Prise en charge du cancer du sein

Soirée thématique régionale à destination des soignants Prise en charge du cancer du sein 17 Avril 2014 Dr Fernando Bazan CHRU Besançon IRFC

Me M. 63 ans Commerçante CAS CLINIQUE Bon état général, pas de comorbidités. Pas des antécédentes familiaux. Découverte a la mammographie de dépistage d un nodule dans le sein droit, classé ACR4 Que faites vous?

QUE FAITES VOUS? Programmer scanner et scintigraphie? Consultation oncologue? Prévoir biopsie? Consultation chirurgie? Consultation médecin traitant?

Biopsie du sein: - carcinome canalaire infiltrant, de grade III (3,3,2), récepteurs hormonaux négatifs, HER2 surexprimé, Ki67 50%. Que faites vous?

QUE FAITES VOUS? Programmer scanner et scinti? Consultation oncologue? Prévoir biopsie? Consultation chirurgie? Consultation médecin traitant?

Bilan d extension avec scanner TAP et scintigraphie osseuse: pas de lésion secondaire. Que faites vous?

Apres discussion en RCP Chirurgie par Tumorectomie + ganglion sentinelle - Anath-Path: CCI grade III (3, 3, 3) de 13 mm, RH -, HER2 surexprimé, en exérèse complète, 0 ganglion envahi sur 3 au sentinelle, pt1cn0m0.

Apres discusion en RCP, decision de chimiotherapie adjuvante + Radiotherapie: - 3 EC100 + 3 Docetaxel + Herceptin (pendant 1 an)

DÉVELOPPEMENT FORMULATION SOUS-CUTANÉE (SC) Trastuzumab est actuellement commercialisé sous forme IV Le développement d une formulation sous-cutanée pour le trastuzumab a plusieurs objectifs : Rendre possible un traitement en sous-cutané toutes les 3 semaines, Diminuer le temps d administration (injection en 5 minutes maximum), Améliorer le confort et la compliance des patients traités souvent sur de longues périodes.

LA HYALURONIDASE RECOMBINANTE HUMAINE RHUPH20 OUVERTURE D ESPACES INTERSTITIELS rhuph20 Fibres d acide hyaluronique & Collagène Hyaluronidase recombinante humaine La hyaluronidase hydrolyse l acide hyaluronique et permet l ouverture d espaces interstitiels La matrice interstitielle est ensuite réparée dans les 24 heures

HERCEPTIN SOUS-CUTANÉ PLAN DE DÉVELOPPEMENT 2010 2011 2012 2013 CP2 1 N = 24 volontaires masculins ; N = 42 patientes Etude de dose AOUT 2013 AMM européenne Herceptin SC flacon HannaH N = 595 Phase III Etude d enregistrement NEOADJUVANT CP3 (flacon/système d injection à usage unique) N = 110 Etude d enregistrement Ph IV recrutement 1 ère présentation de données Ph IV suivi PrefHer (Préférence patient) SafeHer (Etude de tolérance) 1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560.

ETUDES DE DOSE CP2

HERCEPTIN SOUS-CUTANÉ (SC) ESSAI BP22023 CP2 Phase Ib, Objectif: Recherche de dose Herceptin SC permettant une exposition équivalente à Herceptin IV (+ tolérance) chez volontaires masculins sains (24) et femmes avec cancer du sein HER2+ précoce (46) 3 groupes de 6 volontaires sains: Herceptin SC à 6, 8 et 10 mg/kg 40 patientes pré-traitées par Herceptin : Herceptin SC à 8 ou 12 mg/kg Groupe contrôle (6 patientes et 6 volontaires sains): dose d entretien par Herceptin IV à 6 mg/kg La dose de 8 mg/kg en SC est équivalente à la dose de maintenance IV (6 mg/kg) tant sur la concentration au J21 que sur l AUC (chez les 2 populations - volontaires sains et patientes) 1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560.

