Maladie cœliaque: quoi de neuf en 2016?

Maladie cœliaque: quoi de neuf en 2016? Dr Stéphanie COLINET Département pédiatrique, CHC Liège

Définition Entéropathie chronique auto-immune. Causée par l ingestion de gluten. Chez individus génétiquement prédisposés. ESPGHAN 2012

Augmentation de la prévalence à travers le monde X5 en 25 ans aux USA Nouvelles régions En Europe et aux USA: prévalence pédiatrique = adultes = 1-3% Facteurs environnementaux Quantité et qualité du Gluten Habitudes alimentaires Infections intestinales Microbiote Diagnostic Sensibilité et spécificité des sérologies JPGN July 2014

Maladie cœliaque, un peu d histoire Décrite II e siècle: Physicien grec: Koiliakos 1888: Dr S. Gee - Lien avec alimentation 1940-45: Willem-Dicke: - Pénurie pain: mortalité enfants - Après guerre: rechute

HLA DQ2 DQ8 (40%) Facteurs génétiques Non-HLA (15%) Réponse immunitaire Modulation cytokines Maladie cœliaque Auto-Ac Anti ttg2 Anti EMA Environnement Allaitement maternel Moment introduction gluten Quantité de gluten Perméabilité intestinale Infections virales

Le gluten c est QUOI?? Prolamines = protéines de stockage riches en Proline et Glutamine R digestion enzymatique Prolamines: Blé: Gliadine Seigle: Sécaline Orge: Hordéline Avoine Avénine

Physiopathologie Gliadine traverse epithelium intestinal Désaminée par ttg2 Liaison aux HLA sur APC Présentation aux lymphocytes T CD4+ Activation cellules T Kupfer S.Gastrointest Endosc Clin N Am 2012 IFNγ Inflammation Atrophie villositaire

Physiopathologie Production auto-ac Par lymphocytes B Mécanisme Incomplètement élucidé

Liaison Gliadine CXCR3 Sécrétion de zonuline (protéine de jonction) Perméabilité intestinale Best practice & research Gastroenterology 2015

Activation du système inné IL-15 Proliferation LIEs CD8+ 2 recepteurs sur LIEs Intéraction avec molécules de surface (MICA- HLA-E) Activation LIEs atrophie villositaire Best practice & research Gastroenterology 2015

MHC class II Déterminants susceptibilité génétique Patients CD: HLA DQ2 >95%, HLA DQ8: 5% 30-40 % population générale: HLA DQ2-DQ8 Valeur prédictive négative > 99 % Rôle principal:

Megiorni. J of Biomedical science 2012

Typage HLA et risque MC Mills Curr Opin Gastroenterol 2016

Forme classique - Symptômes gastro-intestinaux - 9 à 24 mois Ballonnement abdominal Anorexie Diarrhée chronique ou récidivante Retard de croissance, perte pondérale Irritabilité Constipation

Forme atypique Age scolaire Symptômes digestifs modérés (douleurs abdominales chroniques, nausées, vomissements, ) Manifestations extra-intestinales Petite taille Retard pubertaire Anémie ferriprive réfractaire Ostéopénie Altération des tests hépatiques Ataxie, neuropathie, Hypoplasie émail dentaire Aphtose buccale récidivante

Diagnostic 1990 révision des critères diagnostiques (ESPGHAN) Histoire clinique évocatrice Augmentation des Auto-Ac Atrophie villositaire Augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux ( Grade 2 ou 3 de Marsch)

Diagnostic sérologique IgA anti-transglutaminase (ttg2): - première intention - sensibilité 84-98%, spécificité 94-98% IgA anti-endomysium (EMA): - plus spécifiques (98-100%) - coût - opérateur dépendent IgG (anti-gliadine désaminée (DGP): - utile chez patients avec déficit en IgA - < 2 ans

Nouvelles recommandations, réelle simplification?? 2012: nouvelles recommandations de l ESPGHAN But : Simplifier et uniformiser les prises en charge Diminuer les biopsies intestinales Favoriser les techniques non invasives Critères: Patient symptomatique IgA ttg > 10x ULN, EMA + HLA DQ2 et/ou DQ8 +

Maladies associées Prévalence maladie coeliaque Syndrome de Down 5,5% Syndrome de Turner 6,5% Syndrome de Williams 9,5% Déficit en IgA 3% Diabete de type 1 3-12% Nephropathie à IgA 4% Thyroidite autoimmune 3% Hépatite autoimmune 13,5% Arthrite chronique juvénile 1,5% JPGN 2012

JPGN. Vol 54 January 2012

Am J Gastroenterol 2015;110:1485-1489

Critères de l ESPGHAN: VPP : 98 % dans population pédiatrique Faux positifs chez patients HLA DQ2 DQ8 EMA augmente PPV of ttg2 (faible taux ttg2) PPV: 100% si EMA 1: 80

Arch Dis Child 2015

ESPGHAN Guidelines evaluation Study on 468 CD cases

ESPGHAN Guidelines evaluation Study on 468 CD cases

35% biopsies épargnées Aucune différence avec ou sans biopsie amélioration clinique compliance au régime qualité de vie Nouveaux guidelines de ESPGHAN: sûrs et efficaces. Follow-up court

