La prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde

Utilisation des anticorps antipeptides cycliques citrullinés (anti-ccp) par les rhumatologues dans la polyarthrite rhumatoïde débutante en France : Use of anti-cyclic citrullinated peptide (anti-ccp) test for the management of patients with early rheumatoid arthritis by rheumatologists in France: results of the EVA observational survey X. Le Loët 1, S. Dubucquoi 2, E. Vicaut 3, P.L. Prost 4, E.Thibout 5 1 Service de rhumatologie, hôpitaux de Rouen et unité Inserm U 905, CHU de Rouen. 2 Laboratoire d immunologie, CHU de Lille. 3 Unité de recherche clinique, hôpital Lariboisière Saint-Louis, Paris. 4 Cascade Pharma, Paris. 5 Abbott France, Rungis. La prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a connu de grands progrès au cours des dernières années. On a ainsi pu montrer qu un diagnostic précoce et une prise en charge rapide et active de la PR permettaient une amélioration à long terme du pronostic de la maladie (1-3). Jusqu à présent, nous ne disposions pas de critères diagnostiques, et le marqueur sérologique classique le facteur rhumatoïde (FR) n est pas très spécifique de la PR (4). La présence d anticorps antipeptides cycliques citrullinés (anti-ccp) a fait progresser le diagnostic précoce de PR du fait de leur spécificité (5, 6). Ils sont souvent présents dès les premiers stades de la maladie et paraissent étroitement liés à sa progression vers une PR certaine (7-9). Ils permettent d améliorer le diagnostic de PR, notamment dans les formes débutantes (10, 11) et ont été inclus dans les critères ACR/EULAR 2010 de classification de la maladie (12, 13). La Haute Autorité de santé (HAS) recommande de chercher la présence d anti- CPP dans la polyarthrite débutante (14). Une étude réalisée en France il y a quelques années montrait toutefois que l utilisation du test anti-ccp était alors loin d être systématique pour le diagnostic de PR débutante (15). L enquête observationnelle EVA (Évaluation Valeur Anti-CCP) conduite en France avait pour objectifs de décrire l utilisation par les rhumatologues du test anti-ccp dans des cas cliniques typiques de rhumatismes inflammatoires datant de moins de 3 mois et d évaluer leur connaissance théorique des marqueurs immunologiques disponibles pour le diagnostic et le pronostic d une PR débutante. Déroulement et description de l enquête Cette enquête transversale conduite en 2007 consistait en un questionnaire postal adressé à un échantillon représentatif de médecins rhumatologues libéraux et hospitaliers, soit une sélection 8 La Lettre du Rhumatologue N o 371 - avril 2011

Points forts» Le test anti-ccp est assez bien intégré dans la pratique rhumatologique quotidienne comme outil d aide au diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) débutante : la plupart des rhumatologues le jugent utile au diagnostic, au pronostic et au choix thérapeutique initial dans la PR débutante.» Les freins à la prescription du test anti-ccp à l époque de l enquête étaient une connaissance insuffisante du test, ainsi que son coût et son non-remboursement par la Sécurité sociale, ce qui montre l importance du prix du test dans la décision du prescripteur.» Certains aspects du test anti-ccp doivent encore être précisés, en particulier le fait qu il n est pas pathognomonique de la PR, que sa sensibilité est relativement basse au début de la maladie et que son association avec la détection du facteur rhumatoïde améliore sa capacité diagnostique.» Une meilleure connaissance et une prescription plus fréquente du test anti-ccp sont souhaitables. Mots-clés Antipeptides cycliques citrullinés Polyarthrite rhumatoïde Diagnostic Pronostic Enquête observationnelle de 1 500 rhumatologues sur les 2 615 exerçant en France, choisie par tirage au sort avec stratification selon la distribution géographique et les modalités d exercice, libéral ou hospitalier. Les 800 premiers rhumatologues ayant accepté de participer ont reçu le questionnaire par courrier. La première partie du questionnaire (tableau I, questions 1 à 4) avait pour but de décrire l utilisation déclarée du test anti-ccp en présence d un rhumatisme inflammatoire périphérique et/ou axial évoluant depuis moins de 3 mois. La fréquence à laquelle les rhumatologues prescrivaient un test anti-ccp était évaluée sur une échelle visuelle analogique. Par ailleurs, 3 questions à choix multiples exploraient leurs habitudes de prescription dans 5 cas cliniques de rhumatisme inflammatoire débutant (tableaux I et II). Enfin, il était demandé de préciser l intérêt (diagnostique, pronostique, prédictif de la réponse