Concentration sérique moyenne g/ml DÉTERMINATION DE DOSE HERCEPTIN SC VOLONTAIRES SAINS ET PATIENTES HER2+ Evolution de la concentration sérique moyenne de trastuzumab chez VMS et patientes HER2+ sous administration IV et sous-cutanée 6 mg/kg Patients 6 mg/kg HMVs 6 mg/kg HMVs 8 mg/kg HMVs 10 mg/kg HMVs 8 mg/kg Patients Wynne C, Harvey V, et al. Abstract 218PD. ESMO 2010 Temps (heures) VMS : volontaires masculins sains

DÉTERMINATION DE DOSE HERCEPTIN SC CONCEPT Cible: C résiduelle > 20 g/ml Objectifs de la formulation SC : Administration toutes les 3 semaines C résiduelle non inférieure et AUC comparable Dose fixe pour le dispositif d injection Pas de dose de charge Modélisation et simulation Inclusion des données PK SC dans un modèle de simulation «trial simulator» Données calculées pour une population virtuelle de 130 ptes Cancer du Sein précoce par bras objectif de déterminer si une dose d Herceptin SC pouvait reproduite une PK équivalente à Herceptin IV (Borne inf de l IC de la Cres estimée SC borne sup IC Cres estimée IV) Prédiction de la dose fixe SC à l aide de la distribution du poids corporel HERA (moyenne 68 kg +/- 11kg). Doses fixes SC à 400, 500, 600 et 7àà mg testées toutes les 3 semaines + Estimation Cres aux Cycles 1 et 8 (concentration à l équilibre). La modélisation PK a permis de déterminer qu une dose fixe de 600 mg SC toutes les 3 semaines était au moins équivalente aux posologies administrées en IV toutes les 3 semaines (dose de charge à 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines)

Median trastuzumab concentrations (mg/l) SIMULATED CYCLE 1 PK PROFILES OF TRASTUZUMAB IV 8 MG/KG AND SC 600 MG FIXED DOSE 140 120 Trastuzumab IV (q3w: 8 mg/kg loading, 6 mg/kg maintenance) Trastuzumab IV (q1w: 4 mg/kg loading, 2 mg/kg maintenance) Trastuzumab SC (q3w: 600 mg fixed dose) 100 80 60 40 20 C trough 0 0 5 10 15 20 Time (days) C trough, serum trough concentration Please note: these are population PK model-based simulations based on a model derived from PK data from the CP2 study and does not represent PK curves from observed data from actual patients. The concentrations were predicted for a virtual population of 130 subjects by arm with a mean weight of 68 kg with a standard deviation of 11 kg. One hundred simulations were performed for each arm. F. Hoffmann-La Roche, data on file.

Concentrations trastuzumab (mg/l) DOSES FIXES POUR HERCEPTIN SC EFFICACITÉ COMPARABLE ATTENDUE SELON PROFILS PK 180 Variations trastuzumab selon administration 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Temps (jours) IV : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg entretien SC 600 mg IV : 4 mg/kg dose de charge, 2 mg/kg entretien Simulations selon le modèle PK IV et données cliniques SC C résiduelle

A RETENIR Le modèle de simulation pharmacocinétique a permis de déterminer qu une dose fixe SC de 600 mg de trastuzumab administrée toutes les 3 semaines : prédisait une pharmacocinétique (C résiduelle à la pré-dose du cycle 8) équivalente à celle apportée par une dose de trastuzumab IV en fonction du poids (8 mg/kg dose de charge puis dose d entretien à 6 mg/kg toutes les 3 semaines) ; permettait d avoir une C résiduelle > 20 µg/ml, concentration minimale seuil pour laquelle la saturation des récepteurs HER2 est complète, pour assurer l efficacité antitumorale du trastuzumab ; ne nécessitait pas de dose de charge.

HANNAH

Chirurgie 18 cycles/ 1 an Suivi 24 mois HANNAH ETUDE DE PHASE III trastuzumab SC CSP HER2+ (N = 596)* R 1:1 Stade Ic à IIIc CS inflammatoire inclus trastuzumab IV Néoadjuvant pcr Adjuvant Objectif : Docétaxel FEC 75 mg/m 2 500/75/500 Trastuzumab IV 6 mg/kg/3 sem (8 mg/kg dose de charge) Trastuzumab SC 600 mg/5 ml/3 sem (dose fixe) Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires PK : C résiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie) Efficacité : Réponse complète pathologique (pcr) dans le sein FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide * Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH Ismael, The Lancet Oncol 2012

