Protocole de l évaluation d un indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en 1998. En 2005, l Agence de la biomédecine a mis en place les bases d une deuxième évaluation des résultats des greffes à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002 et en 2007 la même analyse a été reprise sur la cohorte des malades greffés entre 2000 et 2004. Enfin en 2008, le travail présenté ici est le résultat des greffes à 5 ans sur la cohorte des malades greffés de rein entre 1998 et 2002 et le résultat des greffes à 3 ans sur la cohorte des malades greffés de foie, cœur, poumon et pancréas entre 2000 et 2004. Les objectifs, la méthode et les résultats sont présentés dans ce rapport. Ils ont été préalablement présentés et discutés avec les médecins transplanteurs lors de groupes de travail de l Agence. 1/4 www.agence-biomedecine.fr
I Objectif L objectif de cette étude est de comparer la fréquence des échecs de la greffe dans les équipes de greffe à la fréquence observée au niveau national, en tenant compte des caractéristiques des donneurs, des receveurs et des conditions de la greffe. Il s agit de détecter les équipes pour lesquelles les résultats des greffes seraient significativement inférieurs ou supérieurs à la moyenne nationale. Ce travail concerne les échecs survenus à 5 ans pour le rein et à 3 ans pour les autres organes. II Malades et méthode Cette évaluation a concerné les greffes de rein, de foie, de cœur, de poumon et de pancréas. Les greffes d intestin et de cœur-poumons n ont pas été étudiées. Ces greffes sont trop peu nombreuses par équipe sur la période étudiée pour faire l objet de ce type d analyse statistique. II.1 Population étudiée Un échantillon a été constitué en incluant les greffes réalisées entre 2000 et 2004 pour les greffes de foie, de cœur, de poumon et de pancréas et les greffes réalisées entre 1998 et 2002 pour les greffes de rein. En effet, une période de suivie plus importante est nécessaire en greffe rénale pour observer l état des malades à 5 ans. Ont été exclus de l étude : - les greffes réalisées à partir de donneurs vivants (y compris les greffes dominos), - les greffes combinées en greffe rénale (à la demande des équipes), - les greffes effectuées par des équipes de greffes, dont l autorisation de greffe a été arrêtée pendant la période analysée. Les greffes réalisées dans des équipes ayant effectué 10 greffes ou moins pendant cette période ont été inclues dans l échantillon pour l analyse de la fonction de risque ; mais les résultats de ces équipes n ont pas pu être testés par rapport à la moyenne nationale en raison d un nombre d événements attendus trop petit pour permettre un test statistique fiable. II.2 Critères de l évaluation L échec de la greffe est défini comme l arrêt de fonction du greffon et/ou le décès du malade survenant moins de 3 ans, ou 5 ans pour les greffes rénales, après la greffe. Les échecs survenus plus de 3 ou 5 ans après la greffe et les malades déclarés vivants sans échec de la greffe après 3 ou 5 ans sont considérés comme vivants avec greffon fonctionnel à 3 ou 5 ans. Les malades sans échec pour lesquels le suivi est inférieur à 3 ou 5 ans sont censurés vivants dans le modèle de survie. 2/4 www.agence-biomedecine.fr
La durée de suivi des malades après la greffe est égale au délai écoulé depuis la date de la greffe jusqu à la fin du suivi. La fin du suivi étant défini par : - la date d arrêt de fonction du greffon ou la date de reprise de la dialyse pour le rein - la date de décès du malade - la date de dernier suivi vivant déclaré dans CRISTAL II.3 Les variables d ajustement Toutes les informations enregistrées dans CRISTAL susceptibles d être associées au risque d échec de la greffe ont été étudiées. Celles ayant plus de 20% de données manquantes n ont pas été retenues dans l analyse, sauf indication inverse des groupes de travail. Les dossiers avec données manquantes ne sont pas éliminés de l analyse. Pour les variables présentant des données manquantes, une variable indicatrice de donnée manquante (0/1) ou une modalité «données manquantes» est créée. Pour les variables continues, la moyenne calculée sur l échantillon est attribuée aux valeurs manquantes. Les variables continues qui ne présentaient pas de relation linéaire avec le risque d échec ont été étudiées avec une transformation (logarithmique, quadratique...) ou converties en variables catégorielles. II.3.1 Caractéristiques du donneur Les caractéristiques du donneur sont : les caractéristiques sociodémographiques et morphologiques, la causes du décès, les antécédents médicaux notables, les anomalies de la fonction de l organe greffé, les conditions de la réanimation. II.3.2 Les caractéristiques du receveur Les caractéristiques du receveur sont : les caractéristiques sociodémographiques, morphologiques, le groupe sanguin, l indication de la greffe, la retransplantation, l immunisation HLA et la durée de la dialyse pour les greffes rénales, l état médical des malades au moment de l inscription et de la greffe (y compris les priorités nationales en urgence et super-urgence pour le foie). II.3.3 Les conditions de la greffe Les caractéristiques de la greffe sont : la durée d ischémie froide, l appariement donneur-receveur selon l organe (sérologies, sexe, indice de masse corporelle, HLA), l année de greffe, le type de greffon, les greffes combinées, la durée d attente. 3/4 www.agence-biomedecine.fr
II.4 La méthode statistique Le principe de l analyse consiste à comparer le nombre d échecs de la greffe observé au nombre attendu dans chaque équipe. Sur le principe de la standardisation indirecte, le nombre attendu est estimé en appliquant à chaque malade, selon ses facteurs de risque d échec, la probabilité d échec observée au niveau national pour les malades ayant le même niveau de risque. La fonction de risque est définie en deux étapes : - L étude de la relation statistique entre les variables d ajustement et l échec de la greffe avec un modèle de survie (modèle de Cox). Toutes les variables ayant un seuil de signification < 0.20 (pour au moins une modalité) ou une modalité dont l intervalle de confiance du risque ratio ne contient pas la valeur 1 sont retenues dans le modèle d analyse multivariée. Les variables non significatives mais dont la valeur pronostique a été validée par la littérature internationale ou l expertise médicale sont également introduites dans le modèle d analyse multivariée. - L analyse multivariée avec un modèle de survie incluant les variables retenues à l étape précédente. Les variables présentant de fortes corrélations entre elles sont départagées pour participer au modèle sur les résultats des tests d adéquation. Chaque facteur de risque est pondéré par un coefficient estimant son effet propre sur le risque d échec, tenant compte des facteurs de confusion et des corrélations multiples. Le nombre d échecs attendu : la probabilité d échec de la greffe est estimée pour chaque malade en tenant compte de ses facteurs de risque. La somme des probabilités des malades d une équipe est égale au nombre d échecs attendu. C est le nombre d échecs attendu dans les équipes si on leur applique les taux d échecs observés au niveau national selon les groupes à risque. Le nombre d échecs observés dans chaque équipe est calculé à partir du taux d échec, estimé par la méthode de Kaplan Meier, rapporté au nombre de greffes dans l équipe. Le ratio du «nombre d échecs observé» sur le «nombre d échecs attendu» quantifie l écart à la moyenne nationale pour une équipe. Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» (Spiegelhalter, DJ. 2005). Le test statistique est construit en deux étapes : - La construction d un intervalle de confiance à 99% autour de la fréquence des échecs observés au niveau national selon le nombre de greffes avec la méthode du logit (Collett D., 2003). Cet intervalle de confiance permet d assurer un risque d erreur de 5% du fait de la répétition des tests statistiques (par équipe). - Le taux d échec ajusté dans une équipe est égal au produit du «ratio d écart à la moyenne nationale (nombre d échecs observé/nombre d échecs attendu)» par la «fréquence des échecs observés au niveau national». - Le taux d échec ajusté dans une équipe est considéré comme significativement différent de la moyenne nationale s il se trouve en dehors de l intervalle de confiance à 99%. Références - Spiegelhalter DJ. Funnel plots for comparing institutional performance. Stat Med. 2005 Apr 30;24(8):1185-202. - Collett D. Modelling Binary Data, Second edition, 2003. 4/4 www.agence-biomedecine.fr
Evaluation d un indicateur de résultat de l activité de greffe d organe en France Sommaire : I. Contexte... 1 II. Description des tableaux et figures :... 1 III. Indicateur de résultat pour la greffe cardiaque... 3 IV. Indicateur de résultat pour la greffe pulmonaire... 19 V. Indicateur de résultat pour la greffe hépatique... 30 VI. Indicateur de résultat pour la greffe rénale... 51 VII. Indicateur de résultat pour la greffe pancréatique... 64 I. Contexte L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en 1998. En 2005, l Agence de la biomédecine a mis en place les bases d une deuxième évaluation des résultats des greffes à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002 et en 2007 la même analyse a été reprise sur la cohorte des malades greffés entre 2000 et 2004. Enfin en 2008, le travail présenté ici est le résultat des greffes à 5 ans sur la cohorte des malades greffés de rein entre 1998 et 2002 et le résultat des greffes à 3 ans sur la cohorte des malades greffés de foie, cœur, poumon et pancréas entre 2000 et 2004. Ce rapport présente les résultats de l analyse statistique des survies post-greffes réalisée à partir des informations contenues dans le système d information CRISTAL. Les items étudiés ont été renseignés par les équipes de greffe, pour les malades greffés, et par les services de régulation et d appui de l Agence, pour les donneurs. L objectif est de comparer le taux d échec ajusté des équipes par rapport au taux d échec observé au niveau national. Le taux d échec dans les équipes a été ajusté sur les éléments pronostiques mis en évidence dans l analyse univariée et multivariée. Ce taux est comparé au taux national et à son intervalle de confiance à 99% par la méthode du «funnel plot» (cf. chapitre «méthodologie» du protocole). II. Description des tableaux et figures : Les tableaux et les figures suivantes présentent la description des caractéristiques des malades, des donneurs et des conditions de la greffe en France ainsi que la répartition des échecs, les résultats des analyses pronostiques univariées et multivariées et le test statistique de comparaison du taux d échec ajusté des équipes au taux national («funnel plot»)..les tableaux 1, 2 et 3 présentent les caractéristiques des receveurs (tableau 1), des donneurs (tableau 2) et des conditions de la greffe (tableau 3) ainsi que la répartition du nombre d échecs de greffe. ww.agence-biomedecine.fr 1/72
Le tableau 4 présente la description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe (analyse multivariée) basée sur l analyse univariée présentée en tableau 6. Cette fonction permet de calculer le taux d échec ajusté des malades de l équipe. Les informations présentées sont : «le risque ratio» (ou «Hazard Ratio» : HR) et son intervalle de confiance à 95% pour chaque modalité des items étudiés et le seuil de signification du test statistique (p). «Risque Ratio» est une estimation du risque d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) d une modalité par rapport au groupe de référence. Un «Risque Ratio» supérieur à 1 signifie que le risque d échec est augmenté, inversement le risque est diminué pour un Risque Ratio inférieur à 1. Le «Risque Ratio» est considéré comme significativement différent de 1 si la valeur 1 est extérieure à l intervalle de confiance. La valeur du seuil de signification du test statistique (p) de l item étudié permet de conclure sur la valeur pronostique de l ensemble de l item, alors que le «Risque Ratio» donne une information sur chacune des modalités d un même item. Comme indiqué dans le protocole, la sélection des items pour le modèle d analyse multivariée a été faite à partir des résultats de l analyse univariée (p<0.20) mais aussi après concertation avec les transplanteurs qui ont participé aux groupes de travail. Certains items dont le seuil de signification est inférieur à 5%, du fait de la valeur prédictive de la modalité «donnée manquante», n ont pas été retenues si l analyse complémentaire (non présentée ici) montrait que cette valeur pronostic était liée à un facteur de confusion bien identifié (par ex. bilans manquants des malades inscrits en urgence ou super urgence hépatique). Le modèle d analyse multivariée permet de construire la fonction d ajustement du taux d échec de greffe et d estimer le taux d échec ajusté. Le taux d échec brut de greffe est estimé par la méthode de Kaplan Meier. Le taux d échec ajusté est le pourcentage d échec que l on aurait observé dans l équipe si les caractéristiques des malades, des donneurs et des greffes étaient similaires à celles de l ensemble des greffes réalisées en France pendant cette période. La figure 1 présente le test statistique d écart à la moyenne nationale par la méthode du «funnel plot». Si le taux d'échec ajusté d'une équipe est inférieur à la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 99% du taux d échec observé au niveau national, cela indique que le taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) de l'équipe est significativement inférieur au taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) observé au niveau national, inversement lorsqu'il est supérieur à la borne supérieure, le taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) de l'équipe est significativement supérieur au taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) national. Il est important de noter que l ajustement du «case mix» des malades par la fonction d ajustement ne prend en compte que les facteurs de risque disponibles dans Cristal, d'autres facteurs de risque non disponibles actuellement peuvent expliquer les différences observées dans les équipes. Un taux d'échec ajusté significativement supérieur au taux national doit être interprété comme la nécessité d'identifier les raisons qui ont conduit cette équipe à s'écarter significativement du profil des autres équipes. Dans ce cas, des investigations devraient être conduites par l'équipe afin de déterminer les causes de cette différence, principalement par une analyse qualitative des dossiers médicaux et des processus de prise en charge des malades. Le tableau 5 pour chaque organe fournit la table des correspondances entre le code et l intitulé géographique de l équipe. ww.agence-biomedecine.fr 2/72
