Comment choisir la dose de départ de FSH lors d une stimulation ovarienne en vue de FIV/ICSI et sans FIV/ICSI? Tirés à part : C. Avril Catherine Avril Clinique Saint Antoine, 696 rue Robert Pinchon, 76230 Bois Guillaume L objectif d un traitement inducteur de l ovulation est l obtention d une grossesse monofœtale avec une pénibilité minimale pour la patiente ainsi qu un coût le plus faible possible pour la société. Choisir d emblée une dose de FSH (follicle stimulating hormone) adaptée y contribue. La dose de départ de FSH dépend de l objectif : induction monofolliculaire chez la patiente anovulante ou dans les indications spécifiques de l insémination ; induction pauci-folliculaire dans les stérilités inexpliquées, «mild stimulation» ou stimulation plus forte en vue d une fécondation in vitro (FIV) / injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Chez la femme anovulante, le poids et la «profondeur» de l anovulation (dont témoigne la résistance ou non au citrate de clomifène) sont les principaux déterminants de la dose seuil FSH. L insulinorésistance et la leptine sont des facteurs très liés aux précédents. La réserve ovarienne intervient à un moindre degré puisque l objectif est l induction monofolliculaire. Chez la femme normo-ovulante stimulée en vue d insémination, c est le nombre de follicules que l on souhaite recruter qui est déterminant. L induction multifolliculaire en vue de FIV/ICSI est essentiellement dépendante de la réserve ovarienne. Le meilleur marqueur est échographique : nombre de follicules de moins de 10 mm par ovaire et Doppler couleur. Parmi les marqueurs biologiques, c est l hormone anti-müllérienne (AMH) qui est la plus prédictive. L indice de masse corporelle intervient à un moindre degré. La dose maximale utile en cas de réserve ovarienne diminuée reste à déterminer. Diagnostiquer les causes de l infertilité, préciser le statut ovarien et ovulatoire, prendre en compte le poids et le tabagisme sont des préalables indispensables à la prescription d un traitement inducteur de l ovulation. Mots clés : gonadotrophines, poids, hormone anti-müllérienne, seuil FSH Prescrire des traitements inducteurs de l ovulation au départ inadaptés n est pas sans risques physiques et psychologiques pour le couple et implique un coût économique non négligeable pour la société. Proposer une dose trop basse entraîne, selon les cas, soit une diminution de la probabilité de grossesse, soit des ajustements multiples qui alourdissent la prise en charge. Choisir une dose trop élevée amène soit à annuler le cycle soit à risquer une grossesse multiple ou une hyperstimulation ovarienne. Par contre, la détermination d une dose de départ d emblée adaptée diminue le nombre total d unités de gonadotrophines utilisées et permet d optimiser les résultats en réduisant les risques d hyperstimulation et d annulation de cycles. La dose de départ de FSH dépend d une part de l objectif et d autre part du contexte. L objectif est variable en fonction de la technique d assistance médicale à la procréation choisie ainsi que de la probabilité de conception. Une femme anovulante stimulée a d excellentes chances d être enceinte avec un seul follicule préovulatoire, 170
un développement multifolliculaire étant à risque élevé de grossesse multiple dans ce cas, sans accroître notablement le taux de grossesse. Par contre, en cas de «stérilité inexpliquée», l induction monofolliculaire ne ferait que reproduire le cycle spontané de la patiente qui par définition n est pas enceinte depuis plusieurs années dans ces conditions. L objectif est donc le recrutement de 2 ou 3 follicules selon l âge et la réserve ovarienne de la patiente. De même en FIV/ICSI, on propose de plus en plus le transfert d un seul embryon chez la femme de moins de 35 ans dont la réserve ovarienne est normale. On peut stimuler beaucoup moins ces patientes de façon à réduire le risque d hyperstimulation et à rendre la FIV/ICSI moins pénible pour la patiente. Ce choix est par contre illusoire en vue de diagnostic préimplantatoire où un