Vieillissement Rénal. Marc Froissart Département de Physiologie, HEGP et INSERM U872-EQ3

Vieillissement Rénal Marc Froissart Département de Physiologie, HEGP et INSERM U872-EQ3

La MRC : un concept directement dépendant d un problème de santé publique

Emergence dun nouveau concept : la Maladie Rénale Chronique (MRC) directement dépendant d un problème de santé publique Chronic Kidney Disease (CKD)

Quels problèmes pour la santé publique? Insuffisance rénale chronique terminale Le nombre et l état des patients Le coût des traitements de suppléance La mortalité (cardiovasculaire++) La qualité de vie Maladie rénale chronique L estimation de leur fréquence Les risques associés Le défi de la prévention

Taux d incidence de l IRCT traitée au nord (pmh) en 2006

des patients de plus en plus agés,.. 20-44 ans 45-64 ans 65-74 ans 75-84 ans Total ³ 85 ans 3000 Incidence standardisˇe (pmh) 700 600 500 400 300 200 100 0 2003 2004 2005 2006 2007 nombre de patients en dialyse 2500 2000 1500 1000 500 0-1% +2% +1% +10% +30% 20-44 45-64 65-74 75-84 >85 Age (annˇes) 2003 2006 Rapport Rein 2007

un profil de patients qui évolue,.. USRDS 2006

et des coûts de plus en plus élevés France 2006 Coût de la dialyse 1,8 milliards euros 2% des dépenses de santé Totals are paid claims for all ESRD patients, starting at first ESRD service date & continuing until death or the end of the study period. USRDS 2008 Annual Data Report.

Quels problèmes pour la santé publique? IRCT : en résumé Le nombre croissant de patients plus «lourds» Le coût de plus en plus élevé des traitements La surmortalité cardiovasculaire La baisse de la qualité de vie Maladies rénales chroniques L estimation de leur fréquence Les risques associés Le défi de la prévention

Classification de la Maladie Rénale Chronique (KDIGO 2005) Stade Description Stade TR 1 2 3 4 5 souffrance rénale + DFG 90 ml/min/1.73m 2 souffrance rénale + DFG 60 89 ml/min/1.73m 2* DFG 30 59 ml/min/1.73m 2 DFG 15 29 ml/min/1.73m 2 DFG <15 ml/min/1.73m 2 ou dialysis (5D) 1T 2T 3T 4T 5T *valeur de DFG pouvant être normale pour l âge Levey AS et al., Kidney Int. 2005, 67: 2089-2100

November 18, 2008 Kidney Disease Takes a Growing Toll By DAVID TULLE Prévalence MRC stades 1-4: 10% (1988-94) à 13.1% (1999-2004) Prévalence des stades de maladie rénale chronique selon l âge NHANES 1988 1994 and 1999 2004 Microalbuminurie (30-299 mg/g): de 7.1 à 8.2% p=0,01 Macroalbuminurie ( 300 mg/g): 1.1 à 1.3% p=ns Coresh: JAMA, Volume 298(17).November 7, 2007.2038 2047.

Prévalence de la MRC chez les plus de 70 ans Etude des 3 cités Stade Dˇfi nition Description MDRD 1,2 MRC DFG* > 60 avec albuminurie** 5,8% 3 IRC Modˇr ˇ e 30Š59 28,1% 4 IRC Sˇv re 15Š29 0,7% 5 IRC Terminale < 15 0,1% 1-5 Ensemble 34.7% * en ml/min/1.73m ** albuminurie > 30 mg/g creatinine Stengel B et al. Presse méd 2007

Justification de la classification Prise en charge des MRC: Ralentir la progression Prévenir et traiter les complications Diminuer le risque cardiovasculaire Préparer aux traitements de suppléance

Suivi prospectif de 2 ans chez 10184 subjects âgés 66 ans Résultats: DFG initial < 60 ml/min : 35% DFG (> 15 ml/min/an) : 10-15% DFG (moy. + 7 ml/min) : 41% Rapport des risques de décès/irct vs DFG: 30-59: 6/1 60-89: 60/1 Progression de l IRC: sujet âgé Hemmelgarn et al, KI 2006

