LES DIURÉTIQUES DANS L HTA

LES DIURÉTIQUES DANS L HTA 1

Les Diurétiques La plus ancienne des classes Très utilisés gros volumes de prescription Faible coût représentent un CA relativement faible Utilisés seuls ou en association Traitement de 1ère intention dans les recommandations de prise en charge de l HTA 2

Indications des diurétiques en cardiologie Hypertension Artérielle mais aussi : Insuffisance cardiaque Œdèmes d origine cardiaque, hépatique et rénale Œdème aigu du poumon (Lasilix) Péricardites aiguës et chroniques 3

Diurétiques 3 classes en fonction du site d action diurétiques de l anse (anse de henlé) Lasilix fuite potassique +++ hypokaliémie Indications : Insuff Cardiaque, OAP, Insuff Rénale thiazidiques (segment cortical) Esidrex, Fludex, Tenstaten, Lumitens, Hygroton, Chronexan fuite potassique moindre Indications : HTA épargneurs potassiques (tube contourné distal) Aldactone, Modamide, Inspra rétention de potassium tendance à l hyperkaliémie Indications : particulières 4

Associations fixes de diurétiques Diurétique de l anse + épargneur potassique Logirène (furosémide + amiloride) 1987 Pfizer Aldalix (furosémide + spironolactone) 1993 Pfizer Thiazidique + épargneur potassique Aldactazine (altizide + spironolactone) 1964 Pfizer Moduretic (hydrochlorothiazide + amiloride) 1972 BMS Prestole (hydrochlorothiazide + triamtérène) 1975 Almirall Practazin (altizide + spironolactone) 1981 Pfizer Isobar (méthyclothiazidique + triamtérène) 1986 Chiesi 5

Mécanisme d action des diurétiques dans l HTA Le mécanisme exact de l effet antihypertenseur des diurétiques est inconnu Au début du traitement, ils diminuent tous la PA du fait de l hypovolémie créée par l augmentation de l excrétion urinaire de sodium Mais dans les 6 à 8 semaines suivantes la volémie retourne à la normale et la baisse de PA est liée à une réduction des résistances périphériques Hypothèse commune: L effet vasodilatateur des diurétiques est probablement liée à une perte de sodium et d eau au niveau des parois artérielles et de plus une action vasodilatatrice est provoquée par la libération de prostacycline et d EDRF ( Endothelial Derived Relaxing Factor). Il est supposé aussi une activation des canaux potassiques. 6

Place des Diurétiques dans le traitement de l HTA 1. Que disent les recommandations? 2. Les grands essais de morbi-mortalité reposent sur l évaluation des Diurétiques 3. Place des Diurétiques dans le traitement de l HTA du sujet âgé 4. Efficacité des Diurétiques thiazidiques pour traiter l HTA 7

Place des Diurétiques dans le traitement de l HTA que disent les recommandations? 8

JNC VII des recommandations pragmatiques pour les médecins Si la pression artérielle dépasse l objectif tensionnel de 20/10 mm Hg, le recours à 2 principes actifs devrait être envisagé, l un d eux devant être généralement un diurétique thiazidique PAS/PAD < 160/100 PAS/PAD 160/100 monothérapie bithérapie dont un diurétique thiazidique The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA, May 21, 2003 Vol 289, No 19. 9

JNC VII Stratégie thérapeutique Classification HTA PAS mmhg PAD mmhg Règles Hygiénodiététiques Traitement médicamenteux initial Sans indication concomitante Avec indication concomitante Normale HTA stade 1 HTA stade 2 <120 Pre-hypertension 120 139 140 159 >160 et <80 80 89 90 99 >100 Encourager Oui Oui Oui Pas d indication pour un traitement anti-hta. Thiazidique de préférence. Possible IEC, ARA, BB, CCB, ou association. Association de 2 traitements pour la majorité (souvent Thiazidique et IEC ou ARA ou BB ou CCB). Traitement(s) pour indication concomitante. Traitement(s) pour indication concomitante. Autres traitements anti-hypertenseurs (diurétiques, IEC, ARA, BB, CCB) si nécessaire. 10