grand nombre d ovocytes et d embryons est nécessaire. Cet objectif de recrutement folliculaire déterminé, on tiendra compte de différents facteurs qui modulent la réponse aux gonadotrophines. Leur importance est variable selon le traitement choisi. La patiente ovule-t-elle? Si la patiente est anovulante, le citrate de clomifène permet-il un développement folliculaire et une ovulation? Quel est le statut ovarien : ovaire normal, ovaire micropolykystique, ovaire déficient? Il faut aussi prendre en compte les cofacteurs d infertilité et en particulier le tabagisme et le poids. Anovulations de type II L objectif est d obtenir si possible un seul follicule préovulatoire avec le moins de follicules intermédiaires possibles La patiente n ovulant pas spontanément, la probabilité de conception de ses ovocytes n a pas été testée et il y a lieu de penser qu un seul follicule offre des chances normales de grossesse évolutive. Une induction multifolliculaire s accompagne dans ce cas d un risque de grossesse multiple élevé. Il faut donc déterminer la dose seuil de FSH qui permettra la croissance d un follicule avec le moins de follicules intermédiaires possibles. Ce seuil de FSH est variable d une femme à l autre. Administrer d emblée une dose proche de ce seuil évitera des ajustements multiples qui allongent inutilement le traitement et permettra au contraire un suivi plus attentif et prudent aux alentours de la dose seuil. Le seuil de FSH varie en fonction du poids et de l insulino-résistance [1]. L équipe de B. Fauser [2] à Rotterdam a proposé une formule avec plusieurs degrés de complexité. Le facteur le plus fortement corrélé à la dose seuil de FSH est le body mass index ou BMI. Le coefficient de corrélation R est de 0,29. Dose de départ de FSH = 4,5 x BMI (kg/m 2 ) + 1,5. Des mesures hygiénodiététiques et une diminution même modeste du BMI permettent donc de réduire la dose de départ de façon notable. D autres paramètres sont à prendre en compte si l on veut améliorer la prédictibilité : la prescription de gonadotrophines intervient après échec du citrate de clomifène : anovulation ou absence de conception après 6 cycles. Des doses de FSH plus élevées sont requises si le citrate de clomifène n induisait pas de folliculogenèse [2]. Par contre le seuil de FSH est moins élevé chez les femmes qui ont ovulé sans concevoir de grossesse sous citrate de clomifène. La leptine inhibe l action facilitatrice de l IGF-1 sur l augmentation de l œstradiol induite par FSH. La leptine, est positivement corrélée à l insulino-résistance [3]. Le taux de FSH est aussi un facteur prédictif :lafsh produite par l hypophyse s ajoute à celle qui est administrée mais plus la FSH endogène est haute, plus le seuil nécessaire pour induire une croissance folliculaire est élevé et donc plus la dose de FSH requise pour un développement folliculaire augmente. L inhibine B n a pas une bonne valeur prédictive [4]. Deux équations sont proposées par l équipe de B. Fauser : 3,5 BMI (kg/m 2 ) + 35,6 résistance au CC (oui = 1, non = 0) + 6,7 x FSH (mui/ml) + 2,6 x insulinémie (mui/ml)/glycémie (nmol/l) -32,5. *Le coefficient de corrélation multiple R2 est de 0,49 4 BMI (kg/m 2 ) + 32 résistances au CC (oui = 1, non = 0) + 7 IGF -1 (ng/ml) +6xFSH(mUI/mL) -51. *R2 est de 0,54. Ces deux équations qui prennent en compte l insulinorésistance et la résistance au citrate de clomifène ainsi que la réserve ovarienne évaluée par le taux de FSH ont un R2 plus élevé que la formule qui prend simplement le BMI en compte et permettent donc une meilleure définition de la dose de départ que le seul BMI. Chez la femme anovulante, le poids et la «profondeur» de l anovulation (dont témoigne la résistance ou non au citrate de clomifène) sont les principaux déterminants de la dose seuil FSH. L insulinorésistance et la leptine sont des facteurs très liés aux précédents. La réserve ovarienne intervient à un moindre degré puisque l objectif est l induction monofolliculaire. Induction de l ovulation chez la femme ovulante Il s agit le plus souvent de stimulation en vue d insémination avec sperme du conjoint (IAC). La méta Cochrane review [5] ainsi que les métaanalyses de Hughes [6] de Gallot-Lavallée [7] ont montré une augmentation significative (par 2) du taux de grossesse si l on stimule par les gonadotrophines. Le citrate de clomifène n améliore par contre pas le taux de grossesse par rapport à un cycle spontané. Néanmoins, l objectif de l induction est différent selon l indication de l IAC : 171
