH était liée à la présence d une charge virale élevée ; 20 encore fallait-il prouver que l effet de la trithérapie sur la charge virale pouvait se traduire par un effet visible sur le plan épidémiologique. Les études actuelles, que ce soit au Nord 19 ou au Sud 21 semblent le suggérer. L exemple de la cohorte suisse est présenté sur la figure 2. Les patients les plus infectieux (avec une charge virale L 500 copies en jaune sur la figure) diminuent depuis quelques années et la courbe des nouvelles infections semble également s infléchir. Toutefois, les études observationnelles ne peuvent pas complètement exclure un biais, par exemple lié à des efforts con joints de prévention plus agressifs (diminution du nombre de partenaires, préservatif, circoncision, par exemple), qui rendent l effet isolé de la trithérapie sur l incidence VIH difficile à préciser. Pour cette raison, un essai randomisé (TasP, treatment as prevention) a maintenant été financé par l ANRS (Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites, Paris, France) afin de tester de façon randomisée des communautés parmi lesquelles le traitement anti rétroviral sera administré, soit à l ensemble des person nes infectées, soit uniquement à celles qui qualifient pour un traitement selon les standards actuels en Afrique du Sud. 22 Si les résultats de cet essai confirment une réduction importante du nombre de personnes nouvellement infectées, la trithérapie pourrait devenir la meilleure arme de prévention à ce jour. les outils de la prévention revisités L effet des trithérapies en prévention de nouvelles infections a été un événement majeur des deux dernières années. Cela ne veut toutefois pas dire que d autres efforts préventifs ont cessé. L effet de la circoncision a largement été investigué par des essais randomisés ; un homme circoncis a environ 60% de moins de risques d acquérir une infection à VIH ; 23 il faut noter que cet effet partiel ne concerne que 50% de la population et n influence pas directement le risque d acquisition du VIH par les femmes. Il faut noter avec plaisir la parution à quelques mois d intervalle de très larges études portant sur d autres moyens de prévention. En juillet de cette année, l étude CAPRISA était simultanément publiée dans la revue Science, et présentée à la conférence mondiale du sida à Vienne. 24 Cette étude randomisée, placebo-contrôlée, a testé l efficacité d un gel microbicide contenant du ténofovir et a démontré une baisse de 40% du risque d acquisition du virus VIH chez les femmes qui utilisaient du gel contenant le principe actif (ténofovir), en comparaison avec les femmes qui utilisaient un gel placebo. Plus récemment encore, un essai randomisé américain mettait en lumière l effet d une prophylaxie médicamenteuse à base de ténofovir et d emtricitabine (deux agents antirétroviraux largement utilisés dans les trithérapies classiques) pour prévenir l acquisition du virus VIH lors de comportement à risque. Plus de 2499 hommes séronégatifs ont ainsi été randomisés pour recevoir une bithérapie quotidienne ou un placebo. Bien entendu, tous les sujets ont reçu les recommandations d usage de prévention. Les hommes sous traitement prophylactique avaient 44% de risque en moins d acquérir une infection à VIH et cet effet était médié en grande partie par l adhérence au traitement. 25 L efficacité partielle des microbicides et l effet limité par une mauvaise adhérence de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) à base de Tru vada, sont des obstacles à l utilisation immédiate de ces deux interventions prophylactiques, mais orientent cepen dant les recherches futures. Pour les microbicides, on envisage par exemple un anneau vaginal libérant le produit antiviral pendant une période prolongée et pour le Tru va da, une administration non pas continue, mais seulement avant un acte sexuel planifié. Nombre de patients dans la cohorte suisse 10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Années 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Nombre de nouveaux cas Figure 2. Efficacité du traitement antirétroviral en Suisse En vert : patients avec une charge virale inférieure à 500 copies. En jaune : patients avec une charge virale supérieure à 500 copies. En bleu : ligne représentant les nouvelles infections enregistrées par l Office fédéral de la santé publique (OFSP). Crédit de la figure : Dr Franziska Schöni-Affolter, Etude suisse de cohorte VIH, Centre de coordination et de données, Av. Pierre-Decker 2, 1011 Lausanne- CHUV. 162 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 19 janvier 2011