Pourcentage de protéinurie ou de microalbuminurie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG chez les non diabétiques > 65 ans Etude des 3 cités Stengel B, Froissart M, Helmer C et al. ASN 2007

Prevalence of metabolic complications 100 90 80 70 60 50 40 30 Anemia Hyperparathyroidism Metabolic acidosis Hyperkaliemia Hyperphosphatemia 20 10 0 90-60 59-50 49-40 39-30 29-20 <19 mgfr (ml/min/1,73 m2 Froissart et al. ERA-EDTA meeting, Barcelona, June 2007.

Concurrent Metabolic Complications 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90-75 74-60 59-45 44-30 29-15 <15 mgfr (ml/min/1.73 m 2 ) No complication 1 complication 2 complications 3 and + complications Moranne et al. ASN meeting, San Diego, November 2006.

Pourcentage d anémie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG chez les non diabétiques > 65 ans Etude des 3 cités Hˇmoglobine < 12 (F) et <13 (H) g/dl DFG stable Dˇclin annuel > 3% 80 60 40 20 0 ³60 45-59 30-44 <30 Dˇbit de filtration glomˇrulaire moyen en ml/mn/1,73 m2 DFG stable Stengel B, Froissart M, Helmer C et al. ASN 2007

Morbi-mortalité et MRC (Kaiser Permanente) Go AS, N Engl J Med 2004

Figure 2. Incidence of ESRD and cardiovascular disease (CVD) events according to baseline chronic kidney disease (CKD) stage (PREVEND) de Jong, P. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:616-623

Risque d IRT vs risque de décès selon le DFG et l âge 210,000 veterans > 18 ans DFGe<60 ml/mn/1/73 m 2 > 3 mois en 2000 suivis 3 ans QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. O Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: 2758-2765, 2007

Mortalité par cause selon le niveau de DFG Taux ajustés sur âge et sexe- Etudes des 3 cités* 3.5 3 2.5 2 1.5 1 Autre Infection Cancer Cardiovasculaire 0.5 0 >=60 45-59 30-44 <30 DFG en ml/min/1,73 m 2 *Stengel B, Froissart M, Helmer C. ASN 2007

Pourquoi évaluer la fonction rénale? Prise en charge des MRC: Ralentir la progression Prévenir et traiter les complications Diminuer le risque cardiovasculaire Préparer aux traitements de suppléance

GFR as a function of S. creat Froissart M et al. Unpublished results

DOQI/NKF (avril 2002) from Am. J. Kidney Dis. 39: S17, 2002. (Executive summary).

Généralisation du DFG estimé Quel traceur? Quelle formule? Pour quels patients?

Aspects analytiques Calibration internationale de la créatinine

Exactitude des méthodes Erreur par rapport à IDMS + 1,96 SD à 0.902 mg/dl 1 Abbott 2 Bayer 3 Beckman 4 Dade 5 Nova 6 Olympus 7 Roche 8 Schiaparelli 9 Toshiba 0 Vitros (Miller et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2005)

Nécessité de la calibration Décalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/l (20 µmol/l) Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD) Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002

Towards standardization

Quel DFG pour une créatininémie à 80 µmol/l? Jaffé Ultrafiltré ou compensé Relation IDMS: IDMS=1.045 Jaffé - 6.44 (µm) IP[DFG]95% chez les < 65 ans IP[DFG]95% chez les > 65 ans Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

Formules Créatinine Cystatine C ß Trace Protein Cl Cr DFG DFG DFG Edwards (1959) Lubowitz (1967) Jeliffe (1971) Lavender (1969) Mawer (1972) Jeliffe (1973) Cockcroft-Gault (1976) Bjornsson (1979) Hull (1981) Gates (1985) Walser (1993) Le Bricon (2000) Schwartz (1985) Nankivell (1995) Hoek (2003) Salazar (1988) Toto (1997) AASK Filler (2003) Davis (1996) Levey (1999) MDRD Larsson (2004) Levey (2000) MDRDa Grubb 1 (2005) Grubb 2 (2005) Bouvet (2006) Levey (2006) MacIsaac (2006) MDRD IDMS Rule (2006) Stevens (2007) White (2007) Stevens (2008)