indications «spécifiques» : pathologies cervicales avec insuffisance de la glaire (conisations, pathologies virales, distilbène, malformations utérines) ainsi que les facteurs masculins modérés (> 10 millions de spermatozoïdes mobiles dans l éjaculat). L insémination ellemême est la réponse à l étiologie de l infertilité et une stimulation monofolliculaire peut être envisagée. La métaanalyse de Cohlen [8] montre que dans cette indication, des cycles non stimulés peuvent même être proposés en première intention. La dose de départ est prudente (de 50 à 75 UI selon le poids et l âge) et le traitement commencé après la sélection du follicule dominant (J 8 ou J 9) ; stérilités inexpliquées. Dans ce cas, l induction strictement monofolliculaire ne ferait que reproduire le cycle spontané qui a, par définition, échoué à permettre la conception d un enfant. L objectif est l induction paucifolliculaire (2 à 3 follicules selon l âge de la patiente). Le traitement peut donc être commencé plus tôt dans le cycle (J3 à J6) de façon à augmenter le recrutement folliculaire avec des doses de 50 à 75 UI selon le poids et la réserve ovarienne. Aucun protocole n a été réellement «validé» dans cette indication. Il ne faut d autre part pas perdre de vue que la majorité des grossesses multiples sont aujourd hui obtenues hors FIV et que le risque est probablement élevé dans cette indication. Stimulation en vue de FIV ou d ICSI La dose dépend là aussi de l objectif. Quel est le nombre optimal de follicules que l on souhaiterait recruter? Cette question reste débattue. Augmenter le recrutement folliculaire, c est augmenter le nombre d embryons parmi lesquels choisir le ou les «top» embryons et augmenter le nombre d embryons congelés... mais c est peutêtre aussi baisser la qualité de l ensemble de la cohorte et accroître l avance de maturation endométriale qui diminue les chances d implantations embryonnaires. Sans parler des risques d hyperstimulation et peut-être des risques à long terme encore mal connus. La dose de départ dépend du protocole choisi : agonistes ou antagonistes. En protocole agoniste, il y a une suppression préalable de la sécrétion de gonadotrophines. La dose de FSH à administrer est logiquement plus importante. Les variations intercycles sont faibles. La question de la dose de départ se pose essentiellement pour le premier cycle de traitement. Les facteurs prédictifs sont : - le poids L obésité diminue la réponse ovarienne aux gonadotrophines : la plupart des études [9, 10] retrouvent une augmentation de la dose totale utilisée qui est observée quel que soit le mode d administration (sous-cutané ou intramusculaire) [11]. La dose quotidienne de FSH est augmentée ainsi que la durée du traitement [12]. Le taux d œstradiol, le jour du déclenchement, est le même, voire inférieur, à celui des femmes de poids normal [12]. L augmentation de la dose de gonadotrophines est moindre que dans l induction hors FIV vraisemblablement car il ne s agit pas des mêmes patientes. Selon les études publiées [9, 10], seules 5 à 10% des patientes obèses incluses dans un protocole de FIV/ICSI présentent une anovulation. Les autres bénéficient d une FIV/ICSI exactement pour les mêmes raisons que les femmes de poids normal et sont normo-ovulantes. - le tabagisme Il accélère l apoptose des follicules ovariens. Une diminution de la réponse ovarienne aux gonadotrophines ainsi que du nombre d ovocytes est observée chez les fumeuses. Les effets ne sont pas totalement réversibles et les «ex» fumeuses ont une réserve ovarienne plus faible que celles qui n ont jamais fumé [13]. - la