Hannah Résultats de pharmacocinétique (PK) Critère principal C résiduelle observé à la pré-dose Cycle 8 Trastuzumab IV n = 235 Trastuzumab SC n = 234 Moyenne géométrique (µg/ml) 57,8 78,7 Ratio (90 % IC) Critères secondaires 1,33 (1,24; 1,44) Non-infériorité de SC vs IV démontrée car limite inférieure de l intervalle de confiance bilatérale à 90 % IC > à la marge d infériorité pré-spécifiée de 0,8 Patientes > 20 µg/ml pré-dose Cycle 8 232 (98,7 %) 227 (97,0 %) AUC au Cycle 7 Moyenne géométrique (µg/ml*jours) 1978 2108 Ratio (90 % IC) 1,07 (1,01; 1,12) Population pharmacocinétique per protocole 20 µg/ml est la cible thérapeutique Ismael, The Lancet Oncol 2012

HANNAH RÉSULTATS D EFFICACITÉ

HANNAH TOLÉRANCE EVÈNEMENTS INDÉSIRABLES n (%) Trastuzumab IV n = 298 Trastuzumab SC n = 297 Total patientes avec au moins un EI 282 (94,6) 290 (97,6) EIs sévères (grade 3) 156 (52,3) 159 (53,5) EIs graves (SAE) 42 (14,1) 64 (21,5) Décès du à EIs 2 (0,7) 4 (1,3) Population de tolérance Ismael, The Lancet Oncol 2012

EIS SÉVÈRES (GRADE 3) (1) INCIDENCE COMPARABLE IV VS. SC Système / évènement indésirable Trastuzumab IV n = 298 N (%) Trastuzumab SC n = 297 N (%) Total patientes avec au moins un EI 156 (52,3) 159 (53,5) Nombre total d EIs 261 249 Troubles du système sanguin et lymphatique 112 (37,6) 106 (35,7) Troubles gastro-intestinaux 18 (6,0) 17 (5,7) Infections 15 (5,0) 21 (7,1) Troubles gynécologiques 12 (4,0) 11 (3,7) anomalies au site d administration 9 (3,0) 10 (3,4) Affection de la peau et tissu sous-cutané 12 (4,0) 6 (2,0) Troubles vasculaires 5 (1,7) 13 (4,4) Investigations 6 (2,0) 6 (2,0) Tissu musculo squelettique et systémique 5 (1,7) 5 (1,7) Lésion, intoxications et complications liées aux procédurales 8 (2,7) 3 (1,0) Troubles du métabolisme et de la nutrition 9 (3,0) 3 (1,0) Troubles du système nerveux 7 (2,3) 3 (1,0) Incidence < 2 % exclue Ismael, The Lancet Oncol 2012

HANNAH DÉCÈS n (%) Trastuzumab IV n = 298 Trastuzumab SC n = 297 Nombre total de DC 18 (6,0) 15 (5,1) DC suite à une progression ou rechute 16 (5,4) 11 (3,7) DC suite à la survenue d un EI 2 (0,7) 4 (1,3) Population de tolérance Ismael, The Lancet Oncol 2012

HANNAH TOLÉRANCE CARDIAQUE n (%) Trastuzumab IV n = 298 Trastuzumab SC n = 297 Avec au moins un EI cardiaque 39 (13,1) 40 (13,5) FEVG < 50 et diminution 10 points à partir de l inclusion 11 (3,8) 9 (3,1) ICC symptomatique, NYHA classe II 0 1(0,3) EI cardiaque grade 3 3 (1,0) 5 (1,7) Population de tolérance Ismael, The Lancet Oncol 2012

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Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis de l administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à l administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du sein HER2 + à un stade précoce. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013 32

PREFHER SCHÉMA DE L ESSAI Cohorte SIU 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante PINT1 R 1:1 Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem Herceptin Intraveineux 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem PINT2 Administration IV jusqu à un total de 18 cycles IV Herceptin Administration IV jusqu à un total de 18 cycles IV S U I V I Cohorte SC flacon 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante PINT1 R 1:1 Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem Herceptin Intraveineux 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem PINT2 Administration SC jusqu à un total de 18 cycles Herceptin Administration SC jusqu à un total de 18 cycles S U I V I Herceptin SC SIU Herceptin SC flacon Herceptin IV. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013 PINT : Patient Telephone interview

PREFHER OBJECTIF PRINCIPAL DE L ESSAI Evaluer la proportion des patientes indiquant une préférence pour l administration d Herceptin par voie SC en comparaison à la voie IV Avant la randomisation, les patientes seront interrogées par téléphone (PINT1) afin d évaluer les facteurs qui pourraient influencer leur préférence A la fin du 8 ème cycle, il y aura un second entretien téléphonique (PINT2) pour évaluer la préférence des patientes pour la forme SC ou IV. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013 PINT : Patient Telephone interview

