Lipoprotéines, cholestérol et dyslipidémies. Jacqueline Lehmann-Che Service de Biochimie Hôpital St Louis

Lipoprotéines, cholestérol et dyslipidémies Jacqueline Lehmann-Che Service de Biochimie Hôpital St Louis jacqueline.lehmann-che@sls.aphp.fr 1

Sommaire Rappel des lipides La biosynthèse du cholestérol Le transport plasmatique des lipides Les lipoprotéines Le métabolisme des lipoprotéines Les pathologies du métabolisme des lipoprotéines: dyslipoprotéinémies Description, diagnostic Traitement 2

Acides gras Source d énergie, précurseurs des lipides Lipides complexes Constituants de base des membranes Lipides Glycérolipides Voies de signalisation (IP3) Cholestérol Ac biliaires Vita D3 Hormones stéroïdes3 triglycérides Composé de stockage d énergie Constituant obligatoire des membranes

METABOLISME DU CHOLESTEROL Introduction 1 - Structure et propriétés du cholestérol 2 - Rôle physiologique essentiel 3 - Importance physiopathologique 5

- Lipide neutre - Stérol = noyau stéroïde INTRODUCTION Structure et propriétés du cholestérol C17, 4 cycles -phénanthrène -cylopentane groupement OH - Existe sous 2 formes : * Cholestérol libre (amphipatique) * Cholestérol estérifié (hydrophobe) 6

INTRODUCTION Structure et propriétés du cholestérol Cholestérol libre (amphipatique) Chaîne latérale (C8) 21 22 24 26 2 3 HO Partie hydrophile A 4 1 19 5 10 11 9 B 6 18 12 13 C 8 7 14 17 20 23 25 D 16 15 Partie hydrophobe 27 7

INTRODUCTION Structure et propriétés du cholestérol Cholestérol estérifié (hydrophobe) 21 22 24 26... O C O A.G à longue chaîne 2 3 A 4 1 19 5 10 11 9 B 6 18 12 13 C 8 7 14 20 17 D 23 25 27 16 15 Forme de stockage 8

Estérification du Cholestérol Acyl CoA-cholestérol acyltransférase Lécithine-cholestérol acyltransférase Intracellulaire (ds RE) Extracellulaire (ds sang) 9 Associé aux lipoprotéines

INTRODUCTION Rôle physiologique essentiel Le cholestérol est indispensable à de nombreux animaux y compris l homme. Il est présent dans tous les tissus et dans les lipoprotéines plasmatiques. Rôle essentiel dans la structure - des membranes de toutes les cellules de l organisme -et de la couche externe des lipoprotéines plasmatiques Précurseurs de nombreux composés : - hormones stéroïdes - acides biliaires - vitamine D les autres stéroïdes de l organisme 10

INTRODUCTION Importance physiopathologique «lipide médiatisé» --> forte corrélation entre concentrations élevées de cholestérol dans le sang et maladies cardiovasculaires 1ère cause de mortalité et de morbidité des pays à mode de vie de type occidental Participe à la genèse de l athérosclérose : atteintes cérébrales : Accident Vasculaire Cérébral ischémique coronariennes : Infarctus Du Myocarde périphériques : Artérite des Membres Inférieurs, Constituant des calculs biliaires 11

I - VUE D ENSEMBLE du métabolisme du cholestérol Toutes les cellules nucléées peuvent synthétiser le cholestérol * Biosynthèse - essentiellement hépatique (4/5), mais également intestinale. - régulée par l apport alimentaire - complexe, se déroule dans différents compartiments intra cellulaires (cytosol, RE) * Elimination - pas de dégradation possible - recyclage via le foie - élimination obligatoire par la bile : cholestérol et acides biliaires 12

METABOLISME DU CHOLESTEROL Schéma général SYNTHESE ENDOGENE surtout foie et intestin complète l apport exogène pour couvrir les besoins 1,2 à 1,5 g/jour CHOLESTEROL DESTINEES METABOLIQUES Membranes biologiques Hormones stéroïdes Vitamine D Sels biliaires APPORT EXOGENE 0.5 à 2 g par jour Rendement d absorption 50% DEUX VOIES D ELIMINATION Coprostérol Sels biliaires 13

