Carcinomes bronchiques non à petites cellules: Quelle chimiothérapie de rattrapage?

Carcinomes bronchiques non à petites cellules: Quelle chimiothérapie de rattrapage? Dr Michaël Duruisseaux Unité d Oncologie Thoracique Clinique de Pneumologie Hôpital Michallon, CHU de Grenoble

Conflits d intérêt Liés aux activités de recherche clinique: Roche, Lilly, Astra Zeneca, Pfizer, Abbott, Boerhinger, Novartis, Clovis Oncology, Actelion, Financement de congrès/réunions Roche, Lilly, Astra Zeneca

INTRODUCTION Traitement personnalisé pour une minorité de patients DEFINITION MOLECULES DISPONIBLES Docetaxel Pemetrexed Erlotinib CHOIX DU TRAITEMENT DE DEUXIEME LIGNE Rôle de l histologie Chimiothérapie vs Erlotinib Rôle des biomarqueurs Quels patients traiter? Proposition d algorithme STRATEGIE D AMELIORATION CONCLUSION

Traitement personnalisé CBNPC Une seule maladie Doublet à base de sel de platines Autres 11% Platine + Pemetrexed AdénoK 55% Epidermoides 34% Platine + Gemcitabine +/- Bevacizumab +/- Maintenance +/- Maintenance Li JCO 2013, Scagliotti JCO 2008

Traitement personnalisé Adénocarcinomes CBNPC Une seule maladie Autres 11% Epidermoides AdénoK 55% Epidermoides 34% Li JCO 2013, Scagliotti JCO 2008

Traitement personnalisé pour une minorité EGFR 10% 3 4% ALK <1% ROS1 Autres 11% ±85% AdénoK 55% Epidermoides 34% Pas de mutation «ciblables» en routine Doublet sel de platine (Pemetrexed/Gemcitabine) +/ Bevacizumab +/ maintenance

Traitement personnalisé pour une minorité Non Epi Epi Besoin chimiothérapie de rattrapage Scagliotti JCO 2008, Sandler NEJM 2006, Barlesi JCO 2013

Définition PRESCRIPTION 2 nd LIGNE = PROGRESSION RECIST Evaluation bénéfice clinique Définition non consensuelle: ex BR21 Progresseurs lents en cours de maintenance Cas des traitements péri opératoires Cas des radio chimiothérapies

Molécules disponibles Docetaxel Pemetrexed Erlotinib

Docetaxel TAX 320: Docetaxel 75/100 vs Ifosfamide/Vinorelbine Docetaxel 75: Survie àun an 31% vs 19% Taux de réponse 6,7% vs 0,8% Fossella JCO 2000

Docetaxel TAX 317: Docetaxel 75/100 vs Meilleurs soins de support Docetaxel : Survie àun an 37% vs 19% Taux de réponse 7,1% Shepherd JCO 2000

Efficacité 2 nd ligne Etude Traitement RR (%) Médiane survie (mois) Survie à1 an (%) TAX 320 Docetaxel 75 6,7 31 Docetaxel 100 10,8 21 Ifosfamide/vino 0,8 19 TAX 317 Docetaxel 7,1 7,0 37 MSS 4,6 12 MSS: meilleurs soins de confort Fossella JCO 2000, Shepherd JCO 2000

Pemetrexed Pemetrexed vs Docetaxel 75 Survie: PEMETREXED = DOCETAXEL Hanna JCO 2004

Pemetrexed Pemetrexed vs Docetaxel 75 15 10 5 40,2% Docetaxel Pemetrexed Profil tolérance: PEMETREXED > DOCETAXEL Hanna JCO 2004 Rash Diarrhée Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Thrombopénie Fréquence des effets indésirables de grade III et IV (%)

Efficacité 2 nd ligne Etude Traitement RR (%) Médiane survie (mois) Survie à1 an (%) TAX 320 Docetaxel 75 6,7 31 Docetaxel 100 10,8 21 Ifosfamide/vino 0,8 19 TAX 317 Docetaxel 7,1 7,0 37 MSS 4,6 12 Hanna Pemetrexed 9,1 8,3 29,7 Docetaxel 75 8,8 7,9 29,7 MSS: meilleurs soins de confort Fossella JCO 2000, Shepherd JCO 2000, Hanna JCO 2004

Erlotinib BR21: Erlotinib vs Placebo Erlotinib: Médiane de survie 6,7 mois vs 4,7 Taux de réponse 8,9% Shepherd NEJM 2005

Efficacité 2 nd ligne Etude Traitement RR (%) Médiane survie (mois) Survie à1 an (%) TAX 320 Docetaxel 75 6,7 31 Docetaxel 100 10,8 21 Ifosfamide/vino 0,8 19 TAX 317 Docetaxel 7,1 7,0 37 MSS 4,6 12 Hanna Pemetrexed 9,1 8,3 29,7 Docetaxel 75 8,8 7,9 29,7 BR21 Erlotinib 8,9 6,7 Placebo <1 4,7 MSS: meilleurs soins de confort Fossella JCO 2000, Shepherd JCO 2000, Hanna JCO 2004, Shepherd NEJM 2005

