Tolérance de l hormonothérapie adjuvante. Anne Lesur. Centre Alexis Vautrin

Anne Lesur Page 1 20/01/2005 Tolérance de l hormonothérapie adjuvante Anne Lesur Centre Alexis Vautrin

Anne Lesur Page 2 20/01/2005 L hormonothérapie adjuvante des cancers du sein recouvre une palette thérapeutique vaste : elle se décline en deux chapitres différents selon que la femme traitée est - ou n est pas ménopausée. Après la ménopause, le tamoxifène a été prescrit sans concurrence pendant plus de 30 ans, ce qui permet une appréciation fine de sa tolérance et une connaissance détaillée de ses effets secondaires. Il est maintenant concurrencé par les antiaromatases (AA), dont il est encore prématuré d affirmer connaître la tolérance à long terme. Avant la ménopause, la suppression ovarienne, reléguée depuis quelques années, voit son blason redoré grâce à la promotion commerciale des analogues de la LH-RH, beaucoup plus séduisants psychologiquement que la radiothérapie ovarienne définitive ou que la perspective d une nouvelle intervention, même si elle se fait par coelioscopie. La tolérance de ceux-ci a été étudiée, mais peut-être avec des outils manquant de spécificité. Le tamoxifène avec axe gonadotrope fonctionnel a sa place, sa tolérance dans cette situation a été plus particulièrement étudiée dans les essais de prévention ou de traitement des CCIS. Il inquiète les prescripteurs de par ses effets clomid like, mais son efficacité est démontrée [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Il n y a, pour l heure, pas de donnée sur l association antiaromatases - analogues de la LH-RH, en situation adjuvante.

Anne Lesur Page 3 20/01/2005 La notion de tolérance d un traitement doit tenir compte, certes, des effets secondaires liés à la molécule, mais également du contexte dans lequel ce traitement est prescrit. Ainsi il a été observé un taux d abandon du tamoxifène pouvant aller jusqu à 30 % dans les essais de prévention ou de traitement dans les CCIS, qui n a jamais été rapporté en adjuvant (pas plus de 5 % d arrêt). Les effets secondaires du tamoxifène en situation préventive n ont forcément pas la même résonance qu en situation métastatique. La tolérance d une hormonothérapie au décours d un parcours médical éprouvant, ayant associé chirurgie (et notamment s il s agit de mastectomie totale), chimiothérapie, radiothérapie, est forcément liée au parcours antérieur, à la présentation qui en a été faite par le prescripteur et au vécu de la maladie. Enfin la tolérance est très étroitement liée à l information délivrée à la patiente avant le traitement, la compréhension du mode d action et du niveau du bénéfice attendu. Ainsi il est préférable qu une patiente soit informée de vive-voix de certains inconvénients, qui pourront être commentés par le médecin plutôt qu elle les découvre en lisant la notice du médicament ou qu elle soit confrontée à un effet secondaire inattendu. Beaucoup des signes climatériques et hormonaux, tels que les bouffées de chaleur, l aménorrhée au décours de la chimiothérapie, la perte transitoire de libido, l asthénie liée aux insomnies, seront d autant mieux vécus qu ils auront été évoqués au préalable, permettant dialogue et réassurance ultérieure. Pour toute modalité thérapeutique, il faut que la patiente puisse se poser clairement la question : «que puis-je accepter comme effets secondaires en fonction du bénéfice

Anne Lesur Page 4 20/01/2005 que j attends du traitement?». Cela nécessite, dans le cadre de l information de la patiente, également une information en terme de bénéfice sur le plan cancérologique Chez la femme ménopausée 1. Le tamoxifène Même si les standards s orientent vers un remplacement progressif du tamoxifène par les antiaromatases en situation adjuvante, nombre de patientes sont encore sous tamoxifène. Un historique complet de l utilisation du tamoxifène a été effectué par Delozier lors des XXVIèmes Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire de Nancy [7]. Ce traitement est responsable essentiellement d une aggravation des bouffées de chaleur, d une prise de poids et de pertes vaginales, liées à son action estrogénique sur l épithélium vaginal. Par ailleurs le recul de trois décennies dans sa prescription a permis de mettre en évidence la toxicité de la molécule, au rang desquelles on trouve le risque thromboembolique et le risque augmenté de cancers de l endomètre. Tous ces effets secondaires, opposables à la molécule, sont largement détaillés à la fois dans la notice du Vidal, mais également sur différents sites Internet que les patientes consultent de plus en plus. Quoiqu il en soit le tamoxifène a la réputation d être bien toléré, de ne pas engendrer d inconvénients dans la plupart des cas, du moins c est ce qui est écrit dans le document remis aux patientes «Comprendre le cancer du sein» [8]. Le risque thrombo-embolique est retrouvé dans toutes les études, à des degrés variables, il a fait l objet d une revue exhaustive de la littérature dans le Bulletin du Cancer [9]. Ce