III. Indicateur de résultat pour la greffe cardiaque Sur la période 2000-2004, 1 553 greffes cardiaques ont été étudiées (23 greffes ayant «état du greffon à trois ans» inconnu soit moins de 1,5%). Le taux d échec à 3 ans est de 27% (soit 423 échecs). Vingt six équipes de greffe ont été considérées et une équipe exclue pour fin d activité durant la période. Tableau C1 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur caractéristiques du receveur Variable Modalité N % N échec 1ère maladie initiale 1. Cardiomyopathies dilatées 735 47,3 170 2. Cardiopathies ischémiques 526 33,9 165 3. Cardiopathies valvulaires 73 4,7 22 4. Autres pathologies 219 14,1 66 Age au moment de l'inscription 1. 0-16 ans 85 5,5 26 2. 17-45 ans 564 36,3 121 3. 46-55 ans 498 32,1 136 4. >=56 ans 406 26,1 140 Age au moment de la greffe 1. 0-16 ans 80 5,2 24 2. 17-45 ans 546 35,2 117 3. 46-55 ans 492 31,7 132 4. >=56 ans 435 28 150 Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. Chirurgie ou diabète 442 28,5 147 2. Manquant ou autre 543 35 150 3. Aucun antécédent 568 36,6 126 Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1187 76,4 295 2. Assistance cardiaque 190 12,2 61 3. Assistance respiratoire 105 6,8 39 4. Assistance cardiaque et respiratoire 52 3,3 21 5. Manquant 19 1,2 7 Assistance ventriculaire du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (18;7) 1337 86,1 350 2. Oui 216 13,9 73 Ballon intraaortique à la greffe 1. Non ou manquant (19;7) 1523 98,1 412 ww.agence-biomedecine.fr 3/72
caractéristiques du receveur Variable Modalité N % N échec 2. Oui 30 1,9 11 CMV du receveur au moment de la greffe 1. Négatif 707 45,5 179 2. Positif 789 50,8 219 3. Manquant 57 3,7 25 Drogues inotropes du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (20;8) 1110 71,5 288 2. Oui 443 28,5 135 Etat médical à la greffe 1. USI 517 33,3 171 2. Non USI 1036 66,7 252 Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 441 28,4 96 2. >=20 693 44,6 191 3. manquant ou assistance 419 27 136 Groupe sanguin du receveur 1. A 725 46,7 211 2. ABB 208 13,4 47 3. O 620 39,9 165 Indice de Masse Corporelle du receveur 1. non surpoids 1159 74,6 294 2. surpoids 394 25,4 129 Regreffe 1. 1ère inscription 1510 97,2 408 2. Retransplantation 43 2,8 15 Ventilation du receveur à la greffe 1. Non manquant (19;7) 1396 89,9 363 2. Oui 157 10,1 60 pression artérielle pulmonaire 1. 0<=PAP systolique<40 498 32,1 105 2. 40<=PAP systolique 798 51,4 227 3. Manquant ou sous assistance 257 16,5 91 résistance artérielle pulmonaire 1. <2.4 Uwood 527 33,9 122 2. >2.4 Uwood, sous assistance ou manquant 1026 66,1 301 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 4/72
Tableau C2 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur caractéristiques du donneur Variable Modalité N % N échec Adrénaline au donneur 1. Oui 114 7,3 42 2. Non ou manquant (65;21) 1439 92,7 381 Age du donneur 1. <40 ans 866 55,8 214 2. >= 40 ans 687 44,2 209 Cause de décès du donneur 1. Vasculaire ou traumatique 1422 91,6 378 2. Autre 131 8,4 45 Collapsus du donneur 1. Non 1315 84,7 347 Hypertension donneur du Indice de Masse Corporelle du donneur 2. Oui 229 14,7 72 3. Indéterminé 9 0,6 4 1. Non HTA 1376 88,6 363 2. HTA 142 9,1 50 3. Manquant 35 2,3 10 1. non surpoids 1260 81,1 325 2. surpoids 293 18,9 98 Inhalation du donneur 1. Non 893 57,5 227 2. Oui 289 18,6 91 3. Manquant 371 23,9 105 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 5/72
Tableau C3 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur conditions de la greffe Variable Modalité N % Adéquation du sexe du donneur et du receveur Ischémie froide en heures N échec 1. Oui 1163 74,9 296 2. Non 390 25,1 127 1. < 4 heures 1222 78,7 320 2. 4-6 heures 294 18,9 83 3. > 6 heures 10 0,6 4 4. Manquant 27 1,7 16 Type de greffe Hétérotopique 10 0,6 3 Manquant 12 0,8 6 Orthotopique 1531 98,6 414 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 6/72
Tableau C4 Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 3 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur Fonction d'ajustement Variable Modalité HR IC à 95% p Groupe sanguin du receveur 1. A 1,34 [0,97 ; 1,84] 0,19 2. ABB 1 3. O 1,21 [0,87 ; 1,68] Adrénaline au donneur 1. Oui 1,23 [0,88 ; 1,70] 0,22 2. Non ou manquant (65;21) 1 Age au moment de la greffe 1. 0-16 ans 1,26 [0,79 ; 2,01] <0,001 2. 17-45 ans 1 3. 46-55 ans 1,34 [1,03 ; 1,74] 4. >=56 ans 1,92 [1,48 ; 2,50] Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1 2. Assistance cardiaque 1,18 [0,84 ; 1,68] 0,61 3. Assistance respiratoire 1,20 [0,81 ; 1,78] 4. Assistance cardiaque et respiratoire 1,45 [0,88 ; 2,40] 5. Manquant 1,23 [0,57 ; 2,62] Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. Chirurgie cardiaque ou diabète 1,40 [1,09 ; 1,80] 0,03 2. Manquant ou autre 1,28 [1,01 ; 1,63] 3. Aucun antécédent 1 Cause de décès du donneur 1. Vasculaire ou traumatique 0,80 [0,58 ; 1,09] 0,16 2. Autre 1 Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 0,75 [0,59 ; 0,96] 0,06 2. >=20 1 3. Manquant ou assistance 1,01 [0,76 ; 1,35] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Normal ou maigre 1 2. Surpoids 1,43 [1,15 ; 1,79] <0,001 Indice de Masse Corporelle du donneur 1. Normal ou maigre 1 ww.agence-biomedecine.fr 7/72
Fonction d'ajustement Variable Modalité HR IC à 95% p 2. Surpoids 1,28 [1,01 ; 1,61] 0,04 1ère maladie initiale 1. Cardiomyopathies dilatées 1 2. Cardiopathies ischémiques 1,22 [0,97 ; 1,53] 0,06 3. Cardiopathies valvulaires 1,18 [0,74 ; 1,90] 4. Autres pathologies 1,48 [1,09 ; 1,99] Adéquation du sexe du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 1,48 [1,19 ; 1,83] <0,001 pression artérielle pulmonaire 1. 0<=PAP systolique<40 1 2. 40<=PAP systolique 1,48 [1,17 ; 1,88] <0,001 3. manquant ou sous assistance 1,61 [1,16 ; 2,23] Etat médical à la greffe 1. USI 1,27 [0,99 ; 1,64] 0,06 HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement 2. Non USI 1 Remarques sur la construction et l identification de certains items : L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. On compte malheureusement 27 données manquantes pour cette variable. Si la variable est utilisée en classes, et avec une classe «donnée manquante», le risque attribué à cette variable est uniquement imputable à cette classe. L ischémie froide en continue n est pas liée a l échec de la greffe à trois ans. Le statut sérologique du donneur ou du receveur concernant le CMV n a pu être conservé dans le modèle final : la classe «valeurs manquantes» était la seule classe étant liée au risque attribuable à cette variable. Le test de l hypothèse de proportionnalités des risques (sur lequel repose le modèle de Cox) et la vérification des liaisons fortes entre les variables ont permis de valider ou de recoder les variables. Par exemple : o Les variables «ballon intra-aortique», «assistance ventriculaire» et «ventilation artificielle» ne sont pas indépendantes les unes des autres. Afin de prendre en compte les effets de liaisons entre ces variables, une variable («assistance cardiaque ou respiratoire») permettant d indiquer la présence d une ou plusieurs assistance a été créée. o Afin de prendre en compte la proportionnalités des risques la variable utilisée pour représenter le groupe sanguin du receveur compte trois classes : A, AB ou B et O. o De la même manière, chaque variable «indice de masse corporelle» du donneur et du receveur a été recodée de manière dichotomique («surpoids» «non surpoids») afin de respecter l hypothèse de proportionnalités des risques du modèle. ww.agence-biomedecine.fr 8/72
Figure C1 : Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés de cœur entre 2000 et 2004 Taux d'échec de greffe à 3 ans ajusté 100% 90% 80% 70% taux d'échec ajusté par équipe TX*O/E IC à 99% suprérieur IC à 99% inférieur Taux national 60% 50% 40% 30% 20% 10% PF7XA PG7CA ML7CP TO5XA CF3CA MO5CA DI3CA MA4CO LI1XA RE6CA BO5CB CA6CA LY3XM NA2XA LY3XC PL7XA PX7CA MA4XEST2XA GR3CA RO1CA PH7CA LM6CA NN6XA TS6CA PI7XA 0% 0 50 100 150 200 250 Nombre de greffes cardiaques réalisées entre 2000 et 2004 Pour la majorité des équipes cardiaques, le taux d échec à 3 ans ajusté n est pas différent du taux d échec à 3 ans national. En effet, seules trois équipes sur les 26 représentées ont un taux d échec significativement différent du taux national à 3 ans : 2 équipes ont un taux inférieur au taux d échec national (TS6CA, NN6XA), et 1 à un taux supérieur au taux d échec national (PG7CA). ww.agence-biomedecine.fr 9/72
Tableau C5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Code équipe Libellé BO5CB Bordeaux (A+P) CA6CA Caen (A) CF3CA Clermont-Ferrand (A) DI3CA Dijon (A) GR3CA Grenoble (A) LI1XA Lille (A+P) LM6CA Limoges (A) LY3XC Lyon I (HCL) (A+P) LY3XM Lyon II (HCL) (A) MA4CO Marseille Timone adultes (APM) (A) MA4XE Marseille Timone enfants (APM) (A+P) ML7CP Le Plessis-Robinson Marie-Lannelongue (A+P) MO5CA Montpellier (A) NA2XA Nancy (A+P) NN6XA Nantes (A+P) PF7XA Suresnes Foch (A) PG7CA Paris Georges Pompidou (AP-HP) (A) PH7CA Créteil Henri Mondor (AP-HP) (A) PI7XA Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) (A+P) PL7XA Paris Necker Enfants Malades (AP-HP) (A+P) PX7CA Paris Bichat (AP-HP) (A) RE6CA Rennes (A) RO1CA Rouen (A+P) ST2XA Strasbourg (A+P) TO5XA Toulouse (A) TS6CA Tours (A+P) ww.agence-biomedecine.fr 10/72
Tableau C6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Groupe sanguin du receveur 1. A 1,12 [0,92 ; 1,38] 0,24 2. AB 0,79 [0,43 ; 1,45] 3. B 0,83 [0,58 ; 1,19] 4. O 1 Groupe sanguin du receveur 1. A 1,37 [1,00 ; 1,88] 0,13 2. ABB 1 3. O 1,22 [0,88 ; 1,68] Age au moment de la greffe 1. 0-16 ans 1,43 [0,92 ; 2,21] <0,001 2. 17-45 ans 1 3. 46-55 ans 1,31 [1,02 ; 1,68] 4. >=56 ans 1,78 [1,40 ; 2,27] Age au moment de l'inscription 1. 0-16 ans 1,48 [0,97 ; 2,26] <0,001 2. 17-45 ans 1 3. 46-55 ans 1,34 [1,05 ; 1,71] 4. >=56 ans 1,78 [1,39 ; 2,26] Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1 2. Assistance cardiaque 1,37 [1,04 ; 1,80] <0,001 3. Assistance respiratoire 1,64 [1,17 ; 2,29] 4. Assistance cardiaque et respiratoire 1,83 [1,18 ; 2,85] 5. Manquant 1,58 [0,75 ; 3,34] Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1 2. Assistance cardiaque. ou respiratoire 1,52 [1,23 ; 1,87] <0,001 3. Manquant 1,58 [0,75 ; 3,34] Assistance ventriculaire du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (18;7) 1 2. Oui 1,38 [1,07 ; 1,77] 0,01 ww.agence-biomedecine.fr 11/72
caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. chirurgie cardiaque ou diabète 1,61 [1,27 ; 2,04] <0,001 2. Autre 1,18 [0,93 ; 1,51] 3. manquant 3,51 [2,14 ; 5,75] 4. Aucun antécédent 1 Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. chirurgie cardiaque ou diabète 1,61 [1,27 ; 2,04] <0,001 2. Manquant ou autre 1,29 [1,01 ; 1,63] 3. Aucun antécédent 1 Ballon intraaortique à la greffe 1. Non ou manquant (19;7) 1 2. Oui 1,43 [0,79 ; 2,61] 0,24 CMV du receveur au moment de la greffe 1. Négatif 1 2. Positif 1,12 [0,92 ; 1,37] 0,01 3. Manquant 1,99 [1,31 ; 3,03] Durée d'attente avant greffe =<6 mois 1 >6 mois 1,22 [0,99 ; 1,49] 0,06 Dialyse 1. Non 1 2. Oui 0,25 [0,03 ; 1,75] 0,07 3. Manquant 0,83 [0,69 ; 1,01] Drogues inotropes du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (20;8) 1 2. Oui 1,22 [1,00 ; 1,50] 0,05 Dysfonction ventriculaire gauche 1. <50 1 2. >=50 0,90 [0,67 ; 1,21] 0,05 3. Manquant 1,16 [0,86 ; 1,56] Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 0,75 [0,59 ; 0,96] <0,001 2. >=20 1 3. Sous assistance 1,11 [0,83 ; 1,50] 4. Manquant 1,29 [1,00 ; 1,67] Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 0,75 [0,59 ; 0,96] <0,001 2. >=20 1 3. manquant ou assistance 1,21 [0,97 ; 1,51] Hépatite C du receveur 1. Négatif 1 ww.agence-biomedecine.fr 12/72
caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p 2. Positif 1,26 [0,62 ; 2,53] 0,23 3. Manquant 1,35 [0,94 ; 1,95] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Maigre 0,87 [0,66 ; 1,14] 0,01 2. Normal 1 3. Surpoids 1,33 [1,07 ; 1,65] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Normal ou maigre 1 2. Surpoids 1,38 [1,12 ; 1,70] <0,001 1ère maladie initiale 1. Cardiomyopathies dilatées 1 2. Cardiopathies ischémiques 1,44 [1,17 ; 1,79] 0,01 3. Cardiopathies valvulaires 1,38 [0,89 ; 2,16] 4. Autres pathologies 1,38 [1,04 ; 1,83] PAP2 systolique 1. 0<=PAP systolique<40 1 2. 40<=PAP systolique<60 1,31 [1,01 ; 1,71] <0,001 3. 60<=PAP systolique 2,02 [1,49 ; 2,74] 4. Manquant 1,99 [1,45 ; 2,73] 5. PAP sous traitement 1,60 [1,15 ; 2,23] Pression artérielle pulmonaire 1. 0<=PAP systolique<40 1 2. 40<=PAP systolique 1,42 [1,13 ; 1,79] <0,001 3. Manquant ou sous assistance 1,84 [1,39 ; 2,44] Résistance artérielle pulmonaire 1. <2.4 Uwood 1 2. 2.4-4 Uwood 1,25 [0,96 ; 1,62] 0,02 3. 4-6 Uwood 1,11 [0,77 ; 1,62] 4. Manquant ou assistance 1,45 [1,15 ; 1,84] Résistance artérielle pulmonaire 1. <2.4 Uwood 1 2. >2.4 Uwood, sous assistance ou manquant 1,33 [1,08 ; 1,64] 0,01 Regreffe 1ère inscription 1 Retransplantation 1,43 [0,85 ; 2,39] 0,18 Sexe du receveur 1. F 1,01 [0,80 ; 1,28] 0,92 2. M 1 Etat médical à la greffe 1. domicile 1 2. hôpital 0,86 [0,60 ; 1,22] <0,001 ww.agence-biomedecine.fr 13/72
caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p 3. USI 1,44 [1,18 ; 1,76] 4. manquant 1,15 [0,29 ; 4,63] Etat médical à la greffe 1. USI 1,47 [1,21 ; 1,79] <0,001 2. Non USI 1 Type d'urgence de la greffe 1. Non urgence 1 2. Urgence 0,99 [0,76 ; 1,29] 0,91 Variation de l'état médical entre l'inscription et la greffe 1. Amélioration 0,99 [0,67 ; 1,45] 0,05 2. Aggravation 1,29 [1,02 ; 1,63] 3. Pas de variation 1 4. Pas d aggravation 0,97 [0,48 ; 1,97] 5. Pas d amélioration 3,05 [1,14 ; 8,17] 6. Manquant 0,72 [0,40 ; 1,32] Ventilation du receveur à la greffe 1. Non manquant (19;7) 1 2. Oui 1,61 [1,23 ; 2,12] <0,001 VO2 max du receveur à la greffe 1. <14 1 2. >=14 0,65 [0,49 ; 0,88] 0,01 3. Sous ventilation artificielle 1,00 [0,62 ; 1,63] 4. Manquant 1,06 [0,85 ; 1,32] VO2 théorique du receveur à la greffe 1. <=30 1 2. >30 0,84 [0,62 ; 1,15] 0,10 3. Sous ventilation artificielle 1,06 [0,63 ; 1,78] 4. Manquant 1,11 [0,83 ; 1,49] caractéristiques du receveur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET HR IC à 95% p Age au moment de la greffe (continu) années 46.4 +/- 14.2 1.012 [1 ; 1.02] 0,002 Age au moment de l'inscription (continu) années 45.9 +/- 14.1 1.011 [1 ; 1.02] 0,002 Durée d'attente (continu) mois 5.8 +/- 8.9 1.011 [1 ; 1.02] 0,003 ww.agence-biomedecine.fr 14/72
caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p Adrénaline au donneur 1. Oui 1,52 [1,10 ; 2,09] 0,030 2. Non 1 3. Manquant 1,22 [0,78 ; 1,89] Adrénaline au donneur 1. Oui 1,50 [1,09 ; 2,06] 0,010 2. Non ou manquant (65;21) 1 Age du donneur 1. <40 ans 1 2. >= 40 ans 1,28 [1,06 ; 1,55] 0,010 1. non 1 1. oui 0,97 [0,75 ; 1,25] 0,920 3. Manquant 0,90 [0,48 ; 1,68] Créatinine du donneur 1. Créatinine basse 0,79 [0,49 ; 1,27] 0,540 2. Créatinine normal 0,87 [0,65 ; 1,16] 3. Créatinine haute 1 Arrêt cardiaque récupéré du donneur 1. Oui 1 2. Non 0,88 [0,66 ; 1,18] 0,680 3. Manquant 0,00 [0,00 ; 23E153] Aspirations trachéo-bronchiques du donneur 1. Normale 1 2. Anormale 1,04 [0,80 ; 1,34] 0,960 3. Manquant 1,02 [0,79 ; 1,30] Cause de décès du donneur 1. Vasculaire 0,75 [0,54 ; 1,05] 0,160 2. Traumatisme 0,73 [0,53 ; 1,01] 3. Autre 1 Cause de décès du donneur 1. Vasculaire ou trauma 0,74 [0,54 ; 1,01] 0,060 2. Autre 1 Collapsus du donneur 1. Non 1 2. Oui 1,22 [0,95 ; 1,57] 0,160 3. Indéterminé 1,85 [0,69 ; 4,95] Diabète du donneur 1. Non diabétique 1 2. Diabétique 1,71 [0,71 ; 4,12] 0,310 3. Manquant 1,32 [0,76 ; 2,29] Dopamine au donneur 1. Oui 1,02 [0,80 ; 1,31] 0,440 2. Non 1 ww.agence-biomedecine.fr 15/72
caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p 3. Manquant 1,35 [0,85 ; 2,15] Hypertension du donneur 1. Non HTA 1 2. HTA 1,40 [1,04 ; 1,88] 0,080 3. Manquant 1,10 [0,59 ; 2,06] Indice de Masse Corporelle du donneur 1. Maigre 1,23 [0,94 ; 1,61] 0,010 2. Normal 1 3. Surpoids 1,40 [1,11 ; 1,77] Indice de Masse Corporelle du donneur 1. Normal ou maigre 1 2. Surpoids 1,35 [1,08 ; 1,69] 0,010 Inhalation du donneur 1. Non 1 2. Oui 1,30 [1,02 ; 1,66] 0,090 3. Manquant 1,15 [0,91 ; 1,44] Sexe du donneur F 1,24 [1,01 ; 1,53] 0,040 M 1 Tabac du donneur 1. non 1 2. oui 0,97 [0,79 ; 1,18] 0,940 3. Manquant 0,97 [0,58 ; 1,63] caractéristiques du donneur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET HR IC à 95% p Age donneur (linéaire) années 36.3 +/- 13.5 1,01 [1 ; 1,02] 0,006 ww.agence-biomedecine.fr 16/72
conditions de la greffe Variable Modalité HR IC à 95% p Ischémie froide en heures 1. < 2 heures 1 2. 2-4 heures 1,00 [0,78 ; 1,30] <0,001 3. 4-6 heures 1,12 [0,83 ; 1,53] 4. > 6 heures 1,71 [0,63 ; 4,68] 5. Manquant 2,90 [1,69 ; 4,97] Ischémie froide en heures 1. < 4 heures 1 2. 4-6 heures 1,12 [0,88 ; 1,43] <0,001 3. > 6 heures 1,71 [0,64 ; 4,58] 4. Manquant 2,89 [1,75 ; 4,78] Adéquation du groupe sanguin du donneur et du receveur 1. Oui Isogroupe 1 2. Non Isogroupe 0,74 [0,45 ; 1,22] 0,230 Adéquation de l'age du donneur et du receveur 1. < à 13 ans 1 2. 13-23 ans 1,07 [0,85 ; 1,35] 0,840 2. > à 23 ans 1,04 [0,83 ; 1,32] Adéquation du CMV du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 0,95 [0,78 ; 1,16] <0,001 3. Manquant 4,27 [3,03 ; 6,01] Adéquation du CMV du donneur et du receveur 1. D et R neg 1 2. D- R+ 1,03 [0,79 ; 1,34] 0,010 3. D+ R- 0,75 [0,56 ; 1,02] 4. D et R + 0,97 [0,75 ; 1,27] 5. Manquant 1,69 [1,10 ; 2,61] Adéquation de l'imc du donneur et du receveur 1. Adéquate 1 2. Inadéquate 1,11 [0,90 ; 1,36] 0,320 Adéquation du sexe du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 1,37 [1,11 ; 1,69] <0,001 Type de greffe 1. Hétérotopique 1,21 [0,39 ; 3,76] 0,140 2. Manquant 2,25 [1,00 ; 5,03] 3. Orthotopique 1 ww.agence-biomedecine.fr 17/72
conditions de la greffe (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET HR IC à 95% p Ischémie froide en heures (continu) heures 3.0 +/- 1.1 1,08 [0,99 ; 1,18] 0,071 HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Remarques sur la construction et l identification de certains items : De très nombreuses variables et combinaisons de variables ont été analysées pour le modèle univarié. Le taux de données manquantes est faible (généralement inférieur à 10%) l exception de : l information sur le CMV du receveur à la greffe (18.2%) la résistance artérielle pulmonaire du receveur (21%) la fraction d éjection du ventricule gauche du receveur (15%) la pression artérielle pulmonaire du receveur (11%). Les données manquantes (à l exclusion des patients pour lesquels ces données ne sont pas demandées) ont été traitées par la création d une classe «données manquantes». ww.agence-biomedecine.fr 18/72
IV. Indicateur de résultat pour la greffe pulmonaire Sur la période 2000-2004, 462 greffes pulmonaires ont été étudiées (2 greffes exclues pour «état du greffon à 3 ans» inconnu). Le taux d échec à 3 ans est de 44% (soit 201 échecs). Douze équipes de greffes ont été considérées dont une avec un nombre de greffe inférieur à 10. Tableau 1 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du receveur Variable Modalité N % Age au moment de la greffe CMV du receveur au moment de la greffe Drogues inotropes avant la greffe Groupe sanguin du receveur Indice de Masse Corporelle du receveur N échec 1. <40 ans 194 42 65 2. >=40 ans 268 58 136 1. Négatif 197 42.6 72 2. Positif 182 39.4 80 3. Manquant 83 18 49 1. Non 442 95.7 188 2. Oui 20 4.3 13 1. B 41 8.9 22 2. Autre 421 91.1 179 1. Maigre 234 50.6 71 2. Normal ou en surpoids 228 49.4 130 Lieu de prise en charge 1. Non USI (dom, hop) 424 91.8 178 2. USI 38 8.2 23 Maladie initiale Autre 92 19.9 41 Prostacyclines à la greffe Emphysème 128 27.7 61 Fibrose pulmonaire 84 18.2 52 Mucoviscidose 158 34.2 47 1. Non 450 97.4 193 2. Oui 12 2.6 8 Sexe du receveur F 190 41.1 71 M 272 58.9 130 VEMS 1. <20% 171 37 67 ww.agence-biomedecine.fr 19/72
Caractéristiques du receveur Variable Modalité N % N échec 2. >=20% 291 63 134 Ventilation du receveur à la greffe 1. Pas de ventilation (+/- Ox) 264 57.1 129 2. Non invasive 162 35.1 55 3. Invasive 36 7.8 17 Tableau 2 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon caractéristiques du donneur Variable Modalité N % N échec Arrêt cardiaque récupéré du donneur N 391 84.6 164 O 71 15.4 37 Tableau 3 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon conditions de la greffe Variable Modalité N % Adéquation du sexe du donneur et du receveur N échec 1. Oui 295 63.9 139 2. Non 167 36.1 62 Type de greffe 1. Monogreffe 150 32.5 75 2. Non monogreffe 312 67.5 126 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N \ échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 20/72
Tableau 4 Description de la fonction d'ajustement modèle de Cox à 3 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Age au moment de la greffe Arrêt cardiaque récupéré du donneur CMV du receveur au moment de la greffe Indice de Masse Corporelle du receveur Ischémie froide en heures (classes avec DM=moyenne) 1. <40 ans 1 2. >=40 ans 1.09 [0.68 ; 1.74] 0.73 N 1 O 1.51 [1.05 ; 2.17] 0.03 1. Négatif 1 2. Positif 1.13 [0.81 ; 1.57] 0.24 3. Manquant 1.42 [0.94 ; 2.13] 1. Maigre 1 2. Normal ou en surpoids 1.77 [1.28 ; 2.46] 0.00 1. <=2h 1 2. >2h 2.47 [0.90 ; 6.80] 0.08 Maladie initiale Autre 1 Adéquation du sexe du donneur et du receveur Emphysème 1.05 [0.68 ; 1.61] 0.46 Fibrose pulmonaire 1.30 [0.82 ; 2.06] Mucoviscidose 0.80 [0.47 ; 1.36] 1. Oui 1 2. Non 0.73 [0.54 ; 0.98] 0.04 Lieu de prise en charge 1. Non USI (dom, hop) 1 Ventilation du receveur à la greffe 2. USI 3.19 [1.71 ; 5.93] <0.001 1. Pas de ventilation (+/- Ox) 1 2. Non invasive 0.83 [0.58 ; 1.21] 0.29 3. Invasive 0.58 [0.28 ; 1.19] HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement ww.agence-biomedecine.fr 21/72
Remarques sur la construction et l identification de certains items : Le test de l hypothèse de proportionnalités des risques (sur lequel repose le modèle de Cox) et la vérification des liaisons fortes entre les variables ont permis de valider ou de recoder les variables. Par exemple, les modalités de la ventilation artificielle à la greffe étaient : (1) pas de ventilation, (2) oxygénothérapie seule, (3) non invasive, (4) invasive et sont devenues (1) pas de ventilation avec ou sans oxygénothérapie, (2) non invasive, (3) invasive. L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition (locales, régionales ou nationales). Etant donné ce dernier point, il est essentiel d ajuster la probabilité d échec à 3 ans avec ce facteur la variable a donc été forcée dans le modèle d ajustement final (p=0.08). On compte 5 données manquantes pour cette variable qui ont été imputées par la valeur moyenne. Figure 1 : Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés entre 2000 et 2004 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Taux d'échec de greffe à 3 ans ajusté LY3LM ST2LA MA4XE NN6XA MA4XN GR3XA ML7XD BO5XA PG7XA tx ajusté TX*O/E 0,43 IC99% inférieur IC99% supérieur Taux national PF7LB PJ7LA 0 20 40 60 80 100 120 Nombre de greffes pulmonaires réalisées entre 2000 et 2004 Aucune équipe ne sort de l intervalle de confiance à 99% de la moyenne nationale. Tableau Po5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé ww.agence-biomedecine.fr 22/72
Code équipe BO5XA GR3XA LY3LM MA4XE MA4XN ML7XD NN6XA PF7LB PI7XA PG7XA PJ7LA ST2LA Libellé Bordeaux (A+P) Grenoble (A) Lyon (A) Marseille Timone enfants (APM) (A+P) Marseille Sainte Marguerite (APM) (A) Le Plessis-Robinson Marie-Lannelongue (A+P) Nantes (A+P) Clichy Beaujon (AP-HP) (A) Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) (A+P) Paris Georges Pompidou (AP-HP) (A+P) Suresnes Foch (A) Strasbourg (A) ww.agence-biomedecine.fr 23/72
Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Groupe sanguin du receveur 1. B 1.37 [0.88 ; 2.14] 0.1589498 2. Autre 1. A 1. AB 0.76 [0.37 ; 1.57] 0.459852 B 1.43 [0.89 ; 2.27] 0.135755 O 1.13 [0.83 ; 1.52] 0.4340354 Age au moment de la greffe 1. < 16 ans 1.47 [0.67 ; 3.21] 0.3384768 Antécédents médicaux et chirurgicaux CMV du receveur au moment de la greffe 2. 16-39 ans 1. 3. 40-59 ans 1.81 [1.32 ; 2.47] 0.0002186 4. >=60 ans 2.38 [1.36 ; 4.13] 0.0022134 1. < 16 ans 0.81 [0.38 ; 1.74] 0.5914215 2. 16-39 ans 0.55 [0.40 ; 0.76] 0.0002186 3. 40-59 ans 1. 4. >=60 ans 1.31 [0.78 ; 2.21] 0.3045103 1. <40 ans 1. 2. >=40 ans 1.80 [1.34 ; 2.41] 0.0001065 1. Chirurgie thoracique NC 1.05 [0.73 ; 1.51] 0.7819154 2. Diabète 0.61 [0.27 ; 1.40] 0.2458381 3. Autre 1.25 [0.90 ; 1.74] 0.1767931 4. Aucun antécédent 1. 5. Manquant 1.11 [0.45 ; 2.74] 0.8199275 1. Diabète non 1. 2. Diabète oui 0.56 [0.25 ; 1.27] 0.1651082 1. Négatif 1. 2. Positif 1.31 [0.96 ; 1.81] 0.0927119 3. Manquant 2.14 [1.49 ; 3.08] 0.0000413 VEMS 1. <20% 0.80 [0.60 ; 1.08] 0.1417945 ww.agence-biomedecine.fr 24/72
Caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p 2. >=20% 1. Drogues inotropes avant la greffe 1. Non 1. 2. Oui 2.14 [1.22 ; 3.75] 0.0081272 Greffe combinée N 1. O 0.83 [0.26 ; 2.59] 0.7443054 Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Maigre 1. 2. Normal ou en surpoids 2.27 [1.70 ; 3.03] 3.0241E-8 Maladie initiale Autre 1. Emphysème 1.09 [0.73 ; 1.61] 0.6812101 Fibrose pulmonaire 1.58 [1.05 ; 2.38] 0.0286164 Mucoviscidose 0.58 [0.38 ; 0.88] 0.010831 NYHA 1. [1-3] 1. 2. >=4 1.12 [0.85 ; 1.48] 0.4206138 Prostacyclines à la greffe 1. Non 1. 2. Oui 1.57 [0.78 ; 3.19] 0.2090297 Regreffe 1ère inscription 1. Retransplantation 1.00 [0.37 ; 2.70] 0.9966427 Sexe du receveur F 0.72 [0.54 ; 0.96] 0.0243725 M 1. Lieu de prise en charge 1. Non USI (dom, hop) 1. 2. USI 2.01 [1.30 ; 3.11] 0.0016415 Ventilation du receveur à la greffe 1. Pas de ventilation (+/- Ox) 1. 2. Non invasive 0.64 [0.46 ; 0.87] 0.0048862 3. Invasive 1.09 [0.66 ; 1.81] 0.7297188 1. Pas de ventilation 1. 2. Oxygenothérapie seule 0.96 [0.54 ; 1.70] 0.8905287 3. Non invasive 0.61 [0.33 ; 1.12] 0.1123231 4. Invasive 1.05 [0.51 ; 2.17] 0.8858807 ww.agence-biomedecine.fr 25/72
Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon caractéristiques du receveur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET Age du receveur à la greffe (linéaire) années 41.2 +/- 14.6 caractéristiques du receveur (variable(s) continue(s)) HR IC à 95% p 1.019 [1.01 ; 1.03] <0.001 Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p Age du donneur (classes) Arrêt cardiaque récupéré du donneur Aspirations trachéobronchiques du donneur Cause de décès du donneur 1. <16 ans 0.68 [0.37 ; 1.25] 0.30 2. 16-45 ans 1 3. 46-59 ans 0.88 [0.64 ; 1.21] 4. >=60 ans 0.37 [0.09 ; 1.49] N 1 O 1.39 [0.97 ; 1.98] 0.07 1. Normale 1 2. Anormale 0.96 [0.68 ; 1.36] 0.73 3. Manquant 0.82 [0.50 ; 1.35] 1. Vasculaire 1 2. Traumatisme 0.98 [0.73 ; 1.32] 0.74 3. Autre 1.17 [0.75 ; 1.82] Collapsus du donneur 1. Non 1 2. Oui 0.98 [0.67 ; 1.45] 0.95 3. Indéterminé 1.37 [0.19 ; 9.76] Diabète du donneur 1. Non diabétique 1 2. Diabétique 1.52 [0.38 ; 6.14] 0.78 ww.agence-biomedecine.fr 26/72
Caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p 3. Manquant 1.16 [0.55 ; 2.47] Hyper tension du donneur 1. Non HTA 1 2. HTA 0.95 [0.60 ; 1.51] 0.58 3. Manquant 1.44 [0.71 ; 2.92] Indice de Masse Corporelle du donneur maigre 0.77 [0.53 ; 1.13] 0.33 normal 1 surpds 1.11 [0.72 ; 1.73] Inhalation du donneur 1. Non 1 2. Oui 1.14 [0.64 ; 2.05] 0.89 3. Manquant 1.05 [0.60 ; 1.85] Sexe du donneur F 1.19 [0.89 ; 1.59] 0.23 M 1 Tabac 1. Fumeur 1.09 [0.80 ; 1.49] 0.83 2. Non fumeur 1 3. Manquant 1.13 [0.50 ; 2.56] Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du donneur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET Age du donneur (linéaire) années 36.3 +/- 13.9 Caractéristiques du donneur (variable(s) continue(s)) HR IC à 95% p 0.997 [0.99 ; 1.01] 0.592 ww.agence-biomedecine.fr 27/72
Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Condition de la greffe Variable Modalité HR IC à 95% p Adéquation de l'imc du donneur et du receveur 1. Adéquate 1 2. Inadéquate 0.92 [0.69 ; 1.21] 0.54 Adéquation du CMV du donneur et du receveur 1. D et R neg 1 2. D- R+ 1.29 [0.86 ; 1.93] 0.44 3. D+ R- 1.05 [0.69 ; 1.60] 3. Manquant 1.61 [0.69 ; 3.75] 4. D et R + 1.33 [0.92 ; 1.92] Adéquation du groupe sanguin du donneur et du receveur 1. Oui Isogroupe 1 2. Non Isogroupe 1.20 [0.65 ; 2.20] 0.56 Adéquation du sexe du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 0.72 [0.54 ; 0.97] 0.03 Année de la greffe 2000-2002 1.14 [0.87 ; 1.51] 0.34 2003-2004 1 Durée d'attente avant greffe 1. <175 1 2. >=175 0.81 [0.62 ; 1.07] 0.14 Ischémie froide en heures (classes avec DM=moyenne) 1. <=2h 1 2. >2h 1.62 [0.60 ; 4.35] 0.34 Type de greffe 1. Monogreffe 1.34 [1.01 ; 1.79] 0.04 2. Non monogreffe 1 HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement IMC : Indice de Masse Corporelle CMV : Cytomégalo virus Remarques sur la construction et l identification de certains items : ww.agence-biomedecine.fr 28/72
Le taux de données manquantes est faible (toujours inférieur à 10%) l exception de l information sur la dialyse (27%). Une modalité données manquantes a été crée pour les variables : antécédents médicaux et chirurgicaux, CMV du receveur ; inhalation et aspirations trachéo bronchiques du donneur, consommation de tabac et diabète du donneur. Après vérification, les données manquantes du VEMS (7%) ont été ajoutées dans la modalité '1. <20% ou manquant'. Cinq données manquantes pour l ischémie froide et 1 pour le NYHA ont été imputées par la valeur moyenne. ww.agence-biomedecine.fr 29/72
V. Indicateur de résultat pour la greffe hépatique 3963 greffes ont été étudiées. La fréquence des échecs à 3 ans est 25.3%, le taux de survie estimé par la méthode de Kaplan Meier est 25.4%. Tableau F1 : description des caractéristiques des malades et répartition des échecs à 3 ans en France. Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004. Organe : Foie France France N greffes % N échecs Nombre total de greffes 3963 100.0 1005 Age du receveur (ans) Indication initiale Taille receveur (cm) 0-15 295 7.4 82 16-34 330 8.3 80 35-49 1188 30.0 279 50-64 1997 50.4 526 >=65 153 3.9 38 Atrésie des voies biliaires 143 3.6 27 Autre pathologie 222 5.6 57 Autre type de cirrhose 98 2.5 28 Autre type de tumeur 49 1.2 19 Carcinome hépato-cellulaire 561 14.2 155 Cholangite sclérosante 130 3.3 20 Cirrhose alcoolique 1244 31.4 266 Cirrhose auto-immune 67 1.7 12 Cirrhose biliaire primitive 124 3.1 29 Cirrhose virale B 214 5.4 51 Cirrhose virale C 645 16.3 197 Hépatite fulminante 251 6.3 95 Maladie cholestatiques 34 0.9 11 Pathologie métabolique 181 4.6 38 Manquant 30 0.8 11 <=140 235 5.9 65 141-160 646 16.3 180 161-180 2725 68.8 685 >180 327 8.3 64 ww.agence-biomedecine.fr 30/72
Index de masse corporelle Antécédent de greffe Urgence ou super-urgence Antécédents de chirurgie abdominale Etat médical à la greffe Encéphalopathie à l'inscription Ascite à l'inscription Bilirubine à l'inscription Albumine à l'inscription France France N greffes % N échecs maigreur 428 10.8 108 normal 2579 65.1 651 Surpoids 588 14.8 143 Obésité 336 8.5 91 9 32 0.8 12 Non 3558 89.8 830 Oui 405 10.2 175 Super-urgence 404 10.2 164 Urgence 162 4.1 57 Ni SU ni Urgence 3397 85.7 784 Manquant 222 5.6 71 Non 2070 52.2 472 Oui 1671 42.2 462 Manquant 18 0.5 10 Domicile 2911 73.5 588 Hospitalisation conventionnelle 436 11.0 126 Réanimation 598 15.1 281 Absence 3158 79.7 738 Grade 1 ou 2 541 13.7 161 Grade 3 ou 4 192 4.8 83 Manquant 72 1.8 23 Absence 2156 54.4 560 Controlée 1036 26.1 242 Rebelle 682 17.2 168 Manquant 89 2.2 35 <35 1746 44.1 429 35-50 532 13.4 114 >50 1591 40.1 426 Manquant 94 2.4 36 >35 1229 31.0 290 ww.agence-biomedecine.fr 31/72
TP à l'inclusion Ac HCV Ag HBs Appariement CMV Appariement EBV France France N greffes % N échecs 28-35 1623 41.0 415 <28 931 23.5 230 Manquant 180 4.5 70 >54 2095 52.9 532 44-54 747 18.8 146 <44 1036 26.1 297 Manquant 85 2.1 30 Négatif 2776 70.0 647 Positif 873 22.0 244 Manquant 314 7.9 114 Négatif 3388 85.5 810 Positif 352 8.9 94 Manquant 223 5.6 101 Receveur -/Donneur - 793 20.0 193 Receveur -/Donneur + 662 16.7 180 Manquant 154 3.9 58 Receveur + 2354 59.4 574 Receveur -/Donneur - 37 0.9 6 Receveur -/Donneur + 247 6.2 69 Manquant 392 9.9 125 Receveur + 3287 82.9 805 ww.agence-biomedecine.fr 32/72
Tableau F2 : description des caractéristiques des donneurs et répartition des échecs à 3 ans en France. Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004. Organe : Foie France France N greffes % N échecs Nombre total de greffes 3963 100.0 1005 Age du donneur (ans) Cause de décès Index de masse corporelle GGT donneur (UI) ATCD Alcoolisme ATCD HTA ATCD Diabète 0-15 197 5.0 44 16-34 1240 31.3 280 35-49 1205 30.4 283 50-64 1015 25.6 304 >=65 306 7.7 94 Accident Vasculaire Cérébral 1953 49.3 536 Traumatisme 968 24.4 206 Anoxie 302 7.6 79 Autre 740 18.7 184 maigreur 389 9.8 100 normal 3047 76.9 754 Surpoids 375 9.5 110 Obésité 152 3.8 41 0-39 2251 56.8 544 40-79 702 17.7 184 >=80 535 13.5 168 manquant 475 12.0 109 Non 3373 85.1 831 Oui 498 12.6 148 Manquant 92 2.3 26 Non 3260 82.3 795 Oui 643 16.2 192 Manquant 60 1.5 18 Non 3819 96.4 959 Oui 99 2.5 31 ww.agence-biomedecine.fr 33/72
Echographie abdominale Créatinine donneur Arrêt cardiaque récupéré collapsus Utilisation d'adrénaline Utilisation de dopamine France France N greffes % N échecs Manquant 45 1.1 15 Normale 3386 85.4 870 Anormale 218 5.5 62 Manquant 359 9.1 73 <90 2252 56.8 561 90-119 876 22.1 232 120-149 348 8.8 81 >=150 363 9.2 102 Manquant 124 3.1 29 Non 3218 81.2 838 Oui 740 18.7 165 Manquant 5 0.1 2 Non 3126 78.9 814 Oui 811 20.5 183 Manquant 26 0.7 8 Non 3298 83.2 855 Oui 543 13.7 116 Manquant 122 3.1 34 Non 3071 77.5 784 Oui 796 20.1 197 Manquant 96 2.4 24 ww.agence-biomedecine.fr 34/72
Tableau F3 : description des caractéristiques des conditions de la greffe et répartition des échecs à 3 ans en France Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie France France N greffes % N échecs Nombre total de greffes 3963 100.0 1005 Type de greffon Foie total 3671 92.6 920 Durée ischémie froide (heures) Import du greffon d'une autre interrégion Année de la greffe Délai attente Foie droit adulte 141 3.6 30 Foie gauche adulte 34 0.9 20 partage pédiatrique 117 3.0 35 0-4 205 5.2 67 5-9 2252 56.8 550 10-14 1414 35.7 351 >=15 62 1.6 22 Manquant 30 0.8 15 Non 2997 75.6 732 Oui 966 24.4 273 2000 743 18.7 178 2001 746 18.8 212 2002 826 20.8 199 2003 777 19.6 201 2004 871 22.0 215 0-3 2203 55.6 600 3-6 826 20.8 178 6-9 457 11.5 114 9-12 192 4.8 50 >12 285 7.2 63 ww.agence-biomedecine.fr 35/72
Tableau F4 : Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Maladie initiale p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% Cholangite sclérosante 0.01 0.55 0.34 0.87 Cirrhose auto-immune 0.40 0.78 0.43 1.40 Atrésie des voies biliaires <.0001 0.41 0.24 0.70 Pathologie métabolique 0.14 0.77 0.54 1.09 Cirrhose alcoolique* 1.00 Cirrhose biliaire primitive 0.45 0.86 0.57 1.28 Cirrhose virale B 0.98 1.01 0.74 1.36 Autre pathologie 0.91 1.02 0.75 1.37 Carcinome hépato-cellulaire 0.05 1.24 1.00 1.54 Autre type de cirrhose 0.62 1.11 0.74 1.65 Cirrhose virale C 0.01 1.46 1.11 1.92 Maladie cholestatique 0.64 1.17 0.62 2.21 Autre type de tumeur 0.04 1.68 1.03 2.74 Hépatite fulminante 0.57 0.91 0.66 1.26 Taille du receveur (cm) <=140* 1.00 141-160 0.51 0.87 0.58 1.31 161-180 0.20 0.77 0.52 1.15 >180* 0.03 0.60 0.38 0.96 Antécédent de greffe hépatique Non* 1.00 Oui <.0001 1.42 1.14 1.77 Urgence ou super-urgence ni urgence ni super-urgence* 1.00 Super-urgence 0.20 0.81 0.58 1.12 Urgence 0.30 0.84 0.61 1.16 Antécédent de chirurgie abdominale Non* 1.00 Oui 0.13 1.12 0.97 1.30 Manquant 0.07 1.30 0.97 1.74 ww.agence-biomedecine.fr 36/72
* groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 37/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% Etat médical au moment de la greffe Domicile* 1.00 Hospitalisation conventionnelle <.0001 1.50 1.23 1.85 Unité de soins intensifs <.0001 2.90 2.34 3.60 Manquant 0.00 2.80 1.45 5.39 Encéphalopathie à l'inscription Absence* 1.00 grade 1 ou 2 0.15 1.15 0.95 1.40 grade 3 ou 4 0.02 1.41 1.07 1.87 manquant 0.24 0.60 0.25 1.43 Log(bilirubine à l inscription) 0.40 1.03 0.96 1.11 Bilirubine manquante 0.24 1.46 0.77 2.77 Taux de prothrombine >54%* 1.00 44-55% <.0001 0.70 0.57 0.85 <44% 0.05 0.82 0.67 1.00 TP manquant 0.62 0.82 0.37 1.81 Hépatite virale C (ac HVC+) Non * 1.00 Oui 0.27 0.88 0.69 1.11 Manquant 0.09 1.23 0.97 1.56 Type de greffon Foie total* 1.00 Foie droit adulte 0.60 1.11 0.76 1.61 Foie gauche adulte <.0001 2.66 1.65 4.28 Partage pédiatrique 0.12 1.51 0.90 2.53 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 38/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Durée d'ischémie froide (heures) p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% 0-4 0.01 1.39 1.08 1.81 5-9* 1.00 10-14 0.02 1.18 1.03 1.35 >=15 0.02 1.66 1.07 2.58 manquant <.0001 2.46 1.44 4.21 Importation du greffon d une autre interrégion Non* 1.00 Oui 0.86 0.99 0.83 1.16 Age du donneur (ans) 0<=age<16 0.98 1.01 0.68 1.48 16<=age<35* 35<=age<50 0.26 0.90 0.74 1.09 50<=age<65 0.40 1.09 0.89 1.34 65<=age 0.18 1.21 0.92 1.60 Cause du décès du donneur Traumatisme* 1.00 Accident vasculaire cérébral 0.20 1.14 0.93 1.38 Anoxie 0.35 1.16 0.85 1.59 Autres 0.57 1.06 0.86 1.32 Index de masse corporelle du donneur Pas de surpoids (<27.3 F /<27.8 H)* 1.00 Surpoids (>=27.3 F />=27.8 H) 0.09 1.18 0.98 1.41 Clearance de la créatinine du donneur 0.02 1.00 1.00 1.00 Clearance manquante 0.95 1.01 0.69 1.48 Log(GGT) du donneur <.0001 1.20 1.10 1.30 valeur manquante 0.08 0.83 0.67 1.02 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 39/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% Alcoolisme du donneur Non 1.00 Oui 0.07 1.19 0.99 1.43 Manquant 0.77 0.94 0.63 1.42 Antécédents d'hypertension artérielle du donneur Non* 1.00 Oui 0.76 1.03 0.86 1.23 Manquant 0.20 1.37 0.84 2.24 Arrêt cardiaque récupéré Non* Oui 0.06 0.82 0.66 1.01 Manquant 0.70 1.32 0.31 5.57 Utilisation d adrénaline Non* Oui 0.03 0.80 0.65 0.98 Manquant 0.41 1.16 0.81 1.67 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 40/72
Figure F1 : Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Greffes réalisées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie 80% 70% 60% Taux d'échec ajusté à 3 ans IC 99% borne supérieure IC 99% borne inférieure Tx échec à 3 ans 50% 40% 30% 20% PE7FA CF3FA BO5FA PC7FA TO5FR PD7FA MA4FC BE2FA LM6FA MA4FP GR3FA NI4FR PK7FA LI1FA CA6FA PI7FA LY3FP MO5FA LY3FD PJ7FA ST2FA PP7FA RE6FA taux d'échec national PH7FA 10% 0% 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Nombre de greffes 2000-2004 Quatre équipes de greffe hépatique ont un taux d échec ajusté à 3 ans significativement différent du taux d échec national : les équipes PP7FA et PH7FA ont un taux d échec significativement inférieur à la moyenne nationale et les équipes MOFA et PC7FA ont un taux d échec significativement supérieur. ww.agence-biomedecine.fr 41/72