conclusion L année 2010 a été riche en essais cliniques de grande qualité, avec une prédilection pour préciser les meilleurs outils visant à diminuer l incidence de nouvelles infections dans une population donnée. Pour les personnes infectées, des recommandations sur l initiation au traitement ont été modifiées, et à l heure actuelle, les personnes séropositives devraient recevoir un traitement antirétroviral avant l apparition d une immunosuppression. > Implications pratiques Encouragement à initier le traitement antirétroviral rapidement (dès 500 CD4/mm 3 ) si le patient est prêt > Préférer un traitement en mono-prise quotidienne > Preuve de l effet du traitement antirétroviral sur la réduction de la transmission du virus à un partenaire séronégatif Bibliographie 1 WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. AIDS epidemic update : November 2009. 2 www.lefigaro.fr/sante/2010/11/04/01004-20101104 ARTFIG00781-le-depistage-du-vih-recommande-pourtous.php 3 www.bag.admin.ch/hiv_aids/05464/05465/index. html?lang=fr (uniquement disponible en ligne jusqu en janvier 2011). 4 Eron J, Durant J, Poizot-Martin I, et al. Activity of a next generation integrase inhibitor (INI), S/GSK1349572, in subjects with HIV exhibiting raltegravir resistance : Initial results of VIKING study (ING112961). Program and abstracts of the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010 ; Vienna, Austria. Abstract MOAB0105. 5 Low-level viraemia during treatment with daru navir/r monotherapy versus DRV/r + 2NRTIs in the MONET trial N Clumeck, JR Arribas, P Pulick, Glasgow 2010. 6 Gilead Sciences. Gilead sciences Submits new drug application to U.S. FDA for once-daily single-tablet regimen of truvada and TMC278 for HIV. Press release. November 23, 2010. www.hivandhepatitis.com/recent/ 2010/1130_2010_d.html 7 Cohen C, Molina JM, Cahn P, et al. Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised, phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naive, HIV- 1-infected patients. Program and abstracts of the XVIII International AIDS Conference ; July 18-23, 2010 ; Vienna, Austria. Abstract THLBB206. 8 * Cohen C, et al. The single-tablet, fixed-dose regimen of elvitegravir/gs-9350/emtricitabine/tenofovir DF (Quad) achieves a high rate of virologic suppression and GS-9350 is an effective booster. Seventeenth Conference on retroviruses and opportunistic infections, abstract 58LB, San Francisco, 2010. 9 www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocrinologic andmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm213263. pdf 10 Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, et al. 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Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med 2009;360:1815-26. 15 Mocroft A, Reiss P, Gasiorowski J, et al ; EuroSIDA Study Group. Serious fatal and non fatal non-aids-defining illnesses in Europe. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55:262-70. 16 Tien PC, Choi AI, Zolopa AR, et al. Inflammation and mortality in HIV-infected adults : Analysis of the FRAM study cohort. J Acquir Defic Syndr 2010; 55: 316-22. 17 World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a public health approach : 2010 revision. Available at : http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/ 9789241599764_eng.pdf. Accessed August 5, 2010. 18 Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med 2010;363:257-65. 19 Montaner JS, Lima VD, Barrios R, et al. Association of highly active antiretroviral therapy coverage, population viral load, and yearly new HIV diagnoses in British Columbia, Canada : A population-based study. Lancet 2010;376:532-9. 20 Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med 2000;342:921-9. 21 Lingappa JR, Hughes JP, Wang RS, et al ; Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Estimating the impact of plasma HIV-1 RNA reductions on heterosexual HIV-1 transmission risk. PLoS One 2010; 5:e12598. 22 www.anrs.fr/rubriques-transversales/presse, accédé le 3.12.2010. 23 Lissouba P, Taljaard D, Rech D, et al. A model for the roll-out of comprehensive adult male circumcision services in African low-income settings of high HIV incidence : The ANRS 12126 Bophelo Pele Project. PLoS Med 2010;7:e1000309. 24 Abdool Karim Q, Abdool Karim SS, Frohlich JA, et al. 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