Schéma général Transport hépatofuge synthèse du cholestérol synthèse des sels biliaires foie Vésicule biliaire Transport hépatopète Tissus périphp riphériquesriques Transport entérohépatique Élimination du cholestérol et des sels biliaires intestin élimination synthèse du cholestérol absorption du cholestérol alimentaire réabsorption des sels biliaires 14

II - Biosynthèse du cholestérol 1 - L acétate : précurseur unique 2 - Différentes étapes 3 - Bilan énergétique 4 - Régulation de la biosynthèse 5 - Vue d ensemble de la biosynthèse des isoprénoïdes 15

II - Biosynthèse du cholestérol 1 - L acétate : précurseur unique 16

II - Biosynthèse du cholestérol Acétyl-CoA (C2) 2 - Différentes étapes (issus des glucides et ac gras) 1 ère étape Condensation de 3 unités acétyles Mévalonate (C6) 2 ème étape Décarboxylation Isoprènes activés (C5) 3 ème étape Squalène (C30) Briques de l édifice Addition de 6 unités isopréniques 4 ème étape O2 Cyclisation + déméthylation Cholestérol (C27) 17

Synthèse du mévalonate à partir de l acétyl-coa Cytosol 2 acétyl-coa Thiolase CoA-SH Acétoacétyl-CoA O 2 CH 3 C S CoA O O CH 3 C CH 2 C S CoA HMG-CoA synthase Acétyl-CoA CoA-SH CH 3 O 3-Hydroxy-3-MéthylGlutaryl-CoA HOOC CH 2 C CH 2 C S CoA REL HMG-CoA réductase CoA-SH Mévalonate 2 NADPH + 2H + 2 NADP + C 6 OH CH 3 HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 OH OH 18

Conversion du mévalonate en 2 unités isopréniques activés Mévalonate kinase 5-phosphomévalonate kinase ATP ADP 5-phosphomévalonate ATP ADP 5-pyrophosphomévalonate ATP CH 3 HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O CH 3 OH HOOC CH 2 C CH 2 CH 2 O OH P P P ADP 3-phospho-5-pyrophosphomévalonate Anhydro décarboxylase O CO 2 Pi CH 3 P Isopentényl pyrophosphate CH 3 HOOC CH 2 C CH 2 CH O 2 P H 2 C C CH 2 CH O P 2 P Isomérase C 5 Briques de l édifice Diméthylallyl pyrophosphate CH 3 H 3 C C CH CH O P 2 P 19 P

Condensation de 6 unités isoprènes activés le squalène O P P Diméthylallyl PP + O P P Isopentényl PP C 5 + C 5 PPi Prényltransférase O P P Géranyl PP C 10 + C 5 Isopentényl PP Farnésyl diphosphate synthase NADPH + H + O P P Farnésyl PP x2 NADP + PPi 2 PPi Squalène Squalène synthase C 15 X 2 C 30 20

Conversion du squalène en cholestérol Squalène Aérobie Cyclisation Lanostérol Cholestérol 21

BIOSYNTHESE DU CHOLESTEROL 3- Bilan énergétique La synthèse du cholestérol consomme : acétyl-coa NADPH, H + ATP glucides et ac gras la voie des pentoses phosphate la navette citrate - malate - pyruvate cycle de Krebs la chaîne respiratoire 22

BIOSYNTHESE DU CHOLESTEROL 4-1/ Régulation à court terme de au la niveau biosynthèse du foie 1- la régulation à court terme dans le foie Acétyl CoA insuline - HMG CoA HMG CoA reductase active + phosphatase kinase + P HMG CoA reductase inactive mévalonate glucagon cholestérol 23

BIOSYNTHESE DU CHOLESTEROL 4- Régulation de la biosynthèse 2- à long terme au niveau périphérique Acétyl CoA HMG CoA noyau Régulation transcriptionnelle - HMG CoA réductase - Récepteur LDL - - ACAT + HMG CoA reductase mévalonate cholestérol ACAT CE ester de cholestérol 24

BIOSYNTHESE DU CHOLESTEROL 5 - Vue d ensemble de la biosynthèse des isoprenoïdes Hormones stéroïdes Vitamine A Acides biliaires Cholestérol Vitamine D Chaine phytol de la chlorophylle Vitamine E CH2 Caoutchouc Vitamine K C CH3 CH2 Caroténoïdes CH2 O O P O O O P O O Isopentényl pyrophosphate Dolichols Transporteurs quinoniques d électrons : ubiquinone (ou coenzymeq), plastoquinone 25