Objectifs secondaires : PREFHER OBJECTIFS SECONDAIRES ET EXPLORATOIRES Evaluer la satisfaction des professionnels de santé pour la forme SC La préférence des professionnels de santé vis-à-vis du trastuzumab SC versus IV La perception des professionnels de santé sur les économies potentielles de temps du trastuzumab SC versus IV La tolérance et la sécurité d emploi L efficacité : survie sans évènement L immunogénicité du trastuzumab et de l enzyme hyaluronidase Objectifs exploratoires : Facteurs qui influencent la préférence des patientes pour le trastuzumab par voie SC.. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013

PREFHER: PATIENTS OVERWHELMINGLY PREFERRED TRASTUZUMAB SC OVER IV (EVALUABLE ITT POPULATION) IV SC No pref 91.5% n = 216 94.7% n = 54 90.5% n = 162 6.8% n = 16 n = 4 1.7% 3.5% n = 11 1.8% n = 1 7.8% n = 14 1.7% n = 3 SC preferred (exact binomial): Overall = 91.5% (95% CI 87.2% to 94.7%) Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013; 14:962 970.

PREFHER: PATIENTS OVERWHELMINGLY PREFERRED TRASTUZUMAB SC OVER IV (EVALUABLE ITT POPULATION) 91.5% n = 216 IV n = 4 1.7% 3.5% n = 11 94.7% n = 54 1.8% n = 1 7.8% n = 14 No pref 90.5% n = 162 La forte préférence pour trastuzumab SC a été maintenue, que les patientes soient de novo ou non de novo sous trastuzumab IV avant l inclusion dans l étude. Les raisons principales pour la préférence des patientes pour trastuzumab SC étaient un gain de temps et moins de douleur/inconfort 6.8% n = 16 SC 1.7% n = 3 SC preferred (exact binomial): Overall = 91.5% (95% CI 87.2% to 94.7%) Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013; 14:962 970.

PREFHER SATISFACTION DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ Les professionnels de santé (n = 103) étaient plus satisfaits avec trastuzumab SC (73,8 %, IC 95 % ; 64,2 % - 82,0 %) comparé à l IV (1,9 %). Les 24,3 % restants n ont pas indiqué de préférence. Pivot X. et al. St. Gallen 2013

GAINS DE TEMPS AVEC TRASTUZUMAB SOUS- CUTANÉ VS ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE : UNE ÉTUDE TEMPS ET MOUVEMENTS DE COCK E, SEMIGLAZOV V, LOPEZ-VIVANCO G, VERMA S, PIVOT X, GLIGOROV J, HAUSER N, URSPRUCH A, KRITIKOU P, KNOOP A 13 th St. Gallen Internationale Breast Cancer Conference 13-16 Mars 2013, St. Gallen, Suisse Poster 209

PREFHER LISTE DES TÂCHES OBSERVÉES Tâches IV SC Collecte du trastuzumab et des consommables à la pharmacie Reconstitution de trastuzumab IV à la pharmacie Préparation des poches de trastuzumab/siu à la pharmacie Installation de l accès périphérique Administration de la pré-médication Apporter la poche de perfusion au fauteuil patient Initiation de la perfusion Vérification du SIU/Apport au fauteuil patient Injection Surveillance de la perfusion Débrancher la ligne de perfusion/rinçage/disposition du matériel Disposition du SIU Surveillance post-perfusion/injection bientôt Tâches pharmacie en bleu ; Taches salle de traitement en rose. Inclu vérification du fonctionnement du SIU en France. Non demandé en France. De Cock E. et al. St. Gallen 2013

Heures PREFHER TEMPS «ACTIF» SELON SPÉCIALITÉ (UN AN DE TRAITEMENT) Infirmière Préparateur en pharmacie Pharmacien junior Médecin Pharmacien Canada Danemark France Russie Espagne Suisse De Cock E. et al. St. Gallen 2013

Minutes PREFHER TEMPS FAUTEUIL PATIENT Réduction absolue : 34 min (RU) - 95 min (SW) Réduction relative : 68 % (CA, FR) - 80 % (SP) Pré-perfusion Perfusion Post-perfusion Temps fauteuil total Canada Danemark France Russie Espagne Suisse De Cock E. et al. St. Gallen 2013

