MALADIE D ALZHEIMER Traitements Stratégies thérapeutiques Lucette Lacomblez Hôpital de la Salpêtrière Paris AP-HP Fédération Mazarin-Salpêtrière
ACTIONS THERAPEUTIQUES AMELIORER OU RETARDER LA PROGRESSION DES DEFICITS LES MANIFESTATIONS PSYCHOCOMPORTEMENTALES
Traitement des manifestations cognitives 2 types de traitement A visée symptomatique amélioration de la symptomatologie/retard à la progression si arrêt, au mieux retour à état antérieur A visée physiopathologique amélioration découle de l action sur les lésions
ANTICHOLINESTERASIQUES (tacrine: cognex ) donepezil: aricept rivastigmine: exelon galantamine: reminyl essais 6 mois, 1 an démence légère à modérément sévère magnitude d effet paraît comparable
DONEPEZIL INHIBITEUR SELECTIF REVERSIBLE NON COMPETITIF INHIBITION DOSE DEPENDANTE HAUTE AFFINITE AChE PEU INHIBITION SUR AChE PL. SENILES RIVASTIGMINE PHARMACOLOGIE INHIBITEUR REVERSIBLE LENT LIAISON COVALENTE INACTIVATION PENDANT 10h 1/2 VIE HYDROLYSE=24h ACTION SUR FORME G1 de L AChE BuChE et AChE GALANTAMINE INHIBITEUR SPECIFIQUE REVERSIBLE COMPETITIF AChE, MODIFICATION ALLOSTERIQUE RECEPTEUR NICOTINIQUE
RELATION PK/TOLERANCE TACRINE DONEPEZIL 1OH tacrine CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 hepatotoxicity fluvoxamine nimodipine ketoconazole quinidine psychotropes RIVASTIGMINE non linear PK saturation pic effect++ Aes GALANTAMINE CYP2D6 psychotropes
anticholinesterasiques Traitement: à qui, comment? MA: démence légère à modérément sévère initiation par spécialiste évaluation du bénéfice à 1 an par spécialiste renouvellement par MT Augmentation par paliers de 1mois aricept: 5 mg 10mg/j exelon: 1.5mg 2/jour 3mg 2 reminyl:4mg 2/jour 8mg 2/jour 6mg 2/j 12mg 2/jour
Traitement: surveillance Effets cholinomimétiques: digestifs: dompéridone, diminution des doses voire arrêt cardiaques: la surveillance cardiaque s impose a fortiori si association médicaments Autres effets: anticholinesterasiques confusion, agitation: prudence si patients agités cauchemars, troubles sommeil crampes, tremblements Interact. Médicamenteuses: cytochrome P450 respiratoires rhinorrhée Anesthésie: arrêt 48h avant intervention
Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques digestifs crampes abdominales nausées diarrhées intolérance alimentaire perte de poids cardiaques bradycardie sinusale malaises, syncopes Prise pendant repas dompéridone fractionner les doses escalade lente Surveillance du poids, apport liquidien ++ ECG la surveillance cardiaque s impose a fortiori si association médicaments
Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques Respiratoires bronchite asthmatiforme aggravation pathologie préexistante écoulement nasal tremblement crampes fasciculations douleurs musculaires sueurs recherche systématique de dyspnée+++ diminution doses arrêt
Autres effets indésirables confusion, agitation cauchemars, troubles sommeil prudence si patients agités mais amélioration! Éviter prise vespérale anesthésie potentialise relaxation musculaire attention succinyl-choline
Interactions médicamenteuses Interaction Cytochrome! PSYCHOTROPES CYP2D6 paroxétine/ galantamine (+ 40%) CYP3A4 Ketoconazole
QUEL TYPE D EFFET?: anticholinesterasiques Amélioration du comportement, de l insertion sociale, augmentation des initiatives, sensation d avoir la «tête plus claire», plus rarement amélioration mnésique ou du langage A court ou long terme induisent un effet «stabilisateur»
QUEL TYPE D EFFET?: anticholinesterasiques Effet difficile à évaluer pour un patient, dépend de l évolutivité de la maladie maladie continue d évoluer, pas d effet spécifique sur les lésions de la MA? si sevrage: aggravation rapide ET pas de retour à l état antérieur si reprise substitution??
QUEL TYPE D EFFET? DIFFERENCES? Particularités pharmacologiques AChE versus BuChE BuChE plaques séniles diminution AChE dans les formes évoluées de MA effet sur recepteur nicotinique augmentation release d Acétylcholine particularités thérapeutiques???
ANTICHOLINESTERASIQUES ROLE BENEFIQUE DANS REDUCTION DES TROUBLES DU COMPORTEMENT donepezil 10 mg (étude ouvert / DB: démence modérée à sévère) rivastigmine 12 mg NPI galantamine 16mg ( DB: 1000 patients) Indication AMM
NMDA Antagonistes des récepteurs NMDA MEMANTINE EBIXA hallucinations confusion démences sévères 2 comprimes à 10 mg par jour (titration)