Choix du traitement de deuxième ligne ROLE PREPONDERANT DE L HISTOLOGIE PFS PEM OS TXT Non Epidermoïdes 8 9,3 HR, 0.78; 95% CI, 0.61 to 1.00; P =.047 Epidermoïdes 6,2 7,4 HR, 1,56; 95% CI, 1.08 to 2.26; P =.018 Adénocarcinomes 9,2 9 0 5 10 15 Pemetrexed prescrit uniquement dans les non épidermoïdes Scagliotti The Oncologist 2009

Choix du traitement de deuxième ligne CHIMIOTHERAPIE vs ERLOTINIB Etude Traitement Traitement SSP (mois) p SG (mois) p TITAN Non selectionnés sur EGFR Progresseurs sous 1ere ligne Erlotinib 2,0 14,8 0,09 Docetaxel/P 3,2 12,2 emetrexed 0,53 TAILOR EGFR sauvage Erlotinib 2,4 5,4 0,02 Docetaxel 2,9 8,2 0,10 Karampeazis Non selectionnés sur EGFR Erlotinib 3,6 8,2 0,36 Pemetrexed 2,9 10,1 0,986 DELTA Non selectionnés sur EGFR Erlotinib 2,0 14,8 0,09 Docetaxel 3,2 12,2 0,53 Ciuleanu Lancet Oncol 2012, Garassino Lancet Oncol 2013, Karampeazis Cancer 2013, Kawaguchi JCO 2014

Choix du traitement de deuxième ligne CHIMIOTHERAPIE vs ERLOTINIB Etude Traitement Traitement SSP (mois) p SG (mois) p TITAN Non selectionnés sur EGFR Progresseurs sous 1ere ligne Erlotinib 2,0 Docetaxel/P emetrexed 0,09 14,8 3,2 12,2 0,53 TAILOR EGFR sauvage Erlotinib 2,4 5,4 0,02 Docetaxel 2,9 8,2 0,10 Karampeazis Non selectionnés sur EGFR Erlotinib 3,6 8,2 0,36 Pemetrexed 2,9 10,1 0,986 DELTA Non selectionnés sur EGFR Erlotinib 2,0 14,8 0,09 Docetaxel 3,2 12,2 0,53 Ciuleanu Lancet Oncol 2012, Garassino Lancet Oncol 2013, Karampeazis Cancer 2013, Kawaguchi JCO 2014

Choix du traitement de deuxième ligne CHIMIOTHERAPIE vs ERLOTINIB Etude Traitement Traitement SSP (mois) p SG (mois) p TITAN Non selectionnés sur EGFR Progresseurs sous 1ere ligne Erlotinib 2,0 14,8 0,09 Docetaxel/P 3,2 12,2 emetrexed 0,53 TAILOR EGFR sauvage 5,4 Erlotinib 2,4 0,02 Docetaxel 2,9 8,2 0,10 Karampeazis Non selectionnés sur EGFR Erlotinib 3,6 8,2 0,36 Pemetrexed 2,9 10,1 0,986 DELTA Non selectionnés sur EGFR Erlotinib 2,0 14,8 0,09 Docetaxel 3,2 12,2 0,53 Ciuleanu Lancet Oncol 2012, Garassino Lancet Oncol 2013, Karampeazis Cancer 2013, Kawaguchi JCO 2014

Choix du traitement de deuxième ligne CHIMIOTHERAPIE vs ERLOTINIB Taux de réponse/pfs: Chimiothérapie > Erlotinib Survie Globale : Chimiothérapie = Erlotinib Lee JAMA 2014

15 10 5 Choix du traitement de deuxième ligne CHIMIOTHERAPIE vs ERLOTINIB Erlotinib Pemetrexed 15 10 5 40,2% Docetaxel Pemetrexed 0 Fréquence des effets indésirables de grade III et IV (%) Rash Rash Diarrhée Diarrhea Neutropénie Neutropenia Neutropénie fébrile Febrile neutropenia Anémie Anemia Thrombopénie Thrombocytopenia Rash Diarrhée Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Thrombopénie Fréquence des effets indésirables de grade III et IV (%) Profil tolérance: ERLOTINIB > PEMETREXED > DOCETAXEL Karampeazis Cancer 2013, Hanna JCO 2004

Choix du traitement de deuxième ligne ROLE DES BIOMARQUEURS AUCUN

Choix du traitement de deuxième ligne QUELS PATIENTS TRAITER? PS 0 vs PS 1 vs PS 2 Réponse àla 1 ère ligne Di Maio Eur J Cancer 2010