ESH/ESC 2003 Traitement de l HTA Considérer niveau PA, facteurs de risque et atteintes organiques Choix entre Monothérapieà faible dose Si les objectifs de PA ne sont pas atteints Association à faible dose Agent précédent à forte dose Substitution autre classe à faible dose Association précédente à forte dose 3ème médicament à faible dose Si les objectifs de PA ne sont pas atteints Association de 2 à 3 médicaments Monothérapie à forte à forte dose Combinaison de 3 médicaments à dose optimale 11

ESH/ESC 2003 Traitement de l HTA Pour la monothérapie en 1 ère intention choix entre les 5 classes majeures d antihypertenseurs : Diurétiques Bêta-bloquants Inhibiteurs calciques Inhibiteurs de l enzyme de conversion Inhibiteur des récepteurs à l angiotensine 12

ESH/ESC 2003 associations possibles des différentes classes 13

ESC/ ESH 2003 Indications préférentielles Classe Conditions favorisant l utilisation Diurétiques (thiazides) ß- bloquant Inhibiteurs calciques Dihydropyridines Inhibiteurs Calciques Diltiazem-Verapamil Inhibiteurs de l enzyme de conversion Antagoniste de l angiotensine II Insuffisance cardiaque ; HTA sujets âgés ; HTA systolique isolée ; HTA chez les africains Angine de poitrine ; Post-infarctus ; Insuffisance cardiaque congestive ; Grossesse ; Tachyarythmie Patients âgés ; HTA systolique isolée ; Angine de poitrine (en association) ; Maladie vasculaire périphérique ; Athérosclérose carotidienne Angine de poitrine ; Athérosclérose carotidienne ; Tachycardie supraventriculaire Insuffisance cardiaque ; Dysfonct du VG ; Post-infarctus ; Néphropathie non diabétique ; Néphropathie diabétique (type 1) ; Protéinurie Népropathie diabétique (type 2); Microalbuminie diabétique ; Protéinurie ; HVG; Toux due à l IEC α-bloquant Hyperplasie prostatique ; Hyperlipidémie 14

HAS 2005 Recommandations françaises 15

HAS 2005 Choix du traitement dans les situations particulières 16

HAS 2005 Adaptation du traitement 17

LES DIURETIQUES ONT UN INTERET DANS LES ASSOCIATIONS ANTIHYPERTENSIVES ➋ Selon les recommandations -«Un diurétique à faible dose potentialise les effets d un autre produit sans entraîner d effets métaboliques indésirables» (JNC VI) - Dans l HTA résistante : «Une HTA non contrôlée sous trithérapie comprenant un diurétique» (HAS, JNC VII) 18

Place des Diurétiques dans le traitement de l HTA Les grands essais de morbi-mortalité reposent sur l évaluation des diurétiques 19

1964-1995: les acquis des diurétiques et β-bloquants HTA sévère: prévention de l aggravation de l HTA et des événements cardiovasculaires Hamilton, PA d entrée 239/136 mmhg Lancet 1964 Veterans, PAD d entrée 115-129 mmhg JAMA 1967 HTA légère (PAD 90-109): prévention des AVC ANBPS Lancet 1980 MRC-1 BMJ 1985 HTA systolique isolée: prévention des AVC et accidents coronariens SHEP JAMA 1991 20

1964-1995: les acquis des diurétiques prévention des AVC HTA non compliquée du sujet de moins de 65 ans non diabétique Essai Australien ANBPS MRC 35-64 Nombre de patients PAD (mmhg) à l inclusion Traitement 3 427 95-110 Diurétique Placebo 1 17 354 90-110 Diurétique ou βbloquants Placebo Suivi moyen Baisse PAS/PAD Réduction (en chiffre absolu) des AVC pour 1 000 patients /an 4 ans 12 / 4 mmhg 2,1* 4,9 ans 19,5 / 8,1 mmhg 1,2** * : p<0,05 ** : p<0,001 21

Valeurs de PA et risque de décès par AVC une puissante relation La diminution de 20 mmhg de la PAS et /ou de 10 mmhg de la PAD se traduit par une réduction du risque de décès par AVC de 35 à 65 % 22

Métanalyses de Psaty BM, et al. 1ère méta analyse en 1997 : sur 15 randomisées évaluant l utilisation de diurétiques - faibles doses et fortes doses - versus placebo en traitement de 1ère intention de l HTA 2ème méta-analyse en 2003 : sur 42 études randomisées (192 478 patients) testant les différentes stratégies thérapeutiques : diurétiques à faible dose versus placebo, IEC, ICA, bêta-bloquants, ARA 2, alpha bloquants. Shah SU & al. Postgrad. Med. J. 2004;80:271-276 23