Tableau F 5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Code équipe BE2FA BO5FA CA6FA CF3FA GR3FA LI1FA LM6FA LY3FD LY3FP MA4FC MA4FP MO5FA NI4FR PC7FA PD7FA PE7FA PH7FA PI7FA PJ7FA PK7FA PP7FA RE6FA ST2FA TO5FR libellé Besançon Bordeaux Caen Clermont-Ferrand Grenoble Lille Limoges Lyon Edouard Herriot (HCL) Lyon Croix Rousse (HCL) Marseille Conception (APM) Marseille Timone enfants (APM) Montpellier Nice Paris Cochin (AP-HP) Paris Saint-Antoine (AP-HP) Paris Necker-Enfants Malades (AP-HP) Créteil Henri Mondor (AP-HP) Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) Clichy Beaujon (AP-HP) Le Kremlin Bicêtre (AP-HP) Villejuif Paul Brousse (AP-HP) Rennes Strasbourg Toulouse ww.agence-biomedecine.fr 42/72
Tableau F5 : Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du receveur p seuil de signification Analyse univariée ww.agence-biomedecine.fr 43/72 HR Intervalle de confiance à 95% Indication initiale de la greffe <.0001 Cholangite sclérosante 0.689 0.437 1.085 Cirrhose auto-immune 0.821 0.46 1.464 Atrésie des voies biliaires 0.896 0.603 1.331 Pathologie métabolique 0.977 0.696 1.373 Cirrhose alcoolique* 1 Cirrhose biliaire primitive 1.105 0.753 1.622 Cirrhose virale B 1.14 0.845 1.538 Autre pathologie 1.263 0.947 1.685 Carcinome hépato-cellulaire 1.322 1.085 1.611 Autre type de cirrhose 1.457 0.987 2.151 Cirrhose virale C 1.493 1.242 1.795 Maladie cholestatique 1.694 0.927 3.096 Autre type de tumeurs 1.968 1.236 3.134 Hépatite fulminante 2.076 1.642 2.623 Age du receveur (ans) 0.2936 0<=age<16 1.267 0.991 1.621 16<=age<35 1.033 0.805 1.324 35<=age<50* 1 50<=age<65 1.128 0.976 1.305 65<=age 1.026 0.731 1.44 Sexe du receveur 0.8736 Homme* 1 Femme 0.989 0.865 1.131 Taille du receveur (cm) 0.01 <=140* 1 141-160 0.935 0.715 1.222 161-180 0.819 0.646 1.038 >180 0.61 0.438 0.851 Groupe sanguin du receveur 0.1789 A* 1 O 1.071 0.938 1.222 B 0.851 0.678 1.067 AB 0.877 0.63 1.221
* groupe de référence Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie ww.agence-biomedecine.fr 44/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des Caractéristiques du receveur p seuil de signification Analyse univariée ww.agence-biomedecine.fr 45/72 HR Intervalle de confiance à 95% Index de masse corporelle du receveur 0.4715 Maigreur 1.004 0.819 1.23 Normal* 1 Surpoids 0.951 0.794 1.14 Obésité 1.089 0.874 1.356 Manquant 1.588 0.897 2.811 antécédents de greffe hépatique <.0001 Non* 1 Oui 2.176 1.848 2.561 Urgence ou super-urgence <.0001 Ni urgence ni super-urgence* 1 Super-urgence 2.113 1.785 2.5 Urgence 1.664 1.272 2.178 Antécédent de chirurgie abdominale Non* <.0001 Oui 1.26 1.108 1.433 Manquant 1.536 1.197 1.971 Etat médical au moment de la greffe <.0001 A domicile* 1 Hospitalisation conventionnelle 1.537 1.268 1.864 Hospitalisation en USI 2.92 2.532 3.366 Manquant 3.786 2.026 7.075 Encéphalopathie à l'inscription <.0001 Absence* 1 Grade 1 ou 2 1.322 1.114 1.567 Grade 3 ou 4 2.24 1.786 2.811 Manquant 1.501 0.991 2.273 Bilirubine à l'inscription 0.0007 <35* 1 35-50 0.873 0.71 1.073 >50 1.135 0.993 1.298 Manquant 1.758 1.251 2.47 Log(bilirubine) <.0001 1.118 1.059 1.181
donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du receveur p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Temps de Quick à l'inscription 0.0026 0.996 0.994 0.999 manquant 1.562 1.086 2.246 Albumine à l'inscription >35* <.0001 1 28-35 1.094 0.942 1.271 <28 1.058 0.89 1.258 manquant 1.891 1.457 2.455 Ascite à l'inscription 0.0026 Absence* 1 Modérée 0.893 0.768 1.038 Résistante 0.947 0.797 1.125 Manquant 1.746 1.241 2.457 Hépatite virale C (ac HVC+) Non* <.0001 1 Oui 1.219 1.052 1.412 Manquant 1.763 1.445 2.151 Hépatite virale B (Ag HBs+) <.0001 Non* 1 Oui 1.153 0.932 1.428 Manquant 2.308 1.876 2.838 CMV matching donneur*receveur 0.0011 CMV Receveur +* 1 CMV Receveur donneur - 1.008 0.857 1.187 CMV Receveur donneur + 1.14 0.964 1.347 CMV Receveur manquant 1.69 1.29 2.215 EBV matching donneur*receveur 0.001 EBV Receveur + 1 EBV Receveur donneur - 0.648 0.29 1.447 EBV Receveur donneur + 1.211 0.947 1.549 EBV Receveur manquant 1.423 1.178 1.718 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 46/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Conditions de la greffe p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Type de greffon <.0001 Foie total* 1 Foie droit adulte 0.865 0.601 1.244 Foie gauche adulte 3.06 1.965 4.766 Partage pédiatrique 1.316 0.939 1.845 Greffe combinée 0.7079 Non* Oui 1.053 0.804 1.378 Durée d'ischémie froide (heures) <.0001 0-4 1.4 1.087 1.805 5-9* 1 10-14 1.023 0.895 1.169 >=15 1.562 1.02 2.391 Manquant 2.827 1.693 4.722 Importation du greffon d une autre interrégion 0.0062 Non* 1 Oui 1.214 1.057 1.395 Année de la greffe 0.2133 2000* 1 2001 1.217 0.997 1.486 2002 0.997 0.815 1.221 2003 1.1 0.899 1.346 2004 1.028 0.843 1.254 Délai d attente 0.0103 <3 mois 1.301 1.004 1.687 3-6 mois 0.984 0.738 1.311 6-9 mois 1.157 0.851 1.574 9-12 mois 1.232 0.85 1.786 >=12 mois* 1 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 47/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du donneur p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Age du donneur 0.0003 <16 1.015 0.738 1.395 16-34* 1 35-49 1.055 0.894 1.244 50-64 1.372 1.166 1.613 >=65 1.407 1.113 1.777 Cause du décès du donneur 0.0072 Traumatisme* 1 Accident vasculaire cérébral 1.327 1.13 1.558 Anoxie 1.246 0.961 1.614 Autre cause 1.193 0.978 1.455 Index de masse corporelle du donneur 0.2123 Maigreur 1.042 0.846 1.284 Normal* Surpoids 1.23 1.007 1.502 Obésité 1.135 0.829 1.554 Index de masse corporelle du donneur 0.0422 Maigreur/Normal 1 Surpoids/Obésité 1.196 1.006 1.422 GGT du donneur 0-39* 0.0022 40-79 1.113 0.941 1.315 >=80 1.368 1.15 1.626 Manquant 0.943 0.768 1.158 Log(GGT) du donneur <.0001 1.183 1.096 1.277 Manquante 0.825 0.675 1.008 GOT/ASAT du donneur (UI/l) 0.244 <40 1 40-79 0.889 0.771 1.025 >=80 0.9 0.76 1.065 manquant 0.73 0.437 1.22 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 48/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du donneur p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% GPT/ALAT du donneur (UI/l) 0.4293 <40 1 40-79 0.957 0.815 1.123 >=80 0.866 0.716 1.047 manquant 0.874 0.648 1.178 Alcoolisme du donneur 0.0464 Non* 1 Oui 1.236 1.038 1.473 Manquant 1.186 0.803 1.752 Clearance de créatinine du donneur 0.0216 formule de Cockroft en ml/mn 0.998 0.996 0.999 Manquant 0.908 0.627 1.313 Echographie hépatique du donneur 0.3424 Normale* 1 Anormale 1.166 0.902 1.509 Manquante 0.846 0.568 1.258 Diabète du donneur 0.209 Non* 1 Oui 1.27 0.888 1.816 Manquant 1.372 0.824 2.285 Antécédents d'hypertension artérielle du donneur 0.0182 Non* Oui 1.245 1.063 1.457 Manquant 1.254 0.786 2.001 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 49/72
Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du donneur p seuil de signification Collapsus 0.1428 Non* Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Oui 0.856 0.729 1.005 Manquant 1.177 0.587 2.362 Arrêt cardiaque récupéré 0.0906 Non* Oui 0.841 0.712 0.994 Manquant 1.732 0.432 6.935 Utilisation de dopamine 0.9102 Non* Oui 0.967 0.827 1.13 Manquant 0.973 0.648 1.46 Utilisation d adrénaline 0.0821 Non* 1 Oui 0.81 0.667 0.983 Manquant 1.098 0.779 1.547 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 50/72
VI. Indicateur de résultat pour la greffe rénale Sur la période 1998-2002, 8 961 greffes rénales ont été étudiées. Le taux d échec à 5 ans est de 19,39% (18,6% - 20,2%) d après la méthode de Kaplan-Meier. Quarante quatre équipes de greffe ont été considérées, 2 équipes n ont pas été évaluées pour effectifs trop faible. Tableau R 1 - Caractéristiques du receveur - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein N % N échec Sexe féminin 3323 37.1% 651 Age au moment de la greffe Groupe Sanguin Taux d'anticorps anti-hla masculin 5638 62.9% 1076 0-18 ans 454 5.1% 73 19-30 ans 1168 13.0% 238 31-50 ans 3975 44.4% 678 51-64 ans 2825 31.5% 576 65 ans et + 539 6.0% 162 A 4054 45.2% 785 AB 378 4.2% 70 B 887 9.9% 179 O 3642 40.6% 693 0-5% 6695 74.7% 1189 6-79% 1116 12.5% 275 >=80% 481 5.4% 131 manquant 669 7.5% 132 non 7658 85.5% 1378 Greffe rénale antérieure oui 1303 14.5% 349 Néphropathie Glomérulonéphrite chronique 2690 30.0% 515 d'origine Diabète insulino-dépendant 309 (Type I ou II) 3.4% 80 Néphropathie malformative ou 646 héréditaire 7.2% 93 Néphropathie interstitielle 1090 12.2% 202 chronique Néphroangio-sclérose 451 5.0% 115 Polykystose rénale 1218 13.6% 173 Autres 2557 28.5% 549 Durée d'attente avant greffe en mois 19.622 +/- 23.179 Dialyse à non 924 10.3% 125 l'inscription oui 7906 88.2% 1578 manquant 131 1.5% 24 Type de non dialysé 924 10.3% 125 dialyse avant péritonéale 721 8.0% 123 l'inscription hémodialyse 6087 67.9% 1202 type de dialyse manquant 1098 12.3% 253 Manquant 131 1.5% 24 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 51/72
N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 52/72
Tableau R 1 (suite) - Caractéristiques du receveur - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein Durée de la dialyse avant l'inscription Sérologie CMV N % N échec pas de dialyse avant l'inscription 924 10.3% 125 moins de 6 mois 1993 22.2% 307 entre 6 mois et 11 mois 1992 22.2% 368 entre 1 an et 2 ans 2156 24.1% 457 entre 3 ans et 4 ans 952 10.6% 234 5 ans et plus 813 9.1% 212 manquant 131 1.5% 24 + 5242 58.5% 1085-3480 38.8% 581 manquant 239 2.7% 61 % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N : Nombre de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie Tableau R 2 - Caractéristiques du donneur - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein N % N échec Sexe féminin 3232 36.1% 690 masculin 5729 63.9% 1037 Age 0-18 ans 867 9.7% 145 19-30 ans 1666 18.6% 218 31-50 ans 3797 42.4% 686 51-64 ans 2175 24.3% 542 65 ans et + 456 5.1% 136 Cause de décès Traumatisme et autre 4841 54.0% 811 Accident vasculaire 4120 46.0% 916 cérébral Hypertension artérielle non 7300 81.5% 1295 oui 1350 15.1% 359 manquant 311 3.5% 73 Diabète non 8533 95.2% 1615 oui 206 2.3% 66 manquant 222 2.5% 46 Clearance de la créatine en ml/min 89.080 +/- 29.463 Clearance de la créatine non 7948 88.7% 1551 manquante oui 1013 11.3% 176 Groupe sanguin A 3993 44.6% 765 AB 327 3.6% 64 B 834 9.3% 166 O 3807 42.5% 732 IMC en kg/cm 23.821 +/- 4.080 Alcool non 6734 75.1% 1236 oui 1788 20.0% 384 manquant 439 4.9% 107 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 53/72
Tableau R 3 - Conditions de la greffe - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein N % N échec Mismatch CMV R+D+ 2675 29.9% 596 R+D- 2567 28.6% 489 R-D+ 1607 17.9% 287 R-D- 1872 20.9% 294 manquant 240 2.7% 61 Compatibilité sexe Fr-Fd donneur/receveur* 1287 14.4% 287 Fr-Md 2036 22.7% 364 Mr-Fd 1945 21.7% 403 Mr-Md 3693 41.2% 673 Nombre d'incompatibilité HLA 0 310 3.5% 53 1 900 10.0% 186 2 1821 20.3% 338 3 2776 31.0% 563 4 2166 24.2% 401 5 843 9.4% 155 6 144 1.6% 31 manquant 1 0.0% 0 Type de greffon droit 4547 50.7% 935 gauche 4390 49.0% 785 mono-bloc ou 24 bigreffe 0.3% 7 Année de la greffe 1998 1696 18.9% 333 1999 1644 18.3% 307 2000 1732 19.3% 327 2001 1841 20.5% 364 2002 2048 22.9% 396 Durée d'ischémie froide 1-17 h 2925 32.6% 477 18-23 h 2965 33.1% 606 24-35 h 2362 26.4% 483 36-41 h 557 6.2% 121 plus de 42 h 152 1.7% 40 N : Nombre de greffes dans chaque catégorie % : Pourcentage de greffes dans chaque catégorie N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie * Fr-Fd : Receveuse donneuse Fr-Md : Receveuse donneur Mr-Fd : Receveur donneuse Mr-Md : Receveur donneur ww.agence-biomedecine.fr 54/72
Tableau R 4 Description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 5 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC 95% p Caractéristiques du receveur Durée de la dialyse avant l'inscription Néphropathie d'origine Groupe Sanguin Taux d'anticorps anti-hla Age au moment de la greffe Greffe rénale antérieure HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l évènement pas de dialyse avant l'inscription 0.848 [0.688 ; 1.046] moins de 6 mois 1 - entre 6 mois et 11 mois 1.113 [0.955 ; 1.297] entre 1 an et 2 ans 1.211 [1.044 ; 1.405] entre 3 ans et 4 ans 1.322 [1.105 ; 1.583] 5 ans et plus 1.372 [1.127 ; 1.669] manquant 1.011 [0.664 ; 1.538] Glomérulonéphrite chronique 1 - Diabète insulino-dépendant 1.381 (Type I ou II) [1.088 ; 1.753] Néphropathie malformative ou 0.766 héréditaire [0.611 ; 0.961] Néphropathie interstitielle 0.985 chronique [0.836 ; 1.160] Néphroangio-sclérose 1.292 [1.053 ; 1.586] Polykystose rénale 0.752 [0.631 ; 0.896] Autres 1.065 [0.943 ; 1.203] A 1 - AB 0.878 [0.686 ; 1.124] B 0.990 [0.841 ; 1.167] O 0.954 [0.860 ; 1.057] 0-5% 1-6-79% 1.220 [1.052 ; 1.415] >=80% 1.387 [1.121 ; 1.716] manquant 1.128 [0.942 ; 1.352] 0-18 ans 0.967 [0.728 ; 1.284] 19-30 ans 1-31-50 ans 0.703 [0.604 ; 0.818] 51-64 ans 0.785 [0.667 ; 0.924] 65 ans et + 1.043 [0.841 ; 1.293] non 1 - oui 1.327 [1.136 ; 1.550] 0.0003 <.0001 0.6535 0.0051 <.0001 0.0004 ww.agence-biomedecine.fr 55/72
