Titre de la présentation: Le complexe majeur d histocompatibilité Nom de l auteur: Hermann Emmanuel Date: novembre 2007
Le système immunitaire Distinction du non-soi et du soi Rejet du non-soi Tolérance au soi Reconnaissance des signaux étranger Reconnaissance du soi Défense du soi Définition de l individu Système HLA Intégrité du soi 12/11/2007 2
Le complexe majeur d histocompatibilité Marqueurs moléculaires de l identité Globules rouges=groupes sanguins CMH (HLA/ H2) CMH Le complexe polygénique fonctionnel le plus polymorphe responsable du rejet de greffes tissulaires (histo-incompatibles ): CMH ROLE PATHOLOGIQUE rôle central dans la réponse immunitaire : présentation d antigènes protéiques ROLE PHYSIOLOGIQUE 12/11/2007 3
Le complexe majeur d histocompatibilité I LES GENES du CMH et les bases du polymorphisme II III LES PRODUITS DES GENES: molécules du CMH de classe I et de classe II FONCTIONS DU CMH
I Définitions et bases du polymorphisme Le chromosome 6 code pour les antigènes HLA Le système HLA (Human Leucocyte Antigens) présente un très haut degré de polymorphisme, c'est-à-dire que pour un gène donné, de nombreux allèles sont possibles Une combinaison particulière d'allèles portée par un chromosome s'appelle un haplotype le génotype HLA d'un individu est donc constitué de l'assemblage de deux haplotypes : 1 haplotype d'origine paternelle et 1 haplotype d'origine maternelle 12/11/2007 5
Locus des gènes HLA Chromosome 6 ( bras court, bande p21, 3 ) Classe II Classe III Classe I Gènes DP DQ DR B C A Produits HLA HLA-DP αβ HLA-DQ αβ HLA-DR αβ C2, C4 TNF-α, TNF-β... HLA-B α HLA-C α HLA-A α Sous-unités Protéasomes. HLA-DM CMH class 1 non polymorphique (HLA-G, HLA-E, ) Complexe multigénique: chaque classe comprend plusieurs gènes 12/11/2007 6
I Définitions et bases du polymorphisme Le chromosome 6 code pour les antigènes HLA Le système HLA (Human Leucocyte Antigens) présente un très haut degré de polymorphisme, c'est-à-dire que pour un gène donné, de nombreux allèles sont possibles Une combinaison particulière d'allèles portée par un chromosome s'appelle un haplotype le génotype HLA d'un individu est donc constitué de l'assemblage de deux haplotypes : 1 haplotype d'origine paternelle et 1 haplotype d'origine maternelle Expression co-dominante: Locus très lié (peu de recombinaisons) héritage d un haplotype maternel et dun haplotype paternel Déséquilibre de liaison: association préférentielle entre deux allèles de deux locus différents Les gènes du CMH chez l'homme (système HLA) forment un groupe multigénique, multiallélique et d'expression codominante 12/11/2007 7
Transmission des gènes HLA Père Mère A1 A3 A2 A2 CW1 CW2 CW3 CW6 B8 B7 B5 B27 DW1 DW2 DW3 DW4 Enfants 1 2 3 4 5 A1 A2 A3 A2 A1 A2 A3 A2 A1 A2 CW1 CW3 CW2 CW3 CW1 CW6 CW2 CW6 CW1 CW3 B8 B5 B7 B5 B8 B27 B7 B27 B8 B5 DW1 DW3 DW2 DW3 12/11/2007 8 DW1 DW4 DW2 DW4 DW2 DW3
Déséquilibre de liaison* Allèles Δ / 1000 A 1 B 8 57,2 A 23 B 12 17,6 A 29 B 12 B 12 C 5 27,6 40,2 B 15 B 27 C 3 C 2 28,3 22,6 B 7 DR 2 37,6 B 8 DR 3 62,3 * Différence entre la fréquence observée et fréquence aléatoire 12/11/2007 9
Fréquence des gènes du locus HLA-B (%) Allèles B 5 B 7 Caucasiens européens 5,9 10,4 Noirs africains 3,0 7,3 Japonais 20,9 7,1 B 8 9,2 7,1 0,2 B 12 16,6 12,7 6,5 B 27 B 15 B 17 4,6 4,8 5,7 3,0 16,1 0,3 9,3 0,6 - Variabilité selon les ethnies (vrai aussi pour locus HLA-A) B 35 B 40 9,9 8,1 7,2 2,0 9,4 21,8 - recensement non terminé B 42 12/11/2007 10 12,3