Choix du traitement de deuxième ligne QUELS PATIENTS TRAITER? Di Maio Eur J Cancer 2010

Choix du traitement de deuxième ligne Performance Status: PS4: pas de traitement PS3: Erlotinib PS0 2: chimiothérapie ou erlotinib Réponse au traitement de 1 ère ligne Traitement reçu en 1 ère ligne et maintenance Histologie Souhait du patient: erlotinib traitement ambulatoire/bien toléré

3 e ligne 2 e ligne Première ligne

Stratégies d amélioration BITHERAPIE Pas d amélioration de la survie globale/sur toxicité Di Maio JCO 2009

Stratégies d amélioration REINTRODUCTION DES SEL DE PLATINE Pemetrexed vs Carboplatin/Pemetrexed Pas d amélioration de la survie /Sur toxicité Ardizzoni JCO 2012

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE Nintedanib: Essais Lume Lung 1/2 LUME Lung 1 CBNPC PS 0 ou 1 Non sélectionné sur EGFR Progression après 1 ère ligne Bevacizumab en 1 ère ligne Asie/Europe R 1:1 Nintedanib 200mg 2/j + Docetaxel: 75 mg/m 2 3 semaines Placebo + Docetaxel: 75 mg/m 2 3 semaines Progression LUME Lung 2 Non epidermoïde PS 0 ou 1 Non sélectionné sur EGFR Progression après 1 ère ligne Bevacizumab en 1 ère ligne Asie/Europe R 1:1 Nintedanib 200mg 2/j + Pemetrexed: 500 mg/m 2 3 semaines Placebo + Pemetrexed: 500 mg/m 2 3 semaines Progression Reck Lancet Oncol 2013, Hanna ASCO 2013

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE Nintedanib: Essais Lume Lung 1/2 LUME Lung 1 CBNPC PS 0 ou 1 Non sélectionné sur EGFR Progression après 1 ère ligne Bevacizumab en 1 ère ligne Asie/Europe R 1:1 Nintedanib 200mg 2/j + Docetaxel: 75 mg/m 2 3 semaines Placebo + Docetaxel: 75 mg/m 2 3 semaines Progression LUME Lung 2 Adenocarcinome PS 0 ou 1 Non sélectionné sur EGFR Progression après 1 ère ligne Bevacizumab en 1 ère ligne Asie/Europe R 1:1 Nintedanib 200mg 2/j + Pemetrexed: 500 mg/m 2 3 semaines Placebo + Pemetrexed: 500 mg/m 2 3 semaines Progression Reck Lancet Oncol 2013, Hanna ASCO 2013

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE Nintedanib: Essais LUME Lung 1 Progression free survival (%) HR, 0.79; 95% CI, 0.68 to 0.92; P =.00019 Objectif principal SSP: Nintedanib 3,4 mois Placebo 2,7 mois Différence de 0,7 mois Taux de réponse: Nintedanib 4,4% Placebo 3,3% Population totale Reck Lancet Oncol 2013, Hanna ASCO 2013

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE Nintedanib: Essais LUME Lung 1 Overall Survival (%) HR, 0.83; 95% CI, 0.70 to 0.99; P =.0359 Survie globale Nintedanib 12,6 mois Placebo 10,3 mois Pas Différence de survie Dans LUME Lung 2 Population Adénocarcinome Adenocarcinome Reck Lancet Oncol 2013, Hanna ASCO 2013

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE Ramucirumab: Essai REVEL REVEL CBNPC PS 0 ou 1 Non sélectionné sur EGFR Progression durant ou après 1 ère ligne Monde R 1:1 Ramucirumab 10mg/kg + Docetaxel: 75 mg/m 2 3 semaines Placebo + Docetaxel: 75 mg/m 2 3 semaines Progression Objectif principal: Survie globale Garon Lancet 2014

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE Ramucirumab: Essai REVEL HR, 0.86; 95% CI, 0.75 to 0.98; P =.023 Objectif principal SG: Ramucirumab 10,5 mois (n=628) Placebo 9,1 mois (n=625) Taux de réponse: Ramucirumab 23% Placebo 14% Essai positif Garon Lancet 2014

Stratégies d amélioration ANTI ANGIOGENIQUE TAXOL BEVACIZUMAB vs Docetaxel: Essai IFCT ULTIMATE

Conclusion Trois molécules disponibles aux résultats manifestes mais modestes Nécessité de nouvelles approches Arrivée d anti-angiogéniques? Merci de votre attention!

Remerciements Pr D Moro-Sibilot Dr AC Toffart Dr L Sakhri Pr JP Sculier Pr T Berghmans Pr JJ Lafitte Pr P Van Houtte Merci de votre attention!

Conclusion Trois molécules disponibles aux résultats manifestes mais modestes Nécessité de nouvelles approches Arrivée d anti-angiogéniques? Merci de votre attention!