Tableau R 4 (suite) Description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 5 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC 95% p Caractéristiques du donneur Age 0-18 ans 1.359 [1.087 ; 1.699] 19-30 ans 1-31-50 ans 1.189 [1.009 ; 1.401] <.0001 51-64 ans 1.462 [1.216 ; 1.758] 65 ans et + 1.561 [1.219 ; 1.998] Cause de décès Traumatisme et autre 1 - Accident vasculaire cérébral 1.148 [1.030 ; 1.278] 0.0125 Hypertension artérielle non 1 - oui 1.217 [1.067 ; 1.388] 0.0051 manquant 1.291 [0.979 ; 1.703] Diabète non 1 - oui 1.321 [1.023 ; 1.705] 0.0136 manquant 0.713 [0.502 ; 1.011] Clearance de la créatine en ml/min 0.995 [0.994 ; 0.997] <.0001 Clearance de la créatine non 1.017 [0.867 ; 1.192] manquante oui 1-0.8382 IMC en kg/cm 1.018 [1.005 ; 1.030] 0.0063 Alcool oui 1.149 [1.019 ; 1.295] non 1-0.0034 manquant 1.357 [1.099 ; 1.675] Conditions de la greffe Nombre d'incompatibilité HLA 1.062 [1.021 ; 1.105] 0.0030 Mismatch CMV R+D+ 1.201 [1.039 ; 1.387] R+D- 1.088 [0.939 ; 1.260] R-D+ 1.090 [0.925 ; 1.284] 0.0406 R-D- 1 - manquant 1.413 [1.069 ; 1.868] Type de greffon droit 1.171 [1.063 ; 1.289] gauche 1-0.0043 mono-bloc ou bigreffe 1.464 [0.687 ; 3.122] Durée d'ischémie froide 1-17 h 0.878 [0.778 ; 0.992] 18-23 h 1-24-35 h 0.970 [0.860 ; 1.095] 0.0343 36-41 h 1.012 [0.830 ; 1.232] plus de 42 h 1.394 [1.010 ; 1.922] HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l évènement ww.agence-biomedecine.fr 56/72
Remarques sur la construction et l identification de certains items : La dialyse est une information demandée lors de l inscription dans Cristal. La dialyse au moment de la greffe est une information importante pour l évaluation de la survie du greffon. Au moment de la saisie, le système d information Cristal ne permettait pas d accéder à cette dernière information. Dans un moyen terme avec l interopérabilité entre Cristal et Diadem (logiciel de l Agence pour le REIN, Réseau Epidémiologie Information Néphrologie), cette information sera disponible. Néanmoins, un algorithme a permis à partir des données Cristal au moment de l inscription et de l arrêt de fonction du greffon : de dire si le malade était en dialyse au moment de son inscription et de calculer la durée de dialyse cumulée avant son inscription. Le groupe sanguin n était pas significativement lié à un échec de greffe avant 5 ans. Néanmoins, le groupe de travail «transplantation rénale» restreint sur le thème de l évaluation de la survie post greffe a souhaité forcer l inclusion du groupe sanguin du donneur dans la fonction d ajustement. Les variables d incompatibilité HLA n étaient pas significativement liées à un échec de greffe avant 5 ans. Néanmoins, l incompatibilité HLA a été incluse dans la fonction d ajustement car c est un facteur clinique reconnu important. L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. Pour cette raison, l ischémie froide a été introduite comme facteur d ajustement. Il reste évident que l Agence et les équipes doivent continuer à travailler pour réduire la durée d ischémie froide. ww.agence-biomedecine.fr 57/72
Figure R 1 Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein 50% 45% 40% Taux d'échec de greffe à 5 ans 35% 30% 25% 20% 15% 10% FT7R6 DI3RA PU7RA PR7RA LI1RA BE2RA CF3RA NI4RA RD3RA LY3RP PG7RA RO1RA PK7RA LY3RS FT7R5 GR3RA BO5RA TO5RA NA2RP PE7RA LM6RA SE3RA ST2RB PH7RA NA2RA AN6RA BR6RA AM1RA FT7R7 LY3RH TS6RA MA4RE PF7RA PI7RA LI1RP RM2RA RE6RA CA6RA PO6RA TO5RP MO5RA NN6RA 5% 0% 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 Nombre de greffes (1998-2002) IC sup à 99% IC inf à 99% taux brut national taux ajusté par équipe Quatre équipes de greffe rénale ont un taux d échec à 5 ans ajusté significativement différent du taux d échec national : les équipes PO6RA et RM2RA ont un taux d échec significativement inférieur au taux national et les équipes DI3RA et LI1RA ont un taux d échec significativement supérieur au taux national. ww.agence-biomedecine.fr 58/72
Tableau R 5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Nom de l équipe Code équipe Nom de l équipe Code équipe Amiens (A) AM1RA Nancy (A) NA2RA Angers (A) AN6RA Nancy (P) NA2RP Besançon (A+P) BE2RA Nice (A+P) NI4RA Bordeaux (A) BO5RA Nantes (A+P) NN6RA Brest (A) BR6RA Paris Enfants Malades (P) (AP-HP) PE7RA Caen (A) CA6RA Suresnes Foch (A) PF7RA Clermont-Ferrand (A) CF3RA Paris Georges Pompidou (A) (AP-HP) PG7RA Dijon (A) DI3RA Creteil Henri Mondor (A) (AP-HP) PH7RA Paris Necker (A) (AP-HP) FT7R5 Paris Pitié Salpêtrière (A) (AP-HP) PI7RA Paris Tenon (A) (AP-HP) FT7R6 Le Kremlin Bicêtre (A) (AP-HP) PK7RA Paris Saint-Louis (A) (AP-HP) FT7R7 Poitiers (A) PO6RA Grenoble (A) GR3RA Paris Robert Debré (P) (AP-HP) PR7RA Lille A, Calmette (A) LI1RA Paris Trousseau (P) (AP-HP) PU7RA Lille Jeanne de Flandre (P) LI1RP La Réunion (A+P) RD3RA Limoges (A) LM6RA Rennes (A+P) RE6RA Lyon Edouard Herriot adulte (A) (HCL) LY3RH Reims (A+P) RM2RA Lyon Edouard Herriot pédiatrique (HCL) LY3RP Rouen (A+P) RO1RA Lyon Sud (A) (HCL) LY3RS Saint-Etienne (A) SE3RA Marseille Conception (A+P) MA4RE Strasbourg Hôpital Civil (A+P) ST2RB Montpellier La Peyronie (A) MO5RA Toulouse Rangueil (A) TO5RA Montpellier A, de Villeneuve (P) Non évaluée Toulouse Purpan (P) TO5RP Tours Bretonneau (A) TS6RA Tours Clocheville (P) Non évaluée ww.agence-biomedecine.fr 59/72
Tableau R 6 - Analyse univariée, Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 5 ans avec un modèle de survie - Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC à 95 % p Caractéristiques du receveur Sexe féminin 1,03 [0,93 ; 1,13] Age au moment de la greffe masculin 1-0-18 ans 0,77 [0,59 ; 1] 19-30 ans 1-31-50 ans 0,82 [0,71 ; 0,95] 51-64 ans 1,00 [0,86 ; 1,17] 65 ans et + 1,56 [1,28 ; 1,91] Nationalité français 1 - Groupe Sanguin Taux d'anticorps anti-hla Greffe rénale antérieure Néphropathie d'origine étranger 0,97 [0,84 ; 1,13] A 1 - AB 0,96 [0,75 ; 1,23] B 1,06 [0,9 ; 1,24] O 0,98 [0,89 ; 1,09] 0-5% 1-6-79% 1,45 [1,27 ; 1,65] >=80% 1,64 [1,37 ; 1,96] manquant 1,13 [0,94 ; 1,35] non 1 - oui 1,58 [1,4 ; 1,78] Glomérulonéphrite chronique 1 - Diabète insulino-dépendant (Type I ou II) 1,41 [1,11 ; 1,78] Néphropathie malformative ou héréditaire 0,73 [0,59 ; 0,92] Néphropathie interstitielle chronique 0,97 [0,82 ; 1,14] Néphroangio-sclérose 1,39 [1,14 ; 1,7] Polykystose rénale 0,72 [0,61 ; 0,86] Autres 1,14 [1,01 ; 1,28] 0,5909 <0,0001 0,7219 0,8317 <0,0001 <0,0001 <0,0001 Durée d'attente avant greffe en mois 1,09 [1,05 ; 1,13] <0,0001 Dialyse à l'inscription Type de dialyse avant l'inscription Durée de la dialyse avant l'inscription Sérologie CMV non 1 - oui 1,53 [1,28 ; 1,84] manquant 1,34 [0,87 ; 2,08] non dialysé 1 - péritonéale 1,29 [1 ; 1,65] hémodialyse 1,52 [1,26 ; 1,82] type de dialyse manquant 1,81 [1,46 ; 2,25] manquant 1,34 [0,87 ; 2,08] pas de dialyse avant l'inscription 0,87 [0,71 ; 1,07] moins de 6 mois 1 - entre 6 mois et 11 mois 1,22 [1,05 ; 1,42] entre 1 an et 2 ans 1,42 [1,23 ; 1,64] entre 3 ans et 4 ans 1,70 [1,43 ; 2,02] 5 ans et plus 1,83 [1,53 ; 2,17] manquant 1,17 [0,77 ; 1,77] + 1 - - 0,78 [0,71 ; 0,87] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 ww.agence-biomedecine.fr 60/72
manquant 1,27 [0,98 ; 1,65] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Tableau R 6 (suite 1) - Analyse univariée Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 5 ans avec un modèle de survie - Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC à 95 % p Caractéristiques du donneur Sexe féminin 1,20 [1,09 ; 1,32] masculin 1 - Age 0-18 ans 1,32 [1,07 ; 1,63] 19-30 ans 1-31-50 ans 1,42 [1,22 ; 1,66] 51-64 ans 2,04 [1,75 ; 2,39] 65 ans et + 2,53 [2,04 ; 3,13] Cause de décès Traumatisme et autre 1 - Accident vasculaire cérébral 1,37 [1,25 ; 1,5] Hypertension artérielle non 1 - oui 1,57 [1,4 ; 1,77] manquant 1,36 [1,08 ; 1,73] Diabète non 1 - oui 1,87 [1,46 ; 2,39] manquant 1,09 [0,81 ; 1,46] 0,0002 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 Clearance de la créatine en ml/min 0,99 [0,99 ; 1] <0,0001 Nombre d'organes prélevés 0 1,54 [1,36 ; 1,73] 1 1,23 [1,1 ; 1,37] 2 ou + 1 - Groupe sanguin A 1 - AB 1,03 [0,8 ; 1,33] B 1,05 [0,89 ; 1,25] O 1,00 [0,91 ; 1,11] Arrêt cardiaque récupéré non 1 - oui 0,96 [0,85 ; 1,09] manquant 1,05 [0,54 ; 2,01] <0,0001 0,9356 0,7959 IMC en kg/cm 1,03 [1,02 ; 1,04] <0,0001 Alcool non 1 - oui 1,20 [1,07 ; 1,35] manquant 1,39 [1,14 ; 1,69] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement * Fr-Fd : Receveuse donneuse Fr-Md : Receveuse donneur Mr-Fd : Receveur donneuse Mr-Md : Receveur donneur 0,0001 ww.agence-biomedecine.fr 61/72
Tableau R 6 (suite 2) - Analyse univariée Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 5 ans avec un modèle de survie - Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC à 95 % p Condition de la greffe Mismatch CMV R+D+ 1,48 [1,29 ; 1,71] R+D- 1,25 [1,08 ; 1,44] R-D+ 1,16 [0,98 ; 1,36] R-D- 1 - manquant 1,73 [1,31 ; 2,28] Compatibilité sexe donneur/receveur* Fr-Fd 1,25 [1,09 ; 1,43] Fr-Md 0,98 [0,86 ; 1,11] Mr-Fd 1,15 [1,02 ; 1,3] Mr-Md 1 - <0,0001 0,0019 Nombre d'incompatibilité HLA 0,99 0,96 ; 1,03] 0,8408 Greffe en isogroupe non 1 - oui 0,91 [0,67 ; 1,23] Type de greffon droit 1,18 [1,07 ; 1,3] gauche 1 - mono-bloc ou bigreffe 1,85 [0,88 ; 3,88] Durée d'ischémie froide 1-17 h 0,78 [0,69 ; 0,88] 18-23 h 1-24-35 h 1,00 [0,89 ; 1,13] 36-41 h 1,09 [0,9 ; 1,33] plus de 42 h 1,40 [1,01 ; 1,92] Année de la greffe 1998 1,00 [0,87 ; 1,16] 1999 0,95 [0,82 ; 1,1] 2000 0,96 [0,83 ; 1,11] 2001 1,01 [0,88 ; 1,17] 2002 1 - Greffe hors interrégion non 1 - HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement oui 1,14 [0,98 ; 1,33] Remarques sur la construction et l identification de certains items : 0,5393 0,0011 <0,0001 0,8715 0,0850 Certains items n ont pas pu être utilisés, leur taux de remplissage étant trop faible. C est notamment le cas de l hépatite C et B qui auraient été des variables importantes à tester et à inclure dans la fonction d ajustement. La définition dans Cristal des comorbidités pose un problème en raison de la saisie limitée à une seule comorbidité. Dans Cristal V2, cet item aura la même construction que celui de Diadem (logiciel de l Agence pour le REIN, Réseau Epidémiologie Information Néphrologie). Plusieurs choix de comorbidités seront possibles et la liste des comorbidités élargie. Néanmoins, il reste important de remplir cet item pour avoir un meilleur taux de complétude et pour pouvoir dans l avenir ajuster la survie sur ce facteur. Ce manque d information entraîne l impossibilité d intégrer des données reconnues comme facteurs de risque majeurs tel que le diabète, l'obésité, les antécédents cardio-vasculaires, les dyslipidémies, le tabac, et qui sont donc négligés dans l'analyse finale. Toutefois, nous pouvons faire remarquer que la probabilité qu'une équipe ait des résultats inférieurs à 1 an en raison des comorbidités des patients greffés semble ww.agence-biomedecine.fr 62/72
faible. De plus si c'était le cas, il serait licite de s'interroger sur la sélection des malades réalisée par cette équipe. ww.agence-biomedecine.fr 63/72
VII. Indicateur de résultat pour la greffe pancréatique Sur la période 2000-2004, 307 greffes pancréatiques ont été étudiées. Le taux d échec à 3 ans est de 23.1% (18.7% - 28.3%) d après la méthode de Kaplan-Meier. Neuf équipes de greffe ont été considérées, une équipe n a pas été évaluée pour effectifs trop faible. Tableau PA 1 - Caractéristiques du receveur Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas N % N échec Sexe féminin 131 42.7% 29 masculin 176 57.3% 41 Age 18-27 ans 16 5.2% 3 28-37 ans 120 39.1% 36 38-47 ans 126 41.0% 21 48-60 ans 45 14.7% 10 Groupe sanguin A 131 42.7% 35 AB 8 2.6% 3 B 35 11.4% 7 O 133 43.3% 25 Durée d'attente avant greffe - de 360 jrs 158 51.5% 35 360-540 jrs 38 12.4% 9 540 jrs et 111 36.2% 26 plus Dialyse avant inscription non 120 39.1% 26 oui 187 60.9% 44 CMV + 164 53.4% 42-128 41.7% 24 manquant 15 4.9% 4 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 64/72
Tableau PA 2 - Caractéristiques du donneur - Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas N % N échec Age 15-22 ans 83 27,0% 17 23-28 ans 55 17,9% 14 29-36 ans 74 24,1% 14 37-55 ans 95 30,9% 25 Cause de décès vasculaire 112 36,5% 22 traumatique 165 53,7% 45 autre 30 9,8% 3 Sexe féminin 103 33,6% 19 masculin 204 66,4% 51 Indice de masse corporelle < 18.5 19 6,2% 6 18.5-24 236 76,9% 51 > 24 52 16,9% 13 Desmopressine non 84 27,4% 18 oui 219 71,3% 52 manquant 4 1,3% 0 CMV + 127 41,4% 27-180 58,6% 43 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie Tableau PA 3 - Conditions de la greffe - Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas N % N échec Mismatch CMV D+ _R+ 78 25.4% 18 D+ _R- 46 15.0% 9 D- _R+ 86 28.0% 24 D- _R- 82 26.7% 15 manquant 15 4.9% 4 Mismatch sexe DF_RF 49 16.0% 6 DF_RM 54 17.6% 13 DM_RF 82 26.7% 23 DM_RM 122 39.7% 28 Incompatibilité du HLA A 0-1 incompat A 175 57.0% 43 2 incompat A 132 43.0% 27 Incompatibilité du HLA B 0-1 incompat B 136 44.3% 26 2 incompat B 171 55.7% 44 Incompatibilité du HLA DR Durée d'ischémie froide 0-1 incompat 169 55.0% 36 DR 2 incompat DR 138 45.0% 34 - de 500 min 60 19.5% 7 500-800 min 127 41.4% 38 800 min et plus 95 30.9% 19 manquant 25 8.1% 6 Interrégion de IR différentes 38 12.4% 13 prélèvement et de greffe IR identiques différentes 269 87.6% 57 ww.agence-biomedecine.fr 65/72
N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 66/72