au traitement) de la recherche d anticorps anti-ccp dans ces cas cliniques. La deuxième partie du questionnaire (tableau I, questions 5 à 10, et tableau III, p. 10) consistait en 6 questions à choix multiples qui évaluaient la connaissance par les rhumatologues des propriétés théoriques (valeur diagnostique, pronostique ; sensibilité et spécificité) des marqueurs immunologiques de la PR (FR et anti-ccp) dans le cas d un rhumatisme inflammatoire évoluant depuis moins de 3 mois. Était aussi exploré le rôle de ces marqueurs dans le choix du traitement de fond initial dans une PR de diagnostic certain. Pour les 4 dernières questions, des points étaient attribués de façon arbitraire à chaque item : un point était ajouté ou retranché selon que la réponse à l item était correcte ou non. Des scores allant de 0 à un maximum de 2 (questions 7 et 9), de 3 (question 8) ou de 4 (question 10) étaient ainsi déterminés pour chacune de ces questions. Keywords Anti-cyclic citrullinated peptide Diagnosis Prognosis Observational survey Tableau I. Étude de la prescription et de la connaissance de la valeur diagnostique et pronostique des marqueurs biologiques en cas de rhumatisme inflammatoire datant de moins de 3 mois. 1. Quelle est la fréquence (score de 0 à 10) à laquelle vous prescririez la recherche d anti-ccp en cas de rhumatisme inflammatoire évoluant depuis moins de 3 mois? 2. Dans lequel ou lesquels des 5 cas cliniques proposés (cf. tableau II) prescririez-vous la recherche d anti-ccp? 3. Dans le ou les cas cliniques où vous l avez prescrite, quelle serait pour vous l utilité de la recherche d anti-ccp (diagnostique et/ou pronostique et/ou prédictive de la réponse aux traitements de fond)? 4. Pour quelles raisons seriez-vous amené à ne pas prescrire de recherche d anti-ccp 5. Dans cette situation, quelle est votre opinion en ce qui concerne la valeur diagnostique (suffisante ou non, spécificité, sensibilité) du facteur rhumatoïde? 6. Dans cette situation, quelle est votre opinion en ce qui concerne la valeur pronostique (suffisante ou non, spécificité, sensibilité) du facteur rhumatoïde? 7. Au plan diagnostique, parmi les 5 affirmations proposées (cf. tableau III), quelles sont à votre avis la ou les propositions exactes? 8. Dans cette situation, à combien évaluez-vous la sensibilité et la spécificité du test anti-ccp et la spécificité de la présence simultanée d anticorps anti-ccp et de FR? 9. Au plan pronostique, dans cette situation, quelle est, à votre avis, la valeur prédictive de la présence d anticorps anti-ccp, de la présence de FR et de leur présence simultanée? 10. Face à une polyarthrite rhumatoïde certaine, quels sont, parmi les facteurs suivants, celui ou ceux que vous prendriez en compte pour le choix du traitement de fond initial : présence de FR, d anticorps anti-ccp, d anticorps antinucléaires, d érosions radiographiques, d une élévation de la VS? Tableau II. Cas cliniques soumis aux rhumatologues participants et opinion de ceux-ci sur la pertinence de la prescription d un test anti-ccp. Sexe et âge du patient Durée de la maladie Arthralgies/Arthrites Symptômes Nombre (%) de rhumatologues Autres symptômes qui prescriraient un test anti-ccp 1. Femme, 37 ans 8 semaines Poignet, articulations interphalangiennes proximales et métacarpophalangiennes, avant-pied Réveils nocturnes, dérouillage matinal de 2 heures 301 (95,9 %) 2. Femme, 35 ans 10 semaines Articulations interphalangiennes proximales et métacarpophalangiennes Sécheresse buccale et oculaire, parotidite sans cause 6 mois auparavant 225 (71,7 %) 3. Homme, 27 ans 3 mois (lombalgies) 2 semaines (talalgies) Talon gauche (le matin) Lombalgies inflammatoires et douleurs fessières à bascule 4 (1,3 %) 4. Femme, 39 ans 2-3 mois Mains (arthralgies diffuses), doigts boudinés Maladie de Raynaud (doigts, orteils) depuis 1 an 211 (67,2 %) 5. Femme, 27 ans 3 mois Poignet droit, 2 e et 3 e articulations interphalangiennes proximales gauches Pas de réveil nocturne Pas de raideur matinale 181 (57,6 %) La Lettre du Rhumatologue N o 371 - avril 2011 9