ETUDE " TEMPS ET MOUVEMENTS " CONCLUSION Le passage de trastuzumab IV au SIU SC permet une réduction substantielle du temps patient en fauteuil de perfusion (jusqu à 5 fois plus de temps fauteuil demandé par la perfusion IV). L utilisation du SIU SC a montré des réductions importantes en temps actif du personnel de santé (de 30 % à 51 %). Les résultats suggèrent que ce temps pourrait encore être réduit avec l expérience. Au global, le gain de temps en personnel de santé et en occupation des fauteuils de perfusion, qui résulte du remplacement de trastuzumab IV par le trastuzumab SC en SIU, augmente à la fois l efficacité du centre et du personnel. De Cock E. et al. St. Gallen 2013

SafeHer 44

SAFEHER TRAITEMENT Cohorte A : Choix de la cohorte par l investigateur Chimiothérapie séquentielle ou Chimiothérapie concomitante Période de suivi Cohorte B : Traitement 1 an Jusqu à 18 cycles de trastuzumab SC, toutes les 3 semaines Cohorte A : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg Injection dans la cuisse en environ 2,5 minutes A l aide d une seringue [SC seringue] Cohorte B : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg Injection dans la cuisse en environ 5 minutes A l aide du système d injection à usage unique [SIU] 2 ans

SAFEHER OBJECTIFS Objectif principal : Données de sécurité d emploi de Herceptin SC Données de tolérance de Herceptin SC Objectifs secondaires : Efficacité : Survie sans évènement (EFS) et survie globale (OS) Satisfaction du patient sur l utilisation du système d injection à usage unique Analyse exploratoire : Immunogénicité de trastuzumab SC et de la hyaluronidase recombinante humaine (rhuph20) ; uniquement pour la cohorte B

MÉTASPHER: DESIGN DE L ÉTUDE Herceptin IV Ttes les 3 sem HER2 positive ET long répondeurs à trastuzumab IV R 1:1 SC Ttes les 3 sem + 12 cycles de trastuzumab SC Suivi 3 ans max IV Ttes les 3 sem SC Ttes les 3 sem Période de cross over ÉTUDE DE PHASE III, MULTICENTRIQUE, RANDOMISÉE, EN OUVERT CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN CANCER DU SEIN HER2 POSITIF MÉTASTATIQUE RÉPONDEURS A UN TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE PAR LE TRASTUZUMAB PAR VOIE INTRAVEINEUSE PENDANT AU MOINS 3 ANS, ET TRAITÉS PAR LE TRASTUZUMAB EN SOUS-CUTANÉ Type d étude : Umbrella Objectif principal : préférence patient Nombre de centres prévus : 100 réévalué à 70 centres activés à fin déc 2013 Nombre de patients : 200 patients Période d inclusion : 12 mois (Mai 2013 à Avril 2014) Dernière visite du dernier patient : 31/05/2018 Publication : 2018 Réunion Suivi de Projets HER2 _ 10.06.2013

EN PRATIQUE

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CONCLUSIONS Efficacité & Tolérance comparables à la forme Intraveineuse Volume d injection réduit Temps d injection plus court Site d injection différent Moins douloureux Pas d utilisation de la chambre implantable Dose fixe (pas d adaptation de la dose en fonction du poids) Temps HDJ plus court

CE QUI VA CHANGER? Pour les IDE Pour les patientes - Une autre organisation Position : debout, assise? - Une autre technique autre site d injection S/C - Une autre organisation Installation de la patiente : assise, allongée - Une autre technique autre site d injection S/C - Une autre approche du temps relationnel et d évaluation Temps de traitement plus court Espace temps de rencontre à repenser - Une autre approche du temps relationnel et d évaluation Temps de traitement plus court espace temps de rencontre à repenser - Un traitement diffèrent de la «Chimio» et des schémas classiques

INJECTION INTRAVEINEUSE INJECTION SOUS- CUTANÉE Chambre implantable Protocole de pose, de manipulation, de surveillance, Invasif Risque infectieux et thrombose Image corporelle La voie S/C Très classique Pas spécifique du cancer

EFFICIENCE, ORGANISATION DE L HDJ GRACE L ARRIVÉE DES FORMES SC Espace Temps de soins à repenser Charge de travail à réorganiser Des RDV à plannifier? Journée dédiée par pathologie? Nombre de fauteuils Une salle dédiée? Intimité de patients (pantalon/robe?) Des compétences techniques moins exigentes Une expertise relationnelle, educative à développer Disponibilité

MERCI POUR VOTRE ATTENTION