Tableau PA 4 Description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas Caractéristiques du receveur Age à la greffe HR IC 95% p 18-27 ans 0,792 [0,231 ; 2,719] 28-37 ans 1,641 [0,940 ; 2,868] 38-47 ans 1-48-60 ans 1,347 [0,624 ; 2,911] 0-5% 1 - Taux d'anticorps anti-hla classe I 6-66% 2,048 [0,893 ; 4,697] Durée de dialyse avant moins de 1 an 1 - inscription plus de 1 an 1,792 [1,039 ; 3,091] Caractéristiques du donneur Age 15-22 ans 1-23-28 ans 1,752 [0,844 ; 3,637] 29-36 ans 1,483 [0,689 ; 3,194] 37-55 ans 2,131 [1,037 ; 4,380] Indice de masse corporelle moins de 18,5 1,827 [0,765 ; 4,366] 18,5-25 1-25 et plus 1,219 [0,650 ; 2,286] cause de décès vasculaires 1 - traumatiques 1,686 [0,950 ; 2,994] autres 0,547 [0,162 ; 1,849] Condition de la greffe Interrégion de prélèvement et de IR identiques 1 - greffe différentes IR différentes 1,925 [0,992 ; 3,734] HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l évènement 0,2748 0,0904 0,0359 0,1995 0,3631 0,0679 0,0527 Remarques sur la construction et l identification de certains items : L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. En analyse univariée, on peut observer l effet de cette dernière sur l échec à 3 ans. Par contre dans 25 dossiers, cette information est manquante et ces dossiers ne sont pas répartis de façon homogène entre les équipes. De plus, la classe manquante indique que ces malades ont un sur-échec de risque et ce résultat persistait en multivarié. Pour ces raisons, l ischémie froide a été remplacée dans la fonction d ajustement par l item «Interrégion de prélèvement et de greffe différentes».ces 2 items sont en effet fortement corrélé (p test du chi-2= 0.0009). Ainsi, 100% des ischémies de moins de 500 min correspondent à un prélèvement et à une greffe dans une IR identique. Enfin, ce changement n a pas perturbé le calcul de risque des autres facteurs. Certains facteurs ont été testé en multivarié afin de pouvoir observer si en les ajustant sur l effet des autres facteurs leur effet était modifié. Il s agit du sexe du donneur, de la desmopresine et du collapsus. Mais l effet de ces facteurs sur l échec restait non significatif. ww.agence-biomedecine.fr 67/72
Figure PA 1 Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas Taux d'échec de greffe à 3 ans 70% 60% 50% 40% 30% NA2RA ST2R PI7RA LY3RH 20% FT7R7 NN6RA 10% 0% PK7RA PH7RA 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Nombre de greffes (2000-2004) IC sup à 99% taux KP national IC inf à 99% taux ajusté par équipe Deux équipes de greffe rénale ont un taux d échec à 3 ans ajusté significativement inférieur au taux d échec national. ww.agence-biomedecine.fr 68/72
Tableau PA R 5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Nom de l équipe Creteil Henri Mondor (A) (AP-HP) Le Kremlin Bicêtre (A) (AP-HP) Lyon Edouard Herriot adulte (A) (HCL) Montpellier La Peyronie (A) Nancy (A) Nantes (A+P) Paris Pitié Salpêtrière (A) (AP-HP) Paris Saint-Louis (A) (AP-HP) Code de l équipe PH7RA PK7RA LY3RH Non évaluée NA2RA NN6RA PI7RA FT7R7 ww.agence-biomedecine.fr 69/72
Tableau PA 6 - Analyse univariée Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de survie Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas HR IC 95% p Caractéristiques du receveur Sexe F 0.938 [0.583 ; 1.509] 79.23% M 1 - Age 18-27 ans 1.082 [0.323 ; 3.627] 12.17% 28-37 ans 1.897 [1.107 ; 3.249] 38-47 ans 1-48-60 ans 1.349 [0.635 ; 2.864] Groupe sanguiin A 1.544 [0.924 ; 2.58] 24.66% AB 2.471 [0.746 ; 8.183] B 1.122 [0.485 ; 2.594] O 1 - Taux d'anticorps 0-5% 1-19.89% anti-hla classe I 6-66% 1.669 [0.764 ; 3.644] Durée de dialyse <= 1 an 1-3.57% avant inscription > 1 an 1.744 [1.038 ; 2.929] Durée d'attente - de 360 jrs 0.903 [0.565 ; 1.443] 66.97% avant greffe 360 et plus 1 - CMV + 1.475 [0.893 ; 2.436] 26.76% - 1 - manquant 1.720 [0.597 ; 4.956] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement ww.agence-biomedecine.fr 70/72
Tableau PA 6 - Analyse univariée (suite 1/2) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de survie Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas HR IC 95% p Caractéristiques du donneur Sexe F 0.713 [0.421 ; 1.207] 20.77% M 1 - Age 15-22 ans 1-54.66% 23-28 ans 1.356 [0.668 ; 2.75] 29-36 ans 0.904 [0.446 ; 1.833] 37-55 ans 1.344 [0.726 ; 2.489] Cause de décès autres 0.469 [0.141 ; 1.568] 10.30% trauma 1.410 [0.847 ; 2.348] vasculaire 1 - Indice de masse - de 18.5 1.643 [0.705 ; 3.828] 46.78% corporelle 18.5-25 1-25 et plus 1.208 [0.657 ; 2.221] Hypertension manquant NC NC 67.73% non 1 - oui 0.531 [0.13 ; 2.166] Antécédent d'alcool M NC NC 85.32% N 1 - O 0.770 [0.31 ; 1.912] Antécédent de M 0.594 [0.082 ; 4.314] 87.05% tabac N 1 - O 1.015 [0.626 ; 1.646] Desmopresine N 1-89.72% O 1.136 [0.664 ; 1.941] manquant NC NC CMV + 0.880 [0.544 ; 1.425] 60.37% - 1 - Collapsus N 1-63.46% O 1.169 [0.614 ; 2.225] Arrêt cardiaque N 1-43.70% récupéré O 0.747 [0.358 ; 1.559] Dopamine manquant 1.465 [0.203 ; 10.576] 86.73% non 1 - oui 1.144 [0.585 ; 2.237] Adrénaline manquant 1.419 [0.197 ; 10.232] 88.45% non 1 - oui 0.865 [0.374 ; 1.998] Noradrénaline manquant NC NC 99.59% non 1 - oui 1.025 [0.6 ; 1.752] Transfusion non 1-46% oui 1.19484 [0.743 ; 1.922] HR : Hazards Ratio ww.agence-biomedecine.fr 71/72
IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Tableau 6 PA - Analyse univariée (suite 2/2) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de survie Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas HR IC 95% p Condition de la greffe Mismatch CMV D+ _R+ 1.359 [0.685 ; 2.698] 54.05% D+ _R- 1.072 [0.469 ; 2.45] D- _R+ 1.654 [0.868 ; 3.154] D- _R- 1 - manquant 1.764 [0.585 ; 5.315] Mismatch sexe DF_RF 1-26.57% DF_RM 2.100 [0.798 ; 5.526] DM_RF 2.482 [1.011 ; 6.096] DM_RM 1.993 [0.825 ; 4.813] Incompatibilités 0-1 incompat A 1.206 [0.745 ; 1.952] 44.54% HLA A 2 incompat A 1 - Incompatibilités 0-1 incompat B 0.728 [0.448 ; 1.182] 19.93% HLA B 2 incompat B 1 - Incompatibilités 0-1 incompat 0.832 [0.521 ; 1.329] 44.14% HLA DR DR 2 incompat DR 1 - Durée d'ischémie - de 500 min 1-5.04% froide 500-800 min 2.871 [1.282 ; 6.429] 800 min et plus 1.822 [0.766 ; 4.334] manquant 2.551 [0.857 ; 7.592] Interrégions (IR) de IR différente 1.714 [0.938 ; 3.13] 7.98% prélèvement et de greffe IR identiques 1 - Année de greffe 2000 0.682 [0.312 ; 1.488] 72.48% 2001 0.922 [0.454 ; 1.874] 2002 1.188 [0.613 ; 2.305] 2003 0.825 [0.413 ; 1.648] 2004 1 - HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Remarques sur la construction et l identification de certains items : Certains items n ont pas pu être utilisés, leur taux de remplissage étant trop faible. C est notamment le cas de l hépatite C et B, l ancienneté du diabète, l indice de masse corporelle du receveur, et pour les items donneur la durée en réanimation, la lipasémie, l hépatite C et B. Pour le taux d anticorps anti-hla classe I, 12 dossiers n avaient pas l information. Pour 3 dossier s, l information a pu être récupérer dans le dossier rénale. Pour les 9 dossiers restant, le nombre étant trop faible pour faire une classe manquante, la valeur 0 leur a été imputée. L impact de cette imputation a été analysé en vérifiant qu elle ne modifiait pas les résultats de l effet du facteur de risque sur l échec à 3 ans. ww.agence-biomedecine.fr 72/72
Commentaires des équipes de greffe d organes sur l évaluation d un indicateur de résultat de leur activité I. Contexte L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en 1998. En 2005, l Agence de la biomédecine a mis en place les bases d une deuxième évaluation des résultats des greffes à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002 et en 2007 la même analyse a été reprise sur la cohorte des malades greffés entre 2000 et 2004. Enfin en 2008, le travail présenté ici est le résultat des greffes à 5 ans sur la cohorte des malades greffés de rein entre 1998 et 2002 et le résultat des greffes à 3 ans sur la cohorte des malades greffés de foie, cœur, poumon et pancréas entre 2002 et 2004. Les commentaires des équipes transmis à l Agence font partie de la publication. Ainsi, pour chaque activité de greffe (cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale), les réactions personnelles et écrites, qu ont pu avoir certaines équipes, sont publiées ci-dessous. II. Commentaire des équipes de greffe cardiaque Les équipes cardiaques n ont émis aucun commentaire. III. Commentaire des équipes de greffe pulmonaire Les équipes pulmonaires n ont émis aucun commentaire. IV. Commentaire des équipes de greffe hépatique Les équipes hépatiques n ont émis aucun commentaire. V. Commentaire des équipes de greffe rénale DI3RA Dijon (A) Pr Christiane Mousson L évaluation des résultats à cinq ans de l activité de transplantation rénale au CHU de Dijon entre 1998 et 2002 appelle un certain nombre de remarques de notre part. Tout d abord, notre activité est ancienne puisqu elle a débuté en 1973, et le suivi s adresse donc, dans les années 1995, à des patients immunisés en plus grand nombre que la moyenne nationale (31,3% ont un taux d anticorps anti-hla supérieur à 6% versus 17,9 % en moyenne). Le rôle délétère de l immunisation anti-hla a largement été démontré. Les comorbidités ne sont pas complètement renseignées dans «CRISTAL» pour cet échantillon de population, notamment parce que nous ne disposions pas au début de la période d analyse d un TEC : 1/7 www.agence-biomedecine.fr
seuls les items indispensables à l attribution de greffons étaient alors renseignés. Mais des patients à hauts risques ont été inscrits sur la liste d attente, en particulier en raison du risque vital en dialyse, et trois d entre eux sont décédés dans les trois premiers mois suivant la transplantation. Ces faits nous ont amenés à revoir cette attitude, avec parfois de difficiles problèmes éthiques. Les échecs immédiats (J1) par thrombose artérielle ou veineuse (8 greffons perdus soit 4,6%) ont malheureusement constitué un élément préoccupant. Cette fréquence accrue n a plus été retrouvée entre 2006 et 2008. Nos analyses internes annuelles ont confirmé les risques, tant en terme de survie greffon que de survie patient, associés à la non reprise de diurèse. Nous avons donc pris en compte ce point et modifié nos pratiques. Tout d abord, afin de réduire ce risque de «reprise retardée de fonction, nous nous sommes attachés à raccourcir la durée d ischémie froide, paramètre modulable par une meilleure organisation médico-chirurgicale. Ceci nous est apparu particulièrement nécessaire au moment où le nombre de greffons limites a augmenté et que l âge moyen des donneurs a augmenté de façon très significative. Le résultat de ces efforts s est traduit par l absence de besoin d hémodialyse post-opératoire pour les 51 patients transplantés en 2007. Sauf erreur de ma part, en 2007, la durée moyenne d ischémie froide de l équipe se situait au troisième rang des équipes françaises. Ceci a été possible grâce à la disponibilité et à l organisation de l équipe chirurgicale. Parallèlement d autres mesures ont été mises en place en cas de non reprise immédiate de diurèse, comme par exemple monitoring rapproché de l immunosuppression, la prophylaxie de la maladie à CMV, la vigilance accrue pour dépister tôt rejets et infections bactériennes et virales. Ces chiffres reposent sur les années 1998-2002, et donc datent maintenant de dix ans ou presque. Depuis cette date de multiples paramètres ont donc évolué, ainsi que la composition des équipes médico-chirurgicales. Avant réception de ces documents de l ABM nous avions déjà identifié des points à améliorer à partir de nos évaluations internes annuelles. L amélioration d environ 5% de la survie à 1 an de la cohorte locale 2005-2007 témoigne de l efficacité des mesures prises. FT7R5 Paris Necker (AP-HP) (A) Pr Christophe Legendre L analyse des résultats à 5 ans des transplantations rénales effectuées à l hôpital Necker entre 1998 et 2002 ne montre pas de différence significative par rapport aux résultats moyens obtenus en France. Il importe toutefois de constater quelques différences d épidémiologie par rapport à la moyenne française : environ 2 fois plus de greffes itératives, une durée d attente en dialyse significativement plus longue, plus de patients séropositifs pour le CMV, des donneurs plus âgés, moins d incompatibilités HLA et plus souvent la transplantation d un rein droit. Après prise en compte de certains des facteurs de risque à l aide de la fonction d ajustement, le taux ajusté d échec est comparable au taux d échec national. FT7R7 Paris Saint-Louis (AP-HP) (A) Pr Christophe Legendre responsable du service jusqu en septembre 2004 L analyse des résultats à 5 ans des transplantations rénales effectuées à l hôpital Saint-Louis entre 1998 et 2002 ne montre pas de différence significative par rapport aux résultats moyens obtenus en France. Il importe toutefois de constater quelques différences d épidémiologie par rapport à la moyenne française : une durée d attente en dialyse significativement plus longue, plus de patients séropositifs pour le CMV, des donneurs plus âgés, moins d incompatibilités HLA. Après prise en compte de certains des facteurs de risque à l aide de la fonction d ajustement, le taux ajusté d échec est comparable au taux d échec national. PR7RA Paris Rober Debré (AP-HP) (P) Pr Georges Deschênes La période choisie (1998-2002) pour évaluer les équipes de transplantation rénale est particulièrement peu favorable à PR7RA avec un taux brut d échec à 12 mois de greffe de 13.7% et un taux ajusté de 17.5%. Pour mémoire, le taux brut d échec avant cette période était 7.3% en 1989-1993, 7.8% en 1994-1998, et était encore meilleur en 2003-2007 avec 0% d échec à un an pour les transplantations à partir de rein de donneur décédé comme de donneur vivant. Le taux d échec à 5 ans de la période 1998-2002 est donc le reflet exact du taux élevé d échec à 1 an pour lequel des explications amplement détaillées ont déjà été données. Il est toutefois remarquable de 2/7 www.agence-biomedecine.fr