Bases du polymorphisme Génomique (HLA :1/3000 du génome) phénotypique - Nombreux allèles: allotypes ou «groupes»hla Classe I : > 100 (région B) Classe II : 20 (région DR, gène B) - Hétérozygotisme - Déséquilibre de liaison (A1 /B8 ; DQA/DQB; B8 /DR3) Gènes codominants : transmission en bloc Haplotype paternel + Haplotype maternel = 4 combinaisons possibles + 1% crossing over CMH : marqueur d identité biologique et ethnique 12/11/2007 11
II Les molécules du CMH Classe I Cavité de liaison au peptide Classe II α2 α1 α1 β1 Domaines distaux S S S S Domaines proximaux α3 S S S S β2 - microglobuline α2 S S S S β2 Segment transmembranaire 12/11/2007 12 Queue cytoplasmique
II Les molécules du CMH Caractéristiques communes aux molécules de classe I et II Hétérodimères (liaisons non covalentes) classe I : chaîne α + β 2 m classe II : 1 chaîne α + 1 chaîne β glycoprotéines transmembranaires analogies avec Ig («superfamille» des Ig): organisation en domaines Molécules de classe I (A, B, C) 1 seule chaîne codée par gène A 3 domaines :α 1 et α 2 : régions variables α 3 : constante/transmembranaire association avec β 2 m (molécule invariante, indispensable ) liaison aux LcT CD8 expression ubiquitaire ( par IFN γ ) 12/11/2007 13
II Les molécules du CMH Molécules de classe II (DP, DQ, DR) 2 chaînes : α et β chaque chaîne = 2 domaines α 1 et α 2 β 1 et β 2 domaines polymorphiques : α 1 et β 1 liaison aux LcT CD4 expression restreinte aux cellules présentant l antigène : monocytes/macrophages cellules de Langerhans, cellules dendritiques cellules épithéliales thymiques LcB 12/11/2007 14
III Fonctions du CMH - Rôle des molécules de classe I : «désigner» les cellules à détruire - Rôle des molécules de classe II : «désigner» les cellules à activer 1) Présentation d antigènes aux lymphocytes T - «cavité polymorphique» (α 1 et α 2 de classe I) (α 1 et β 1 de classe II) = «présentoir» de peptides antigéniques - molécules de classe I : antigènes endocellulaires ( ex: néo Ag viraux ou tumoraux, Ag du soi ) - molécules de classe II : antigènes extracellulaires LcT CD8 LcT CD4 (ex: Ag bactériens dégradés par endosomes ) 12/11/2007 15
Schéma de la poche de la molécule HLA-A2 Domaine α1 Hélice α Hélice α 84 / 79 143 / 57 Feuillet plissé β Domaine α2 12/11/2007 16
CMH classe I CMH classe II Peptide de 8 à 10 AA Peptide de 12 à 25 AA 12/11/2007 17
III Fonctions du CMH 2) Fonctions dans l éducation thymique À partir des cellules T double positives ( CD4+/CD8+ ) -sélection «positive» des LcT CD4 reconnaissant CMH classe II et LcT CD8 reconnaissant CMH classe I -sélection «négative» élimination des LcT «autoréactifs» 12/11/2007 18
III Fonctions du CMH 3) Fonctions du CMH en transplantation - molécules du CMH = alloantigènes - responsables du rejet de greffes tissulaires (CMH) (importance compatibilité HLA-B 4) HLA et maladies et HLA-DR) - 1 quarantaine de maladies sont associées à HLA (risque relatif) ex : B27 Spondylarthrite ankylosante (90%) DR3/DR4 Diabète Insulino-Dépendant 12/11/2007 19
Quelques associations significatives des allèles de l HLA et du risque accru de diverses maladies Maladie Spondylarthrite ankylosante Entéropathie par intolérance au gluten (maladie coeliaque) Diabète sucré insulino-dépendant Sclérose en plaque Arthrite rhumatoïde Allèle de l HLA associé B27 DR3 DR4/DR3 DR2 DR4 Risque relatif* 90 12 20 5 10 Lupus érythémateux disséminé DR3 5 * Fréquence chez des malades non apparentés 12/11/2007 20
Le complexe majeur d histocompatibilité marqueur d identité biologique - étude de populations - épreuve de paternité - criminologie rôle «physiologique» dans la réponse immunitaire rôle «pathologique» en transplantation 12/11/2007 21