Psaty 1997 - réduction de la morbi-mortalité avec les diurétiques vs placebo Critère de morbi-mortalité AVC Diurétiques (forte dose) Diurétiques (faible dose) Maladie coronaire Diurétiques (forte dose) Diurétiques (faible dose) Insuffisance cardiaque Diurétiques (forte dose) Diurétiques (faible dose) Mortalité totale Diurétiques (forte dose Diurétiques (faible dose) Mortalité CV Diurétiques (forte dose) Diurétiques (faible dose) Nb d études 9 4 11 4 9 3 11 4 11 4 Evénements actif/contrôle 88/232 191/347 211/331 215/363 6/35 81/134 224/382 514/713 124/230 237/390 Risque relatif (95 % CI) 0.49 (0.39 à 0.62) 0.66 (0.55 à 0.78) 0.99 (0.83 à 1.18) 0.72 (0.61 à 0.85) 0.17 (0.07 à 0.41) 0.58 (0.44 à 0.76) 0.88 (0.75 à 1.03) 0.90 (0.81 à 0.99) 0.78 (0.62 à 0.97) 0.76 (0.65 à 0.89) Psaty BM, et al JAMA 1997; 277: 739-745. 24

Psaty 2003 les diurétiques relèvent encore le défi!!! 1- Face au placebo 25

Psaty 2003 les diurétiques relèvent encore le défi!!! 2- Face aux béta-bloquants bloquants 26

Psaty 2003 les diurétiques relèvent encore le défi!!! 3- Face aux alpha -bloquants 27

Psaty 2003 les diurétiques relèvent encore le défi!!! 4 - Face aux Inhibiteurs Calciques 28

Psaty 2003 les diurétiques relèvent encore le défi!!! 5- Face aux IEC 29

Psaty 2003 les diurétiques relèvent encore le défi!!! 6- Face aux ARA II 30

2003 Méta-analyse des BPLT Trialists Collaboration / OMS diurétiques Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2003; 362:1527-35. 31

Les diurétiques ont relevé tous les défis et restent indiqués en 1ère intention Dans toutes les récentes méta-analyses évaluant les différentes stratégies thérapeutiques de l HTA, les diurétiques thiazidiques n ont jamais été inférieurs aux autres classes pour une réduction de la PA similaire et quelque soient les événements cardio-vasculaires considérés 32

Etude ALLHAT Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée 42 448 patients suivis en moy 8 ans hypertendus de plus de 55 ans avec au moins 1 autre facteur de risque CV, Comparaison de 4 traitements en 1 ère intention : chlorthalidone (diurétique thiazidique) lisinopril (IEC) amlodipine (inhibiteur calcique) doxazosine (α-bloquant) Arrêt prématuré du bras alpha-bloquant en 2000 : doublement du risque d'ic et augmentation plus modeste mais significative du risque d'avc Sur la survenue des complications cardiovasculaires : critère principal : incidence des évts coronariens mortels et non mortels critères secondaires: incidence des AVC, des autres pathologies CV majeures et de la mortalité globale 33

Etude ALLHAT Résultats: Sur la PA : Diminution de la PAS plus forte sous chlortalidone et diminution de la PAD plus forte sous amlodipine (p<0,001) Sur le critère principal: incidence des évts coronariens mortels et non mortels pas de différence significative entre les 3 bras ( 11.4%) Sur les critères secondaires : - Comparaison chlorthalidone vs amlodipine : moins d Insuff. Cardiaques sous chlorthalidone que sous amlodipine (incidence des I.C : chl. 7.7% vs aml. 10.2% ) - Comparaison chlorthalidone vs lisinopril : moins d'évènements CV (30.9% vs 33.3% ), moins d'avc (5.6% vs 6.3%) et moins d'ic (7.7% vs 8.7%) sous chlorthalidone que sous lisinopril - Mais Incidence plus élevée des nouveaux cas de diabète sous chlorthalidone 34