noter que l écart avec les autres équipes est resté stable, témoignant de la qualité du suivi des greffons fonctionnels au-delà de un an. LI1RA Lille A. Calmette (A) Pr Christian Noël Suite à ces résultats, nous avons travaillé en vue d établir les aspects causals de ces mauvais résultats dans le but de proposer des mesures correctrices pour l avenir. Une première réunion a eu lieu dans les locaux de l Agence (15/04/2009) pour analyser ces chiffres et essayer de déterminer les pistes d amélioration. Dans un deuxième temps, j ai mobilisé mon équipe et vous propose une réflexion sur les premiers éléments que nous avons isolés et qui pourront, je l espère, améliorer la qualité de nos résultats. Je rappelle que nous avions sur cette période considérée un taux d échecs à 5 ans qui est de 26% par rapport à 19% en moyenne en France. Ce différentiel d environ 7% est significatif («funnel plot») notamment après ajustement d un certain nombre de données pré greffes, en ce sens qu à priori, nous n avons pas plus de facteurs de risque que les autres équipes en France. C est donc clairement dans le suivi que nous devons chercher les pistes d amélioration. Nous avons déjà déterminé qu il ne s agissait pas d un facteur de surmortalité précoce. Compte tenu de nos modifications de traitements immunosuppresseurs (IS) au cours de la dernière décennie, nous avons dans un premier temps vérifié l impact de ces modifications d IS sur nos taux de rejet aigus et les conséquences de ceux-ci sur nos survies à 1 an. Sur 3 périodes consécutives (1993-1996 ; 1997-2001 ; 2002-2006) nos résultats se sont améliorés sur les taux de rejets, passant respectivement de 41,4%, 18,4% et 12,9% avec pour conséquence une amélioration des survies à 1 an passant de 76.4%, 88,4% et 93,1% pour la période la plus récente. Votre équipe a depuis vérifié que nous avions rejoint le peloton des équipes françaises pour les survies greffon à 1 an mais les survies plus tardives sur les cohortes récentes montrent encore un différentiel. Le fait d avoir amélioré l incidence de rejet dans les cohortes plus récentes nous permet cependant d être plutôt rassurés si l on considère que le delta avec les équipes françaises, selon les dernières données que vos services nous ont calculées, se réduit de façon significative (figure 1) On sait que le retard de fonctionnement du greffon est potentiellement délétère à distance. Hors nous constatons dans notre série la plus récente une augmentation de l incidence des patients dialysés en post greffe immédiat. - Vous avez déjà «repéré» que l équipe de Lille avait aggravé son délai d ischémie froide au cours du temps. Ceci est un facteur important à considérer d autant que l utilisation de plus en plus fréquente de greffons à risque est une réalité. A Lille, la suractivité des équipes de chirurgie de transplantation est également une réalité et je rappelle que c est la même équipe qui réalise les transplantations hépatiques et rénales. Compte tenu des exigences d ischémie froide en transplantation hépatique, la transplantation rénale est toujours logiquement pénalisée de ce fait. La solution à ce problème n est pas seulement organisationnelle mais surtout structurelle et nous essaierons d agir au niveau de notre établissement afin de mettre à niveau l équipe chirurgicale et notamment de faire participer d avantage l équipe d Urologie, dans la limite de nos moyens. - Nous sommes également pénalisés par la distance entre le service de Chirurgie qui accueille les patients et la localisation actuelle du service de Néphrologie (établissements différents). De ce fait, les néphrologues ne se rendent qu une seule fois par jour en chirurgie et l on peut imaginer que notre suivi médical post-opératoire est moins performant. Notre transfert dans le même hôpital en novembre 2009 permettra sans doute d optimiser le suivi des premiers jours de greffe de même que d affiner d avantage l adaptation des doses d anti-calcineurines dans ce contexte. La gestion des six premiers mois est déterminante pour l avenir du greffon. Depuis environ quatre ans, nous réalisons des biopsies systématiques du greffon au troisième mois. De façon simultanée, nous établissons un profil pharmacocinétique du MPA (ère sous la courbe) et nous jugeons des évènements cliniques et biologiques des premières semaines (rejet, infections, tolérance clinique des IS, niveau de fonction rénale). A partir de ce bilan des trois premiers mois de greffe et de l évaluation histologique du greffon, nous établissons un nouveau traitement IS en essayant de réduire au maximum les doses d ACN. Une fois ce nouveau traitement stabilisé, le patient est transféré vers son centre de proximité. L analyse et la synthèse de ces trois premiers mois est réalisée pendant une réunion hebdomadaire systématique où l ensemble du personnel soignant est présent de même que l ensemble de l équipe médicale assurant les consultations et l anatomopathologiste. Nous avons constaté que, si depuis 8 ans le rejet est rare, la majorité des patients présente déjà au troisième mois des signes de toxicité histologique des ACN. Dans 3/7 www.agence-biomedecine.fr
ce contexte, nous avons décidé de tenter une baisse des doses d ACN beaucoup plus tôt (vers la sixième semaine de greffe) après réalisation d une ère sous la courbe en Tacrolimus et en évaluant notre incidence de rejets aigus tous les six mois (actuellement 13%). Nous pensons qu en limitant plus précocement la toxicité des ACN, sous réserve de l absence d augmentation de l incidence du rejet aigu, nous limiterons la toxicité chronique des ACN à distance. Le suivi en réseau. Dans le but de les rapprocher de leur domicile pour des raisons de confort de vie, les patients sont transférés vers leur centre de proximité dès qu ils sont estimés suffisamment stables. Il ne s agit pas d un suivi partagé mais les patients sont bien entièrement confiés aux néphrologues «non transplanteurs» (tableau n 1). Les néphrologues de proximité sont censés reprendre contact avec l équipe de greffe pour les problèmes qu ils estiment s éloigner de leur compétence alors que nous avons établi une expertise annuelle obligatoire. Si nous même, spécialistes en l occurrence, nous évoquons nos insuffisances potentielles, celles-ci doivent être également envisagées pour les néphrologues suivant les patients tout au long de l année. Notre première proposition sera d établir un projet d EPP (rôle de la commission de transplantation au sein de NEPHRONOR) pour l ensemble des 20 centres à qui sont retransférés les patients greffés. De façon globale nous serons légitimés pour cette action par l existence des recommandations publiées par l HAS récemment pour ce qui concerne le suivi de patients greffés à distance. La formation des néphrologues au suivi des patients greffés est «un fondamental». Notre système de fonctionnement universitaire en Néphrologie à Lille n était pas jusqu à présent approprié à un bon apprentissage dans ce domaine. En effet, il faut savoir qu il existait il y a encore trois ans deux services de Néphrologie. L un prenait en charge de façon spécifique la dialyse péritonéale et l autre la transplantation. Ainsi, un néphrologue sur deux n était pas formé au suivi de greffe puisque nous nous répartitions entre les deux services les deux Chefs de Clinique. La réunification des deux services depuis deux ans palliera ce problème. L absence de post internat pour certains, doit donc également nous faire envisager une formation différente pour les internes. En l absence de post internat possible, nous exigerons de l interne terminant son cursus que son avant dernier ou dernier semestre soit réalisé dans notre service avec une activité de suivi de greffe en consultation (et non pas en hospitalisation comme actuellement). L autre piste que nous devons explorer est celle de l observance thérapeutique à distance. Nous n avons pas la possibilité rétrospectivement d objectiver ce phénomène sur la cohorte considérée. Cependant, c est une donnée qui devient classique et bien documentée dans la littérature, raison pour laquelle l éducation thérapeutique est actuellement un outil que beaucoup d équipes cherchent à mettre en place. C est le cas dans notre région où nos infirmières en suivi de greffe sont actuellement formées de façon spécifique avec l objectif de monter une consultation infirmière au CHU. Cette formation sera terminée en début d été et la formalisation de cette activité spécifique verra le jour en fin d année 2009. Au sein du réseau, nous oeuvrons actuellement pour que soit effectif l individualisation d une IDE ciblée référente en transplantation comme c est le cas dans notre service, mais pour tous les centres de proximité du réseau. Dans un deuxième temps nous prévoyons la formation à l éducation thérapeutique pour ces IDE ciblées dans les autres centres. Réflexion sur les équipes et le travail en réseau. L aspect quantitatif de ce suivi s est considérablement développé depuis 10 ans malgré le suivi de proximité. Si le nombre de greffes a augmenté de 62%, «l effet pool» de la population des porteurs de greffons nous montre un nombre de consultations qui est de plus de 200% (Figure n 2). Ce travail en réseau sous entend un ré adressage en cas de complications. Compte tenu de la file active qui augmente (environ 1400 patients), ce travail en réseau est de plus en plus contraignant et il en est de même pour l expertise annuelle (figure n 3). Le tableau n 2 v ous montre par exemple que si 6 de nos médecins seniors participent à cette activité (2 PUPH, 2PH, 2 CCA), la mutualisation des tâches en interne nous donne un chiffre de 2,32 ETP sur 9 ETP au total pour notre service. Nous avons la même impression de surcharge de travail pour les IDE avec des objectifs de qualité de soins liés à l éducation thérapeutique que nous mettons en route qui nous semblent difficiles à atteindre. Les textes réglementaires qui doivent conduire à l accréditation des activités de greffe nous ont incité à «extérioriser» une IDE référente de notre pool ce qui nous parait effectivement indispensable dans le cadre de la typologie de suivi de greffe en réseau que nous avons choisi. Je serais donc très intéressé par la réalisation d un audit national concernant les aspects quantitatifs des équipes soignantes et médicales en les comparant à l activité de greffe et de suivi de greffe. Compte tenu des contraintes budgétaires dans les hôpitaux, je ne vois pas comment avancer autrement sur cette thématique de la qualité du suivi. 4/7 www.agence-biomedecine.fr
Pour terminer, et afin d affiner l étude des 90 échecs qui concerne la période considérée, un interne, dans le cadre de son mémoire de DES, va reprendre ces dossiers au cas par cas et nous vous tiendrons au courant de cette analyse. Tableaux et Figures Tableau n 1. Fonctionnement du suivi non alterné NEPHROLOGUES (établissements privés et publiques) EQUIPE de GREFFE CHU de Lille Suivi 6 mois à 1 an Retour et suivi complet vers centre initial Retour CHRU si problème (repli) Figure n 1. Évolution des écarts à 1 an et à 5ans entre les résultats lillois comparés aux résultats moyens nationaux, au sein de différentes périodes considérées Niveau moyen national 4 2 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 -16 1 an 5 ans 85-89 -6,4-13,3 90-94 -9,7-10,5 95-99 -8-11,9.00-04 0,3-5,9.05-07 1,6 85-89 90-94 95-99.00-04.05-07 5/7 www.agence-biomedecine.fr
Figure n 2. Evolution activité de suivi de greffe 1 993-2006 (Cs + HCD) 6000 5500 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 + 62 % de greffes Effet pool : doublement de l activité en 15 ans 140 120 100 80 60 40 20 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Total Suivi externe 2882 2756 2745 3075 3118 3351 3015 3605 3825 3881 4467 4773 4586 5126 5566 5963 Greffes 78 72 65 74 60 79 62 83 75 100 86 99 109 130 113 126 0 Figure n 3. Evolution de l activité Lille Calmette activité réseau : transferts/expertises annuelles/pré-greffes 6000 5700 5400 5100 4800 4500 4200 3900 3600 3300 3000 2700 2400 2100 1800 1500 1200 900 600 300 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Bilans annuels 198 260 284 330 498 432 490 590 700 Cs Pré-greffe 122 150 118 128 192 158 166 189 146 Hors région 28 54 128 177 174 212 200 219 200 Pédiatrie 0 88 64 77 55 46 41 65 67 Retour de transfert 160 261 378 669 678 644 731 830 900 Greffés de l'année 1282 988 1205 1060 1169 1115 1720 1437 1500 Années antérieures 1815 2024 1704 2026 2007 1979 2218 2259 2450 Greffes 83 75 100 86 99 109 130 113 126 140 120 100 80 60 40 20 0 6/7 www.agence-biomedecine.fr
Tableau n 2. Part d ETP et d activité dans le servi ce ETP % activité % Cs HCD Hospit Total Cs HCD Hospit Total Néphrologie 50 15 117 182 5.5 1.7 13 20.2 Hémodialyse 30 145 (séances) 82 257 3.3 16 (séances) 9.1 28.5 D.Péritonéale 45 25 42 112 5 2.7 4.6 12.4 Transplantation 120 35 77 232 13.3 3.8 8.5 25.7 Total 245 220 318 783 27.2 24.4 35.3 86.9 + Activité réseau/recherche: 115 ETP (+2) 900 ETP 12.7% (+2.2) 2,32 ETP Greffe 100% 7/7 www.agence-biomedecine.fr