Lipides Synthèse endogène Coûteuse en énergie Apport exogène digestion - absorption intestinale des lipides régulation (économie d énergie) Distribution dans l organisme via le sang Transporteurs indispensables Les lipoprotéines 27

Qu est ce qu une lipoprotéine? Édifice moléculaire non covalent entre: -apoprotéines (1 ou plusieurs) - lipides Cœur, très hydrophobe (TG, Cholestérol estérifié) Coquille : monocouche de lipides (phospolipides, cholestérol libre) et apoprotéines exposant leur partie la plus polaire en surface --> Edifice dynamique 28

Structure générale d une lipoprotéine Apoprotéine périphérique (ex : Apo-C) Cholestérol libre Phospholipides Ester de cholestérol Triglycéride Apoprotéine intégrée (ex : Apo-B) Centre renfermant surtout des lipides non polaires Enveloppe renfermant surtout des lipides amphipatiques 29

Les différentes lipoprotéines Very low density lipoprotein Intermediate density lipoprotein Low density lipoprotein High density lipoprotein + lipides - - protéines + 30

Composition des différentes lipoprotéines HDL2, HDL3, Lp(a).. 31

Les lipoprotéines : type et composition 32

Les acteurs importants du métabolisme 1/ les apoprotéines 2/ les récepteurs à la surface des cellules 3/ les enzymes et protéines de transport 33

Les 1/ Les apoprotéines (1) Rôle structural contribuant à la cohésion et à la «solubilité» des lipoprotéines. Exemple: Apo B constitue l armature fixe des lipoprotéines de grande taille Rôle clé dans le métabolisme des lipoprotéines du fait de leur interaction avec les autres protéines impliquées : - reconnaissance de récepteurs spécifiques - régulation de certaines enzymes Remarque : les apolipoprotéines périphériques les plus petites (A,C et E) peuvent être facilement transférées d une lipoprotéine à une autre 34

Les récepteurs Les 1/ Les apoprotéines des lipoprotéines (2) (1) Principales apoprotéines Apo MM (KDa) Localisation Rôle structural Liaison au récepteur Activateur ou Inhibiteur A1 A2 A4 28 34 46 HDL et chylomicrons Chylomicrons X X X LCAT, CETP, PLTP CETP LCAT, CETP B48 246 Chylomicrons B100 549 VLDL, IDL, LDL X X B/E ou LDLR C1 C2 C3 6,5 8,5 8,8 Chylomicrons, VLDL, HDL Chylomicrons, VLDL Chylomicrons, VLDL, IDL, +/-LDL LCAT, CETP LPL LPL E 39 Chylomicrons, VLDL, IDL +/- autres lipoprot. B/E ou LDLR E ou LRP 35

Les 1/ Les apoprotéines (3) Armature fixe des lipoprotéines de grande taille Apoprotéines B (Apo B) Apo B - 100 Apo B - 48 4536 aa 2152 aa VLDL, IDL, LDL et Lp(a) FOIE Chylomycrons et résidus INTESTIN GRELE - Même gène - Modification post-transcriptionnelle originale 36

Edition de l ARNm de l apoprotéine B 5 Les 1/ Les apoprotéines (4) FOIE Gln - 2153 CAA INTESTIN Exon 26 TAA Gène unique (43kb) 5 CAA UAA (A) n Cytidine désaminase 5 CAA UAA UAA (A) n UAA mrna 5 (A) n NH 2 1 ApoB100 (549kD) 4536 aa COOH 1 2152 aa NH 2 COOH ApoB 48 (264kD) Isoforme VLDL, IDL, LDL, Lp (a) Chylomicrons, résidus de chylomicrons 37

Les récepteurs des lipoprotéines (1) 3 familles de récepteurs 1/ Récepteur des LDL (LDLR) ou récepteur B/E Expression ubiquitaire (foie +++) Lie - apo B associée aux LDL (haute affinité pour B100) - apo E associée aux IDL et remnants de chylomicrons Permet l internalisation d une lipoparticule 2/ Récepteur des remnants de chylomicrons et VLDL ou LRP (LDL-receptor Related Protein) ou récepteur E Expression ubiquitaire (foie +++) Lie - apo E, - LH et LPL sous forme dimérique lorsqu elles sont associées aux IDL et résidus de chylomicrons 38