Conclusions de ALLHAT et implications Conclusions de l étude ALLHAT : «un traitement initial par la chlorthalidone (diurétique thiazidique) est au moins aussi efficace (PA et prévention CV) qu un traitement initial par le lisinopril (IEC) ou par l amlodipine (ICA)» Il est beaucoup moins cher que ces alternatives Limite à la généralisation : Ces résultats s appliquent à la population de l essai et à une polythérapie dont la 2ème étape, l addition d un β-blq défavorise l IEC. Généralisation proposée : Une bi- ou une tri-thérapie est presque toujours nécessaire et doit inclure un diurétique thiazidique 35

Place des Diurétiques dans le traitement de l HTA du sujet âgé 36

Les diurétiques et l HTA systolique du sujet âgé Etude SHEP essai randomisé, en double aveugle, diurétique vs. Placebo, sur 4736 patients suivis en moyenne 4,5 ans Le traitement actif par diurétique a permis de réduire significativement le risque d AVC (- 36 %) 37

HTA DU SUJET AGÉ Bénéfices confirmés du traitement antihypertenseur Etudes n Suivi AVC IDM Evt CV Mortalité SHEP (1991) STOP (1991) MRC old (1992) SYST-EUR (1997) 4 736 4,5 ans - 36 % - 27 % - 32% - 11,9 % 1 627 25 mois - 47 % - 13 % - 40% - 42,8 % 4 396 5 à 8 ans - 25 % - 19 % - 17% - 4,4 % 4 695 2 ans - 42 % - 30 % - 31 % - 14 % 38

Etude PROGRESS les diurétiques et la prévention des AVC Etude randomisée en double aveugle, contre placebo, chez 6105 patients hypertendus ou non, ayant fait un AVC ou un AIT, Traitement : perindopril + indapamide versus placebo 39

Efficacité des diurétiques thiazidiques pour traiter l HTA 40

Méta-analyse sur l efficacité des différents antihypertenseurs (1) Sur une sélection de 72 études de 1973 à 2004 (2128 études analysées) Chaque étude doit donner la mesure de PAS/PAD à l inclusion, et à 8 semaines et/ou 12 semaines Evalue les 5 principales classes sur la réduction de PAS/PAD à 3 mois furosémide 20 et 40 mg, hydrochlorothiazide 12,5 et 50 mg, indapamide SR 1,5 mg, spironolactone 50 et 100 mg, amlodipine 5 et 10 mg, lercanidipine 10 et 20 mg, aténolol 50 et 100 mg, enalapril 20 et 40 mg, ramipril 2,5 et 10 mg,candesartan 8 et 16 mg, irbesartan 150 et 300 mg, losartan 50 et 100 mg, valsartan 80 mg Résultats : sur la réduction des chiffres de PA à 8/12 semaines PAS moy plus marquée pour les diurétiques ( 19,2 mmhg), les ICA et les IEC PAD moy plus marquée pour le βbloquant ( 16,2 mmhg), ( 15,0 mmhg) ( 11,4 mmhg) les ICA ( 11,2 mmhg), et les diurétiques ( 11,1 mmhg), Baguet J.P et al A Meta-Analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing Bood Pressure. Am J Cardiovasc Drugs2005;5(2):131-140 41

Méta-analyse sur l efficacité des différents antihypertenseurs (2) Parmi les diurétiques: Résultats l indapamide SR a un effet plus marqué sur la PAS que l hydrochlorothiazide PAS moy = 22,2 mmhg vs 17,3 mmhg PAD moy = 11,7 mmhg vs 10,7 mmhg Parmi tous les produits comparés : c est l indapamide qui a donné la plus forte réduction de la PAS Baguet J.P et al A Meta-Analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing Bood Pressure. Am J Cardiovasc Drugs2005;5(2):131-140 42

CONCLUSION les diurétiques thiazidiques ont une place de choix dans le traitement de l HTA Les bénéfices du traitement par les diurétiques thiazidiques sont démontrés par les grands essais de morbimortalité particulièrement sur la réduction des AVC Le niveau élevé de risque cardiovasculaire observé chez le sujet âgé explique le plus grand bénéfice des diurétiques chez l hypertendu âgé que chez l hypertendu plus jeune. Place privilégiée dans les recommandations pour les diurétiques thiazidiques tant en monothérapie qu en association. Et une réelle efficacité des diurétiques thiazidiques sur la réduction des chiffres tensionnels 43