Biais en fonction de l âge, du sexe et du DFG < 65 > 65 < 65 > 65 Age M F M F M F M F Gender Bias (egfr-mgfr) ml/min/1.73m2 Cockcroft MDRD > 60 ml/min/1.73m2 mgfr > 60 > 60 mgfr ml/min/1.73m2 < 60 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 GFR

Bias depending on age, gender and level of GFR Absolute (ml/min/1.73m 2 ) MDRD GFR CG GFR Relative (%) Male Female Male Female High GFR Age 65 yr. -5.9 / 12.1-8.0 / 16.2-1.6 / 11.5-1.0 / 14.2-14.5 / 10.4-19.7 / 13.4-10.7 / 12.2-12.4 / 13.5 Age < 65 yr. -0.6 / 16.4-0.2 / 18.6-6.1 / 19.3-5.4 / 20.7 3.2 / 17.1 4.1 / 19.2 2.5 / 22.2 3.7 / 22.7 Low GFR Age 65 yr. 0.5 / 6.7 5.6 / 31.4 1.2 / 8.2 7.6 / 34.1-2.3 / 7.2-0.2 / 32.0-0.1 / 8.0 7.6 / 36.2 Age < 65 yr. 1.4 / 8.2 7.0 / 27.5 2.3 / 10.7 10.5 / 41.6 5.9 / 8.8 24.8 / 35.2 8.7 / 10.5 32.8 / 43.6 High GFR : 60 ml/min/1.73m 2, Low GFR : < 60 ml/min/1.73m 2 Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.

Modélisation Cockcroft- Gault et MDRD simplifiée en fonction de l âge Données : Age variable Créatininémie : 80 µm Poids : 70 kg Taille : 1.75 m Sexe : masculin Caucasien Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

Performance of each formula in order to classify older patients Subjects with measured GFR (ml/min/1.73m 2 ) Percentage of subjects who did not change stage when classified by estimated GFR MDRD CG < 65 yr. 65 yr. < 65 yr. 65 yr. 90 (stage 1) 66.2 % 75.9 % 75.3 % 24.1 % 60 89 (stage 2) 64.6 % 61.0 % 64.1 % 41.8 % 30 59 (stage 3) 78.0 % 78.2 % 76.6 % 79.9 % 15 29 (stage 4) 76.2 % 82.1 % 57.0 % 80.7 % < 15 (stage 5) 64.9 % 64.7 % 36.4 % 52.9 %

Prediction Interval for MDRD egfr Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.

Creatinine urinary clearances vs. GFR 24h urine collection 6 x 30 min collections Froissart M et al. Preli;inqry dqtq

Cystatine C Protéine non-glycosylée - Inhibiteur des protéases PM = 13250 Da Production cellulaire à taux constant (après 3 mois de vie) Cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l) Indépendant de la masse musculaire, du sexe, et de l age (entre 3 mois et 70 ans)» Avant 3 mois : plus élevée» Après 70 ans : augmente avec le déclin du DFG Filtration glomérulaire Non sécrété par le tubule Réabsorbé par tubule mais quasi-totalement dégradé Plusieurs kits de dosage Méthodologie PENIA ou PETIA (FDA) (référence : Dade-Behring) Transférabilité?