Les récepteurs des lipoprotéines (2) 3/ Récepteurs des LDL modifiées ou récepteurs éboueurs (Scavenger Receptor) Expression à la surface des macrophages Lient différents ligands LDL natives (faible affinité) LDL modifiées (haute affinité) récepteur éboueur particulier : récepteur des HDL ou SR-BI (Scavenger Receptor class B type I) Expression hépatique et tissus stéroïdogènes non placentaires Lie l apo AI Absence d internalisation (apolipoprotéines des HDL non dégradées) 39

Les récepteurs des lipoprotéines (3) Apo MM (KDa) Localisation Rôle structural Liaison au récepteur Activateur ou Inhibiteur A1 A2 A4 28 34 46 HDL et chylomicrons Chylomicrons X X X LCAT, CETP, PLTP CETP LCAT, CETP B48 246 Chylomicrons B100 549 VLDL, IDL, LDL X X B/E ou LDLR C1 C2 C3 6,5 8,5 8,8 Chylomicrons, VLDL, HDL Chylomicrons, VLDL Chylomicrons, VLDL, IDL, +/-LDL LCAT, CETP LPL LPL E 39 Chylomicrons, VLDL, IDL +/- autres lipoprot. B/E ou LDLR E ou LRP 40

Enzymes et protéines de transport (2) 3 enzymes essentielles - Lipoprotéine Lipase LPL (paroi vasculaire) - Lipase Hépatique LH - Lecithine-cholestérol acyltransférase LCAT (surface des HDL) 2 protéines de transfert - Cholesterol Ester Transfer Protein CETP - Phospho Lipid Transfer Protein PLTP 41

Enzymes et protéines de transport (2) Apo MM (KDa) Localisation Rôle structural Liaison au récepteur Activateur ou Inhibiteur A1 A2 A4 28 34 46 HDL et chylomicrons Chylomicrons X X X LCAT, CETP, PLTP CETP LCAT, CETP B48 246 Chylomicrons B100 549 VLDL, IDL, LDL X X B/E ou LDLR C1 C2 C3 6,5 8,5 8,8 Chylomicrons, VLDL, HDL Chylomicrons, VLDL Chylomicrons, VLDL, IDL, +/-LDL LCAT, CETP LPL LPL E 39 Chylomicrons, VLDL, IDL +/- autres lipoprot. B/E ou LDLR E ou LRP 42

Vue d ensemble du métabolisme des lipoprotéines 43

le transport des lipides alimentaires vers les tissus la voie exogène 44

triglycérides (90% du gras de l alimentation) Lipides alimentaires cholestérol phospholipides (membranes des cellules ingérées) Acides biliaires (émulsification) + lipases pancréatiques Lipase gastrique Acides gras, monoglycérides, lysophospholipides, cholestérol Entérocyte 45

Absorption intestinale des acides gras Lipides = insolubles dans le milieu aqueux Transporteurs indispensables lipoprotéines Rem: ac gras libres sont véhiculés par la sérumalbumine 46

Distribution des lipides d origine alimentaire (1) Circulation générale 47

Distribution des lipides d origine alimentaire (2) Intervention d une enzyme spécifique de la paroi vasculaire: la Lipoprotéine Lipase ou LPL activation hydrolyse les TG en ac gras et glycérol 48

Distribution des lipides d origine alimentaire (2) Apo E récepteur hépatique 49

Voie Exogène: Que retenir? - Lipides issus de l alimentation --> transportés par les chylomicrons -composition des chylomicrons--> essentiellement TG avec ApoB48, ApoE, ApoC2, Apo A1 - distribution des lipides aux tissus périphériques par action LPL - retour au foie sous forme de remnants de chylomicrons - formation des HDL naissants. 50

Le transport du foie vers les tissus extra hépatiques la voie endogène 51

Biosynthèse des VLDL ribosome apo B Cytoplasme CE TG RE TG CE DÉGRADATION protéasome CE TG VLDL Lumière Secrétion 52

Distribution des lipides synthétisés ou recyclés par le foie LDL B100 LDL modifiées Récepteurs éboueurs Artères LDLR (B/E) FOIE LH B100 E C IDL LDLR (B/E) LRP LPL Apo C, E C, PL HDL naissantes Tissus périphériques B100 C E VLDL Devenir du cholestérol 53