Utilisation des anticorps antipeptides cycliques citrullinés (anti-ccp) par les rhumatologues dans la polyarthrite rhumatoïde débutante en France : Résultats Sur les 800 rhumatologues auxquels le questionnaire a été adressé, 314 (39,3 %) ont renseigné et renvoyé le questionnaire. Les rhumatologues participants étaient en majorité âgés de 40 à 60 ans (72,6 %) et avaient, pour la majorité, un exercice libéral exclusif (58,6 %). Leur répartition par région était globalement proche de la répartition géographique nationale. Prescription par les rhumatologues d un test anti-ccp pour la prise en charge d un rhumatisme inflammatoire datant de moins de 3 mois La fréquence moyenne de prescription d un test anti- CCP en cas de rhumatisme inflammatoire datant de moins de 3 mois était de 7,76 ± 2,23, ce qui signifie que 77,6 % des médecins rhumatologues prescriraient le test dans ces conditions. La fréquence médiane de prescription était de 8,42, indiquant que 50 % des médecins rhumatologues prescriraient un test anti-ccp dans plus de 8 cas sur 10. Un test anti-ccp était déclaré comme presque constamment prescrit en présence d arthrite des articulations des mains et des pieds et de réveils nocturnes, c est-à-dire en cas de suspicion de PR (tableau II, cas 1). À l inverse, seuls quelques rhumatologues prescriraient un test anti-ccp en cas de spondylarthrite ankylosante probable (cas 3). Environ deux tiers d entre eux prescriraient un test anti-ccp en présence de signes cliniques évoquant un syndrome de Gougerot-Sjögren (cas 2) ou une connectivite (cas 4), et un peu moins en présence d un tableau évoquant un rhumatisme indifférencié (cas 5). La plupart (65,0 %) des rhumatologues estimaient que la détection des anticorps anti-ccp pourrait avoir une valeur à la fois diagnostique et pronostique, alors que 27,1 % les considéraient uniquement comme un marqueur diagnostique. En outre, 18,5 % pensaient que le test anti-ccp était utile à la fois Tableau III. Propositions soumises aux rhumatologues relatives à l utilité des anticorps anti-ccp pour le diagnostic différentiel d une PR débutante. Les anticorps anti-ccp sont pathognomoniques de la polyarthrite rhumatoïde (oui/non) Les anticorps anti-ccp sont décelés dans : moins de 10 % des syndromes de Gougerot-Sjögren primitifs (oui/non) environ 10 % des rhumatismes psoriasiques (oui/non) environ 20 % des spondylarthrites ankylosantes (oui/non) environ 10 % des manifestations articulaires de l hépatite C (oui/non) au diagnostic, au pronostic de la maladie et à la prédiction de la réponse au traitement. Au total, respectivement 96,0 % et 81,0 % des rhumatologues estimaient que le test anti-ccp serait utile au diagnostic ou au pronostic. Les rhumatologues qui n avaient pas prescrit de test anti-ccp justifiaient cette attitude par le non-remboursement (en 2007) de ces tests (45,5 % des rhumatologues) et/ou leur coût trop élevé (17,5 %). Enfin, 26,4 % des rhumatologues déclaraient qu ils avaient une connaissance insuffisante du test anti-ccp2. Connaissance par les rhumatologues de la valeur diagnostique et pronostique des marqueurs immunologiques de PR débutante Face à un rhumatisme inflammatoire périphérique débutant de moins de 3 mois avec au moins 2 articulations gonflées, respectivement 63,4 % et 41,7 % des rhumatologues considéraient, à juste titre, que le test anti-ccp avait une spécificité élevée et une sensibilité modérée pour le diagnostic de PR, et 79,0 % estimaient que le test anti-ccp serait utile pour prédire la progression structurale. Seuls 5,4 % des rhumatologues pensaient, à tort, que les anticorps anti-ccp pouvaient être détectés dans 20 % des cas de spondylarthrite ankylosante, tandis que près de la moitié (46,8 %) considéraient que la présence des anticorps anti-ccp était pathognomonique de la PR, et 31,5 % et 21,0 % des rhumatologues croyaient, à tort, que le FR n avait aucune valeur pronostique ou que seule la présence concomitante du FR et des anticorps anti-ccp avait une valeur pronostique (tableau III). Au final, le score moyen de connaissance par les rhumatologues de l apport du test anti-ccp pour le diagnostic différentiel était de 1,10 ± 1,11 et celui de la valeur pronostique des anticorps anti-ccp et du FR de 0,87 ± 0,87, sur une échelle cotée de 0 à 2. Parmi les 5 facteurs proposés (FR, anticorps anti- CCP, facteur antipérinucléaire, érosions des mains, des poignets et de l avant-pied, vitesse de sédimentation), les érosions à l imagerie et la présence d anticorps anti-ccp étaient les principaux facteurs paraissant influencer la stratégie thérapeutique initiale pour la majorité des rhumatologues (respectivement 98,7 % et 72,6 %) [figure]. Au final, la connaissance par les rhumatologues des facteurs à prendre en compte dans le choix du traitement de fond initial en cas de PR débutante était estimée à 2,67 ± 1,03 sur une échelle cotée de 0 à 4. 10 La Lettre du Rhumatologue N o 371 - avril 2011