réserve ovarienne Elle est évaluée par des critères biologiques : œstradiol, FSH, LH, inhibine B, hormone anti-müllérienne dosée à J3 du cycle et par des critères échographiques : volume ovarien, Doppler, nombre de follicules antraux (tableau 1) [14, 15]. Le taux d AMH est mieux corrélé au nombre de follicules que les autres marqueurs biologiques [16]. En effet, la FSH peut être faussement abaissée et l inhibine B augmentée par une folliculogenèse accélérée avec ascension précoce et marquée de l œstradiol en début de phase folliculaire. L équipe d Andersen à Copenhague a montré que le nombre de follicules antraux était le meilleur facteur prédictif indépendant permettant de choisir la dose de départ. Il a par ailleurs utilisé un score Doppler couleur ovarien semi-quantitatif en fonction de l importance des signaux Doppler visualisés sur chaque ovaire et coté de 1à3.Cemodèle est applicable chez les femmes de moins de 40 ans ayant deux ovaires, des cycles réguliers et une FSH de moins de 12,5 mui/ml. Ce modèle a été défini pour des protocoles agonistes. Nombre de follicules < 10 mm Tableau 1. < 15 90 UI/ml 15 à 25 60 UI/ml > 25 50 UI/ml Volume ovarien < 9 ml 90 UI/ml 9 à 13 ml 60 UI/ml > 13 ml 50 UI/ml Score Doppler 2 et 3 30 UI/ml 4 20 UI/ml 5 10 UI/ml 6 00 UI/ml Âge > 35 20 UI/ml 30 à 35 10 UI/ml < 30 00 UI/ml Tabagisme > 10 20 UI/ml < 11 10 UI/ml Non-fumeur 00 UI/ml 172
Les protocoles antagonistes permettent de diminuer la consommation de FSH [17]. Celle-ci est essentiellement due à une diminution de la durée du traitement mais aussi à une baisse de la dose quotidienne : 193 UI versus 250 [18] dans l étude Cétrorélix ; 150 versus 163 UI dans l étude Ganirélix européenne et du Moyen-Orient [19]. La dose de départ dans l induction en vue de FIV/ICSI est donc essentiellement dépendante de la réserve ovarienne. Le meilleur marqueur est échographique : nombre de follicules de moins de 10 mm par ovaire et Doppler couleur. Parmi les marqueurs biologiques, c est l AMH qui est la plus prédictive [16]. La dose maximum de FSH qui peut être prescrite lorsqu on suspecte une mauvaise réponse est débattue. La seule étude randomisée prospective chez des patientes présentant une diminution de la réserve ovarienne est celle de l équipe de Rotterdam [20]. Elle a montré, dans une petite série, que les résultats sont les mêmes avec une dose de départ de 150 UI ou de 300 UI de FSH recombinante en protocole long agoniste chez des patientes qui ont moins de 5 follicules par ovaire. Une étude sur un plus grand nombre de patientes serait utile pour valider ces données. Conclusion Les facteurs prédictifs de la réponse ovarienne sont les mêmes quels que soient le protocole et l objectif choisi mais leur importance respective est variable. Si la femme est anovulante et que l objectif est une induction monofolliculaire, l élément le plus important est le poids qui est lui-même fortement lié à la réponse au citrate de clomifène et à l insulinorésistance. Le rôle de la réserve ovarienne évaluée par le taux de FSH est moins important. Le choix de la dose de départ chez la femme normoovulante stimulée en vue d insémination dépend essentiellement de l objectif, c est-à-dire du nombre de follicules que l on souhaite recruter. Dans l induction en vue de FIV/ICSI, la réserve ovarienne est déterminante et le nombre de follicules comptés à l écho en est le meilleur déterminant. Une étude du Doppler couleur complète cette donnée. Le paramètre biologique le plus prédictif est l AMH. Le rôle du poids est moins important car il s agit le plus souvent de femmes obèses normo-ovulantes qui ont recours à la FIV/ICSI pour les mêmes raisons que les femmes de poids normal. Par ailleurs, la dose sera plus faible avec un protocole antagoniste qu avec un protocole agoniste. Choisir d emblée la dose de gonadotrophine adaptée n est envisageable que si l on a diagnostiqué préalablement les causes de l infertilité et évalué le pronostic. Cette démarche est indispensable si on veut éviter au maximum les traitements inutiles dont le coût humain et social est élevé. Références 1. Homburg R, Orvieto R. Bar-Hava I. Serum levels of insulin like growth factor 1, IGF binding protein 1 and insulin and the reponse to human menauposal gonadotrophins in women with polycystic ovary syndrom. Human Reprod 1996 ; 11 : 716-9. 