Régulation du Cholestérol intracellulaire 54

Voie endogène: que retenir? - Transport des lipides synthétisés/recyclés par le foie --> transportés par les VLDL - composition des VLDL--> essentiellement TG avec ApoB100, ApoE, ApoC2, - distribution des lipides aux tissus périphériques par action LPL naissance IDL --> distribution TG par action LH--> LDL ou retour au foie (LRP) naissance LDL --> distribution cholestérol aux (LDLR) ou retour au foie (LDLR) - formation des HDL naissants. 55

Le transport du cholestérol de la périphérie vers le foie la voie inverse 56

Schéma simplifié du métabolisme des HDL ABC A1: ATP Binding Cassette transporter A1 SR-BI : Scavenger Receptor BI LRP SR-BI Remnants de CHYLO et IDL Apo A1 TG HDL Déplétée en CE et 2 enrichie en TG CETP Apo A1 CE HDL 2 HDL riche en CE CHYLO et VLDL Apo A1 HDL «naissantes» Fusion Cellules périphériques ABC A1 Incorporation de PL PLTP CHOLESTEROL EN EXCES LCAT LH Apo A1 HDL 3 LCAT SR-BI Cellules productrices d hormones 57

Voie inverse: que retenir? -Voie de transport retour du cholestérol depuis la périphérie jusqu au foie - intervention des HDL («bon cholestérol») -Naissants= phospholipides, cholestérol, ApoE, ApoA1 et captant Apo C à partir des autres lipoprotéines - HDL3= ramassent le cholestérol en périphérie et le stockent sous forme CE - HDL2 = échanges CE et TG avec remnants chylo et IDL - action LH redonne des HDL3 qui se chargent en CE etc 58

Lipoprotéines et transport des lipides : schéma général des voies exogène, endogène et inverse 59

Une particularité: La Lp(a) Lipoprotéine à fonction encore inconnue Type de LDL avec l apo B100 relié par un pont disulfure à l apo(a) apo (a) forte homologie avec le plasminogène: 34 isoformes de existence de polymorphismes de séquence glycoprotéine spécifique de grande taille, très riche en acide sialique Pourrait constituer un facteur de risque favorisant l accident 60 cardiovasculaire aigu

Sommaire Rappel des lipides La biosynthèse du cholestérol Le transport plasmatique des lipides: Les lipoprotéines Le métabolisme des lipoprotéines Les pathologies du métabolisme des lipoprotéines: dyslipoprotéinémies primaires Description, diagnostic Traitement 61

Diagnostic: interrogatoire et examen clinique Diagnostic des dyslipoprotéinémies est fait initialement à l interrogatoire et à l examen clinique: -Recherche d antécédents familiaux -Recherche de signes révélant un dépôt extravasculaire de cholestérol notamment: Les xanthomes (petites tumeurs bénignes constituées de tissu conjonctif ) riches en dépôts lipidiques Xanthomes cutanés Xanthomes tendineux (Achille, extenseurs des doigts) Xanthélasma : variété particulière de xanthomes, correspondant à des petites tumeurs bénignes constituées de macrophages associés à un dépôt riche en lipides L arc cornéen (gérontoxon, arc sénile ou arc lipoïdique). Il correspond à une tâche de coloration blanc grisâtre ou tirant sur le jaune, se situant autour de l iris. 62

Diagnostic: bilan biologique Bilan lipidique de «base»: EAL =Exploration d une Anomalie Lipidique Impérativement à jeun depuis 12-14 heures Comporte : -aspect du sérum au moment de la décantation (si opalescent ou lactescent --> +12h à +4 C, anneau de crémage signe l excès de chylomicrons) -dosage des triglycérides (TG) -dosage du cholestérol total (CT) -dosage du cholestérol-hdl (C-HDL) -calcul du cholestérol-ldl (C-LDL) 63

Bilan lipidique «normal» Aspect limpide du sérum TG= CT= C-HDL= 0,4-1,8 mmol/l < 5mmol/l > 1,2 mmol/l Test colorimétrique enzymatique Formule de Friedewald Chol-LDL = Chol. Tot (Chol-HDL) (TG/2,2) en mmol/l Rem: Non applicable si TG> 4mmol/l, TG/5 si en g/l C-LDL= < 3 mmol/l 64

Quand le bilan de base est pathologique.. -aspect opalescent: excès de chylomicrons/vldl -aspect lactescent : signe hypertg sévère -si TG> 4mmol/l --> calcul du C-LDL faussé -dosage de l apoprotéine B -dosage direct du C-LDL (dosage délicat) -si 0,9<C-HDL <2,05mmol/l --> vérifier par dosage de l apo A1 Explorations plus complexes si nécessaire (électrophorèse, typage des apoe, dosage de l activité de la LPL.etc ) 65