Facteur rhumatoïde 182 (58,0 %) Anticorps anti-ccp 228 (72,6 %) Anticorps antinucléaires 84 (26,8 %) Signes radiologiques d érosion 310 (98,7 %) Vitesse de sédimentation 203 (64,7 %) 0 50 100 150 200 250 300 350 Nombre de rhumatologues Figure. Facteurs influençant le choix du traitement de fond initial en cas de polyarthrite rhumatoïde certaine (plusieurs facteurs pouvaient être cités par le rhumatologue). Discussion des résultats et recommandations Les montrent que, en 2007, 78,0 % des rhumatologues français auraient prescrit un test anti-ccp à des patients présentant des signes et symptômes évoquant une PR débutante, conformément aux recommandations de la HAS (14), et que respectivement 96,0 % et 81,0 % des rhumatologues considèrent ce test comme utile pour le diagnostic et le pronostic d une PR débutante. Ces résultats révèlent que le test anti-ccp était, déjà en 2007, assez bien intégré dans la pratique rhumatologique quotidienne comme nouvel outil d aide au diagnostic de PR débutante. Selon un quart des rhumatologues (26,0 %), les principaux facteurs limitant la prescription du test anti-ccp à l époque de l enquête étaient leur connaissance encore insuffisante du test ainsi que son coût et son non-remboursement par la Sécurité sociale, ce qui montre l importance du prix du test dans la décision du prescripteur. Certains aspects de la valeur diagnostique réelle des tests anti-ccp doivent encore être soulignés. Ainsi, le test anti-ccp ne doit pas être considéré comme pathognomonique de la PR puisque les anticorps anti-ccp peuvent également être détectés dans 10,0 % des cas de rhumatisme psoriasique, dans environ 10,0 % des cas de lupus érythémateux disséminé et dans 5 % des cas de syndrome de Gougerot-Sjögren (16, 17), mais non dans les manifestations rhumatologiques associées à l hépatite C. Si la plupart des rhumatologues connaissent la spécificité élevée du test anti-ccp dans le diagnostic de PR, la sensibilité moyenne du test est moins bien connue, notamment à la phase initiale de la PR. En pratique, même si les anticorps anti-ccp ont une meilleure spécificité que le FR (18), le diagnostic de PR débutante reste difficile et nécessite encore la combinaison d un faisceau d arguments. Même si la sensibilité et la spécificité du FR sont moyennes, sa détection reste toujours utile en association avec celle des anticorps anti-ccp (19). Quant à la valeur pronostique des anticorps anti- CCP, elle semble bien connue des rhumatologues en France. Ainsi, pour les deux tiers des rhumatologues, le test anti-ccp arrive en tête des facteurs pris en compte dans le choix du traitement de fond initial, conformément aux recommandations de l EULAR qui considèrent la présence d anticorps anti-ccp comme un facteur indépendant prédictif de maladie érosive et persistante (20). Étant donné que, d une part, il est aujourd hui établi que les traitements de fond doivent être instaurés le plus tôt possible chez les patients à risque de développer des arthrites érosives et/ou persistantes et que, d autre part, les anticorps anti-ccp sont reconnus comme un marqueur précoce de maladie érosive et persistante, il paraît clair que la présence d anticorps anti-ccp doit inciter le rhumatologue à proposer un traitement de fond sans délai. En France, la HAS recommande d instaurer un traitement de fond le plus tôt possible chez les patients atteints de PR érosive ou persistant depuis 6 semaines ou plus, en commençant par le méthotrexate en l absence de contre-indications (21). Les montrent que le test anti-ccp, quoique assez souvent utilisé, l est encore La Lettre du Rhumatologue N o 371 - avril 2011 11

Utilisation des anticorps antipeptides cycliques citrullinés (anti-ccp) par les rhumatologues dans la polyarthrite rhumatoïde débutante en France : insuffisamment par les rhumatologues français. La prescription systématique du test anti-ccp est souhaitable en présence d un rhumatisme inflammatoire périphérique débutant. L enquête EVA ayant été conduite peu de temps avant et après la parution des recommandations de la HAS et de l EULAR pour la prise en charge de la PR débutante, d autres enquêtes à conduire dans les prochaines années seront utiles pour étudier l évolution de l attitude des rhumatologues vis-à-vis du test anti-ccp. Conflit d intérêts. Cette enquête a été réalisée avec le soutien fi nancier et logistique des laboratoires Abbott, promoteur du projet. Références bibliographiques 1. Lard LR, Visser H, Speyer I et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. 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Imprimé en France - Axiom Graphic - 95830 Cormeilles-en-Vexin Un flyer Diaporama EULAR Les rhumatismes inflammatoires, chroniques (4 pages) est routé avec ce numéro. Photographie de couverture : Dan Shust Photographies : tous droits réservés. 12 La Lettre du Rhumatologue N o 371 - avril 2011