Nouvelles recommandations Diminution du nombre de biopsies Mais. Remboursement forfait mensuel? Remboursement typage HLA Rôle hétérodimères HLA Faux positifs Performance des tests sérologiques, cutoff ULN Différence entre Kit Etudes sur population à haut risque

Comment prévenir la maladie cœliaque? Allaitement maternel et maladie coeliaque AM au moment de l introduction du gluten Moment introduction gluten Quantité de gluten Type de gluten

2008 Recommendations basée exclusivement sur études observationelles

PREVENTC D 2014 CELIPREV 2014

PREVENT CD CELIPREV Design RCT, DB RCT, open Population Enfant HLA DQ2 DQ8 Parents 1 er degré CD N= 963 Parent 1 er degré avec CD Typage HLA N=553 Intervention Comparaison 16-24 semaines Gluten 100 mg 16-24 semaines Placebo Gluten à 6 mois Gluten à 12 mois Régime avec gluten Après 24 semaines 12 mois Primary Outcome Maladie coeliaque à 3 A Maladie coeliaque à 5 A Main findings Risque identique CD Risque identique CD Allaitement maternel Pas effet Pas effet

JPGN 2016 C.Aronsson. Pediatrics 2015

Allaitement maternel et CD AM ne diminue pas risque de maladie coeliaque Pas d effet protecteur lors introduction du gluten Szajewska;AP&T 2015

Quand introduire le gluten? A 4-6 mo vs > 6 mo: Pas diminution incidence MC A 6 mo vs 12 mo : Pas diminution incidence MC Manifestations plus précoces A <3-4 mo vs 4-6 mo: Pas de différence A <3-4 mo vs > 6 mo: Pas de différence A <6 mo vs > 6 mo : Pas de différence

Timing of gluten introduction Gluten peut être introduit entre 4-12 mois L âge d introduction du gluten n influence pas le risque de développer MC dans l enfance 4 months 12 months

Quantité et type de gluten Quantité de gluten lors sevrage : Pas de recommandation Pas de recommandation sur le type de gluten à utiliser lors de l introduction Consommation de grandes quantités de gluten à éviter les premiers mois suivant l introduction du gluten

Traitement Régime strict d éviction du gluten à vie < 100 ppm (very low gluten) Gluten free < 20 ppm Compliance Qualité de vie Coût

Nouvelles thérapies Natalia E. Castillo et al. Gastroenterol. Rep. 2015;3:3-11

Thérapie enzymatique Riche en glutamine et proline. R protéolyse par pepsine, proteases, peptidases. Prolyl endopeptidases (PEPs) bacteries et A.niger Cysteine endoprotease B (EP-B2) ALV003 (PEPs+ EP-B2): phase II trial Adjuvants au régime sans gluten effet faibles doses de gluten ingérées accidentellement

Séquestration du gluten Résine polymérique Séquestre gliadine TNF-α et perméabilité intestinale Atténue réponse immune systémique Etude clinique Phase I/II (en cours) N. Plugis Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2015

Antagoniste de la zonuline expression Zonuline AT-1001 (larazotide acetate) du Vibrio Cholerae des symptômes persistants sous régime

Imunomodulation Antagonistes de l IL-15: - IL-15: rôle dans apoptose - bénéfice chez patients réfractaires - Phase I (recrutement en cours) Suppression des cellules T: - anti -CD3, anti-tnfα, anti-ifnγ Blocage migration lymphocytes - anti-ccr9 Natalia E. Castillo et al. Gastroenterol. Rep. 2015;3:3-11

Imunomodulation Antagonistes de ttg2: o o ttg2 rôle important dans inflammation ttg2 isoenzymes présent dans multiples organes Blocage HLA DQ2 or DQ8 : - Phase pré-clinique - Risque d immunosuppression et hypersensibilité Natalia E. Castillo et al. Gastroenterol. Rep. 2015;3:3-11

Tolérance du gluten et immunomodulation Nex Vax 2, Vaccin contre le gluten: - Induction tolérance au gluten - Etude clinique Phase I - Profil de sécurité acceptable Infections parasitaires:(necator americanus) - Etude I/II trial - Régulation du système immunitaire - tolérance au gluten? - atrophie villositaire après challenge G. Veeraraghavan.Expert Rev Gastroenterol. Hepatol 2015

Probiotiques taux de bifidobactéries dans selles de patients avec MC symptômes gastro-intestinaux chez cœliaques tt pa B. Infantis. Le rôle des probiotiques dans la maladie cœliaque pas encore prouvé

Take home message Prévalence, nouvelles régions Moment d introduction du gluten dans alimentation ne pas le risque de maladie cœliaque Allaitement maternel ne pas le risque de maladie cœliaque Efficacité nouveaux guidelines de l ESPGHAN Seul Traitement: régime sans gluten à vie Nouveaux traitements: adjuvants au régime; dans 5 ans??

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