Les méthodes historiques Méthodes de fractionnement des lipoprotéines: * ULTRACENTRIFUGATION DE FLOTTATION Chylomicrons VLDL (Very Low-Density Lipoprotein) IDL (Intermediate-Density Lipoprotein) LDL (Low-Density Lipoprotein HDL (High-Density Lipoprotein) 1,063 * MIGRATION ELECTROPHORETIQUE EN AGAROSE - + Chylomicrons ß lipoprotéines (~LDL) IDL α lipoprotéines (~HDL) Pré ß lipoprotéines (~VLDL) 66

Dyslipoprotéinémies selon Frédrickson - + Chylomicrons ß lipoprotéines (~LDL) IDL α lipoprotéines (~HDL) Pré ß lipoprotéines (~VLDL) 67

Classification génétique et métabolique des hyperlipidémies primaires majeures 68

Hyperlipoprotéinémie type IIa Hypercholestérolémie pure exclusive des LDL sérum clair athérogène ++ Hypercholestérolémie monogénique familiale HF Forme hétérozygote (hyperch dès la naissance) Forme homozygote exceptionnelle (décès avant 20 ans en absence de traitement) +++ Hypercholestérolémie primaire d origine familiale possible probable ou certaine ++++ Hypercholestérolémie commune polygénique 69

Hypercholestérolémies Familiales Monogéniques par déficit en récepteur des LDL Prévalence : 1/500 (hétérozygotes) Autosomique et dominant Mutations du gène du récepteur des LDL (>600, 5 classes, liens génotypephénotype) 3% des sujets avec maladies cardiovasculaires (MCV) Xanthomes Hyper Chol LDL, Hyper Apo B (x2-3 hétéro ou x6 homozygote) par déficit de l apo B100 Prévalence : 1/500 (hétérozygotes) Autosomique et dominant 3 Mutations : R3500Q, R3500W, R3531C), site de reconnaissance du récepteur baisse affinité Très peu d homozygotes Variabilité phénotypique importante Tableau clinique moins sévères : Xanthomes + rares Hyper Chol-LDL, Hyper Apo B (moins que pour LDL-R) Athérogène +++ : Probabilité IDM à 60 ans : x 5 (75 vs 15%) Athérogène ++ : mais incidence + faible d IDM 70

Classification génétique et métabolique des hyperlipidémies primaires majeures Rare, risque de pancréatite aiguë Surproduction hépatique de VLDL, mécanisme moléculaire pas 71 précisément identifié

Classification génétique et métabolique des hyperlipidémies primaires majeures Hyperlipidémie mixte rare, résultant d anomalies génétiques de l apo E Défaut de transformation des VLDL en LDL, accumulation de IDL 72

Apo E et Dyslipoprotéinémies multifactorielles Apo E, 299aa, Chylomicrons, VLDL, IDL, HDL 3 isoformes E3 (80%), E2 (R158C,7%), codées par 3 allèles ε3, ε2, ε4 E4 (C112R,12%) Existence de 6 phénotypes possibles: E2/E2 ; E2/ E3; E2/ E4 E3/E3; E3/ E4 E4/E4 Affinité pour récepteur : E4>E3>E2 non reconnu cholestérolémie triglycéridémie hyperlipo type III Rem: Lien entre ε4 et Maladie d Alzheimer, fonctions cognitives 73

Le risque cardiovasculaire Risque cardiovasculaire en risque relatif 4 3 2 1 Fumeurs Non Fumeurs 3,9 5,2 6,5 7,8 Cholestérol plasmatique mmol/l Relation exponentielle entre cholestérolémie et mortalité cardiovasculaire, inverse avec HDL hypertg consitue aussi un facteur de risque 74

Mécanisme de l athérosclérose Athérosclérose = processus naturel de réponse à une agression chronique de la paroi artérielle -physique (hypertension, étirement) -chimiques (agents toxiques, radicaux oxydants) -biologiques (bactéries, CMV ) Microlésions, afflux de lipoprotéines pour fournir les lipides nécessaires à la réparation cellulaire Mais LDL peuvent être modifiés par oxydation, ne sont plus reconnus par les récepteurs des LDL s accumulent dans la matrice extra cellulaire corps étrangers INFLAMMATION, attraction des macrophages 75