2. Imani B, Eijkemans MJ, Faessen G, Bouchard P, Giudice L, Fauser B. Prediction of the individual follicle-stimulating hormone threshold for gonadotrophin induction of ovulation in normogonadotrophic anovulatory infertility : an approach to increase safety and efficiency. Fertil Steril 2002 ; 77 : 83-90. 3. Imani B, Eijkemans MJ, de Jong F, Bouchard P, Giudice L, Fauser B. Free androgen index and leptin are the most prominent endocrine predictors of ovarian response during clomifene citrate induction of ovulation in normogonadotrophic oligoamenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab 1999 : 676-82. 4. Mulders A, Laven J, Eijkemans MJ, Fauser B. Patients predictors for outcome of gonadotrophin ovulation induction in women with normo-gonadotrophic anovulatory infertility : a meta-analysis. Human Reprod 2000;9:429-49. 5. Gallot-Lavallée P, Ecochard P, Mathieu C, Pinzaru G, Czyba J-C. Citrate de clomifène ou hmg : quelle stimulation ovarienne choisir avant IAC? Contracept Fertil Sex 1995 ; 23 : 115-21. 6. Hughes EG. The effectiveness of ovarian induction and intra uterine insemination in the treatment of persistent infertility : a metaanalysis. Human Reprod 1997 ; 12 : 1865-72. 7. Cohlen BJ, Vandkerckhove P, Te Velde ER, Habbema. Timed intercourse versus intra-uterine insemination with or wiyhout ovarian hyperstimulation for subfertility in men. Cochrane review. The cochrane library 2004. 8. Cohlen BJ. Should we continue performing intra-uterine inseminations in the year? Gyn Obstet Invest 2005;59:3-13. 9. Wittemer C, Ohl J, Bailly M, Bettahar K, Nisand G. Does Body Mass Index of infertile women have an impact on IVF procedure and outcome? J Assist Reprod Genet 2000 ; 17 : 547-53. 10. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and reproductive disorders in women. Human Reprod Update 2003;4:359-72. 11. Steinkampf M, Hammond K, Nichols J, Slaydens S. Effect of obesity on recombinant follicle stimulating hormone absorption : subcutaneous versus intramuscular administration. Fertil Steril 2003 ; 80 : 99-102. 12. Fedorcsak P, Olav Dale P, Storeng R, et al. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Human reprod 2004 ; 19 : 2523-8. 13. Mouzon de J. Tabac et fertilité, Tabac et AMP. La revue du praticien Gynécologie et Obstétrique 2001 ; 55 : 34-8. 14. Popovic-Todorovic B, Loft A, Lindhard A, Andersson AM, Andersen AN. A prospective study of predictive factors of ovarian response in standart IVF/ICSI patients treated with recombinant FSH.A suggestion for a recombinant FSH dosage normogram. Human Reprod 2003;4:781-7. 15. Chang M, Chiang C, Hseih T, Hsu K. Use of the antral follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies. Fertil Steril 1998 ; 69 : 505-10. 16. Seifer D, Mac Laughlin D, Christian B, Shelden R. Early follicular serum mullerian- inhibiting substance levels are associated with ovarian responseduring assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril 2002 ; 77 : 468-71. 173
17. Olivennes F, Cunha-Filho JS, Fanchin R, Bouchard P, Frydman R. The use of GnRH antagonists in ovarian stimulation. Human Reprod Update 2002;8:279-90. 18. Olivennes F, Belaisch-Allart J, Emperaire JC. A prospective randomised study in IVF-ET with a single dose of Cetrorelix or a depot formula of triptorelin. Fertil Steril 2000 ; 73 : 314-20. 19. European and middle east orgalutran study group. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist Ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist Triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001 : 644-51. 20. Klinkert ER, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, Velde ER. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in IVF treatment : a randomised controlled trial. Human Reprod 2005 ; 20 : 611-5. 174