Keller CR, Shlipak MG, Kidney Int, 2007

Formules d estimation du DFG recemment publiees et s appuyant sur de grandes series de mesures (1600 a 3400 sujets explores). Traceur Creatinine, colorimetrie Jaffe (reference : Cleveland Clinic Foundation) Creatinine, Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS (reference : standard de reference IDMS, NIST 914a) Cystatine C, nephelometrie Dade- Behring/Siemens Creatinine et Cystatine C, SCys: nephelometrie Dade-Behring/Siemens SCr: Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS Formule de DFG estime (DFGe) MDRD simplifiee (2): SCr en mg/dl: DFGe = 186 x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/l: DFGe = 32789 x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) MDRD simplifiee recalculee pour IDMS (1) : SCr en mg/dl: DFGe = 175 x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/l: DFGe = 30850 x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) CKD-EPI cystatine seule (3): SCys en mg/l: DFGe = 127.7 x (SCys) -1,17 x (age) -0,13 x (0,91 si femme) x (1,06 si Afro-Americain) CKD-EPI mixte (3): SCr en mg/dl et SCys en mg/l: DFGe = 177.6 x (Scr) -0.65 x (SCys) -0.57 x (age) -0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain) SCr en µmol/l et SCys en mg/l: DFGe = 3271 x (Scr) -0.65 x (SCys) -0.57 x (age) -0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain) 1. Levey, AS, Coresh, J, Greene, T, Stevens, LA, Zhang, YL, Hendriksen, S, Kusek, JW & Van Lente, F: Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med, 145: 247-54, 2006. 2. Levey, AS, Greene, T, Kusek, JW & Beck, GJ: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol., 11: 155A, 2000. 3. Stevens, LA, Coresh, J, Schmid, C, Greene, T, Feldman, HI, Froissart, M, Kusek, JW, Rossert, J, Van Lente, F, Zhang, YL & Levey, AS: Estimating Glomerular Filtration Rate Using Serum Cystatin C Alone and in Combination with Serum Creatinine: A Pooled Analysis of 3418 Individuals. Am J Kidney Dis, 51: 395-406, 2008.

Quand et comment mesurer le DFG? KDIGO 2005 Clinical Circumstances in which Clearance Measurements May Be Necessary to Estimate GFR Clinical Circumstances Extremes of age and body size Severe malnutrition or obesity Diseases of skeletal muscle Paraplegia or quadriplegia Vegetarian diet Rapidly changing kidney function Prior to dosing drugs with significant toxicity that are excreted by the kidney Prior to kidney don ation Clinical research projects with GFR as a primary outcome Levey, Kidney Int, 67: 2089, 2005

Quelles normes?

Valeurs normales de l adulte

Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004

PHRC National NOFIGAGE NOrmes de FIltration Glomérulaire du sujet AGE Multicentrique 260 volontaires sains de 65 à 90 ans des 2 sexes 3 sites de mesure de DFG 51Cr-EDTA(egp, tnn, bch) 3 services de néphrologie (egp, tnn, bch) 5 services de gériatrie-gérontologie (bch, brc, ccl, cfx, egp) CIC HEGP + 1 centre de bilan de santé (IPC) Démarrage : juillet 2006

NOFIGAGE : 01.56.09.23.50

Mécanismes de l atteinte rénale du vieillissement Une pathogénie intriquée à la pathologie intercurrente

Etape majeure : atteinte vasculaire artérielle rénale Effecteurs complémentaires: -Dysfonctionnements voie du NO -Facteurs diététiques (charge en NaCl, apport calorique ) -Déterminants génétiques : sexe, Klotho

Progression de la MRC (?)

Mécanismes de l atteinte rénale du vieillissement L exemple de la perte du pouvoir de concentration

Concentration: gradient osmotique cortico-médullaire Gradient Cortex Medullaire externe Medullaire interne 290 H 2 O H 2 O NHE3 290 150 290 NaCl H 2 O BSC1 600 600 450 600 NaCl H 2 O furosémide NaCl H 2 O 1000 1000 850 1000 H 2 O AQP2 Réabsorption de H 2 O variable en fonction des apports hydriques + V2R ADH BSC1= Na/K/2Cl NHE3= Na/H 1200 1200

Apical (luminal) H2O H2O AQP2 PKA Collecteur médullaire ATP camp Basolatéral GS V2R AC AVP AQP3

Perte du pouvoir de concentration

Cortex Medullaire externe