Transformation des macrophages en cellules spumeuses par les LDL oxydées Directement favorisants de la formation de la plaque Entretien de la réaction inflammatoire Fragilisation de l endothélium Activation des processus d hémostase thrombus. 76

Localisations Les plaques d athérosclérose AVC IDM AMI 77

Pourquoi traiter les hyperlipidémies? En 1er pour diminuer le risque cardiovasculaire Mais ne sont pas les seuls facteurs de risque (>200!) modifiables - hypercholestérolémie, hypo C-HDLémie - hypertension artérielle - tabagisme - diabète sucré - hyperfibrinogénémie - hyperhomocystéinémie - hypertg - surpoids.. non modifiables - ATCD personnels de MCV - ATCD familiaux de MCV précoces - sexe masculin - âge 78

Comment traiter les hyperlipidémies? - Selon l importance du risque cardiovasculaire objectif «normolipémiant» à atteindre +/- drastique -En première intention: diététique - Si objectif fixé non atteint : adjonction d'un traitement hypolipidémiant 79

Différents types de médicaments Statines : Hypocholestérolémiant: inhibiteur de l'hmg-coa réductase Résines séquestrantes : résines anioniques non absorbées, Hypocholestérolémiant: chélatent les acides biliaires au niveau intestinal et diminuent leur cycle entéro-hépatique captation du cholestérol par le foie pour la néo-synthèse de sels biliaires d où cholestérolémie Fibrates : Hypotriglycéridémiant et hypocholestérolémiant: forte action (diminution de 40 à 60 %) par effets combinés sur production et catabolisme des VLDL. Huiles de poisson : acides gras oméga 3. Hypotriglycéridémiant par des mécanismes en partie inconnus. Antioxydants (vitamine E) : pourraient inhiber l'oxydation des LDL 80

Le mode d action des statines Inhibition de l HMG CoA réductase synthèse hépatique de cholestérol récepteurs à haute affinité des LDL et extraction hépatique des LDL et VLDL plasmatiques circulants. LDL et VLDL plasmatiques cholestérolémie Rem: réduction des LDL est dose dépendante avec les différentes statines. doses habituellement préconisées = 20 et 30 % de réduction ( 50 % avec fortes doses) 81

Le mode d action des fibrates PPAR, peroxisome proliferator activating receptors fibrates + Régulation transcriptionelle des gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines expression LPL Apo CIII concentration plasmatique des TG et VLDL Régulation transcriptionnelle des apo majeures des HDL: Apo AI, Apo AII Fibrates baisse des TG et augmentation HDL HDL 82

À retenir du traitement Mise en route d un traitement: après 2 bilans lipidiques, à distance d épisode aigu avec persistance des anomalies malgré consignes diététiques choix d'un hypolipidémiant selon études de prévention, niveau de risque de l'individu et cibles lipidiques fixées : -les statines = efficaces sur le cholestérol (LDLc), moins net sur les TG -les fibrates = efficaces sur le cholestérol et les triglycérides, -les résines sont indiquées dans l'hypercholestérolémie pure La surveillance -un bilan lipidique: tous les 3 mois jusqu'à l'objectif thérapeutique puis 1-2x/an -un dosage des transaminases et de la CPK systématiquement à 1 mois puis tous les 3 mois pendant un an, puis 1x/an devant toute suspicion clinique d atteinte hépatique ou musculaire 83

Pour compléter ou aller plus loin Le manuel de référence: Biochimie et biologie moléculaire (Bernard Sablonnière) chez Omniscience CHAPITRE 12 Digestion et transport des lipides CHAPITRE 19: Le métabolisme du cholestérol Quelques revues: -Hyperlipidemies : aspects génétiques, intérêt pratique. Brousseau T, Fruchart J. Le Biopathologiste, 2000, 2 : 19-23 -Dyslipoprotéinémies et maladies cardio-vasculaires Biotribune septembre 2004 n 11 -Avancées récentes et perspectives dans le traitement des dyslipidémies athérogènes La Revue de Médecine Interne, Volume 28, Issue 8, August 2007, Pages 537-544 F. Cohen Aubart, B. Hansel, J.-S. Hulot, P. Lechat and E. Bruckert Internet: -http://www.nsfa.asso.fr : site de la société française d athérosclérose 84