CIC 1408 Saint-Etienne U1059 CFPV Paris mars 2016 AOD : associations médicamenteuses à risque et le mésusage Patrick Mismetti DPI : Bayer Healthcare, BMS-Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Portolla
Interaction médicamenteuse et anticoagulant : un peu d histoire 1. Warfarine : commercialisation 1959 2. AVK - Paracétamol : RAS si 600 mg/j pdt 2 j Antlitz et al. Curr Ther Res Clin Exp 1969 3. Controverse +++ Hylek et al. JAMA 1998 4. Etudes randomisées : effet-dose 2 à 4 g/j = INR 50 % de INR 2005-11 Mahé et al. Br J Clin Pharmacol 2005 et Haematologica 2006 : 4g/j Parra et al Pharmacotherapy 2007 Zhang et al. Eur J Clin Pharmacol 2011 2g/j 1/10 5. «Pubmed» : paracétamol-warfarine n=148 2016 précaution d emploi - schéma commun des AVK AFSSAPS juillet 2011 - En cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4g / j) pendant au moins 4 jours, risque d augmentation de l effet de l anticoagulant oral et du risque hémorragique. - Contrôle plus fréquent de l INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
Paracétamol et AVK : approche mécanistique 2/10 Paracétamol CYP450-2E1 NAPQI AVK - - Vit K VKRC VKORC - Vit K-H2 - Vit K-O Cycle de la Vitamine K - Carboxylase Précurseurs Facteurs coag II - VII - IX - X Facteurs coag II - VII - IX - X Thijssen et al. Thromb Haemost 2004
Interactions médicamenteuses et AOD : rationnel 3/10 Compartiment Plasmatique CYP450 absorption élimination P-gp P-gp Inhibiteurs P-gp et Inhibiteurs enzymatiques : concentrations Inducteurs P-gp et inducteurs enzymatiques : concentrations
Interactions médicamenteuses et AOD : potentiel 4/10 AOD Tous les AOD = substrats de la P-gp (absorption élimination) Rivaroxaban et apixaban = substrats CYP 3A4 Co-prescriptions Plusieurs dizaines de méd ts interférant avec P-gp et/ou CYP 3A4 Poly-médications fréquentes : pts en FA = 9 méd ts en moyenne 40 % avec un inhib. P-gp impact biologique (concentrations)? impact clinique (Hgie TE)?
Edoxaban Edoxaban Edoxaban Interaction médicamenteuse : pertinence biologique 3.0 augmentation des concentrations résiduelles à l équilibre C res-ss Edoxaban + Vérapamil Edoxaban + Vérapamil Edoxaban + Vérapamil 5/10 2.5 2.0 Ratio C res steady-state 1.5 1.0 référence 50% 0.5 0.0 ClCr = 80 ml/mn ClCr = 50 ml/mn ClCr = 30 ml/mn Salazar et al. Thromb Haemost 2012;107:925-36.
Interaction médicamenteuse : pertinence clinique 6/10 Ajustement posologique de l Edoxaban si co-prescription avec un inhibiteur fort de la P-gp comme le vérapamil dans les 2 études «pivot»: étude HOKUSAI pour le traitement de la MTEV 1 étude ENGAGE AF pour la prévention TE sur Fibrillation Atriale 2 Posologie standard : Edoxaban 60 mg x 1 / jour Posologie réduite : Edoxaban 30 mg x 1 / jour - si ClCr < 50 ml/mn - si poids < 60 kg - si inhibiteur fort P-gp : vérapamil 1. The Hokusai VTE investigators. N Engl J Med 2014;370:390-9. 2. Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104.
Interaction médicamenteuse : pertinence clinique 7/10 FA : AVC / ES n edox n warf edox warf HR [IC95%] dose standard 60 mg/j 5251 5249 1.3 % 1.5 % 0.78 [0.6 ; 1.0] dose Réduite 30 mg/j 1784 1787 2.3 % 2.7 % 0.81 [0.6 ; 1.1] si vérapamil 227 215 1.8 % 0.8 % 2.17 [0.7 ; 7.1] FA : Hgie majeure n edox n warf edox warf HR [IC95%] dose standard 60 mg/j 5251 5249 2,7 % 3,4 % 0.88 [0.8 ; 1.0] dose réduite 30 mg/j 1784 1787 3,1 % 4,9 % 0.63 [0.5 ; 0.8] si vérapamil 227 215 2.4 % 3.3 % 0.74 [0.4 ; 1.6] AMM edoxaban : pas d ajustement si vérapamil Ruff et al. Lancet 2015;385:2288-95.
8/10 Principales Interactions et AOD et alternatives potentielles Principaux inhibiteurs de la P-gp Amiodarone Vérapamil Dronédarone Quinidine Macrolides : Clarithromycine Erythromycine Anti-VIH : inhibiteurs protéases Kétoconazole Itraconazole Immunosuppresseurs : Ciclosporine Tacrolimus alternative réalité? ATB INNTI - INTI fluconazole??? Principaux inducteurs de la P-gp Carbamazépine Phénytoïne Rifampicine Millepertuis alternative risque thromboembolique potentiel autres antipileptiques autres anti-staph - BK utilité
Seule interaction fréquente et préoccupante : AAP et AOD 9/10 6.0 % AOD = posologie réduite systématique EHRA Guidelines Eur Heart J 2015 4.6 4.3 5.4 5.5 6.3 3.8 3.0 % 2.2 2.6 2.8 0 % 110 150 W 110 150 W 110 150 W AOD * sans AAP AOD * + 1 AAP AOD * + 2 AAP * Dabigatran : étude RE-LY Dans et al. Circulation 2013;127:634-40.
AOD : associations médicamenteuses à risque 10/10 Beaucoup de candidats peu d élus et des alternatives Données mouvantes : < 10 ans de recul association de plusieurs inhibiteurs? association non étudiée : chimiothérapies anticancéreuses? association fragilité inhibiteurs? Une vigilance intensive mais enfin sereine Un DPC essentiel