Anne Lesur Page 5 20/01/2005 risque est également retrouvé dans les situations de prescription d essais de prévention où le terrain cancéreux ne peut donc être mis en cause [4, 10]. Cette augmentation du risque thrombo-embolique, du même ordre que celui observé avec les pilules de première génération, impose de veiller avant toute prescription aux contre indications vasculaires (phlébites antérieures), ainsi que d informer la patiente et le médecin référent de celle-ci, ainsi que des circonstances dans lesquelles il faut être particulièrement prudent (immobilisation, alitement prolongé, long trajet en avion, ). Il est important de savoir que le risque augmente avec la durée du traitement et qu il est à prendre en compte dans la balance risque/bénéfice au-delà d un certain nombre d années de prise [11]. Enfin, on évitera d associer le tamoxifène à la chimiothérapie, en simultané, car le risque thrombo-embolique se voit alors majoré [12].. Effets utérins De même que les effets sur l épithélium vaginal, l effet estrogénique sur l endomètre a été rapidement mis en évidence [13, 14, 15]. L histologie la plus fréquente sous tamoxifène est néanmoins une atrophie glandulo-kystique qui correspond à une dilatation des glandes, avec un stroma fibreux. Le polype est la lésion endométriale la plus fréquente sous tamoxifène, constitué de glandes kystiques bordées par un épithélium atrophique avec un stroma oedémateux bien vascularisé. A noter que l hyperplasie endométriale atypique, qui est la seule lésion précancéreuse directe, est extrêmement rare dans ce cas de figure [16]. A noter qu il existe également des effets sur le myomètre, avec plusieurs séries rapportant des cas de myomes utérins [17]. L effet carcinogène sur

Anne Lesur Page 6 20/01/2005 l utérus est maintenant reconnu depuis la publication en 1996, dans une monographie du CIRC [18]. Les premiers cas rapportés de cancers de l utérus datent des années 85 [19]. Il s agissait de quelques cas isolés. Plusieurs articles ont ensuite été publiés, rassemblant les données collectées dans les essais thérapeutiques et les grandes études épidémiologiques. L étude la plus importante est certainement celle de Fisher : NSABP B-14 qui confirme l augmentation du risque du cancer de l endomètre [20]. De nombreux auteurs ont publié leurs données, mettant en évidence un risque de cancer de l endomètre augmenté de trois à six fois (Anderson 1991), (Fornander1993) (Fisher 1994), (Mignotte 1998), (Bernstein 1999) [21]. Ce risque serait a priori lié à la dose et à la durée d exposition et ne répondrait pas à la même physiopathologie que celle des cancers induits par les estrogènes seuls. Réputés de bon pronostic, ces cancers de l endomètre peuvent cependant être responsables de certains décès [22, 23]. Il a été démontré qu une surveillance systématique par échographie pelvienne n était pas suffisamment performante eu égard aux nombreux faux positifs des images, et seule une surveillance gynécologique standard est de mise, avec une information à la patiente imposant des investigations complémentaires de qualité (hystéroscopie) en cas de saignements non expliqués sous tamoxifène [24, 25]. Une attention particulière sera évidemment apportée aux femmes ayant spontanément, avant la prise du tamoxifène, un profil épidémiologique les faisant considérer à risque de cancer de l endomètre, même sans prise de tamoxifène (obèse, hypertendue, diabétique).

Anne Lesur Page 7 20/01/2005 Malgré cette augmentation du risque de cancer utérin, la prescription du tamoxifène chez une femme atteinte d un cancer du sein reste bénéfique.. Autres effets gynécologiques : A noter que sur le plan sexuel, une tendance à l altération de la sexualité a été signalée par Mortimer [26]. Ceci a été également retrouvé par Day dans l étude de la qualité de vie de l essai de prévention NSABP P1 [27]. Sur le plan métabolique, on retrouve en général une baisse du cholestérol total et en particulier de la fraction LDL, baisse d autant plus marquée que le taux initial avant traitement est élevé. En ce qui concerne les triglycérides, les résultats sont variables. Globalement, le tamoxifène est réputé comme ayant une activité protectrice sur l athérome. Il réduit le risque de maladie coronaire. [28, 29]. Au titre des bénéfices du traitement, on rapporte une augmentation de la densité osseuse chez les femmes ménopausées. Cet effet sur l ostéoporose serait particulièrement démontré au niveau de l os spongieux [30, 31, 32]. Effectivement dans les études de prévention, on note une diminution de l incidence des fractures [33]. On a également décrit des effets oculaires du tamoxifène, tels que des neuropathies optiques, des rétinopathies et des kératopathies. Le taux de cataracte est significativement augmenté dans le groupe traité dans l essai NSABP P-1. Enfin si on a évoqué la possibilité de stéatose hépatique sous tamoxifène, généralement bien tolérée et sans conséquence thérapeutique, la notion de cancer du foie chez la femme n a pas été démontrée.

Anne Lesur Page 8 20/01/2005 En conclusion, globalement le tamoxifène est un traitement qui a été bien supporté et pour lequel le rapport risque/bénéfice reste largement positif en situation adjuvante [34]. Il n en reste pas moins que la tolérance au long cours du traitement est liée à la durée de sa prise : en effet, au cours du temps on note une progressive diminution d observance [35]. 2. Les antiaromatases Les antiaromatases sont connues depuis longtemps. Dans les années 80, l aminoglutéthimide a été utilisé comme une hormnothérapie de deuxième et troisième ligne en situation métastatique. Elles n avaient jamais été utilisées en situation adjuvante, compte tenu du manque de spécificité qui impliquait une corticothérapie associée, hypothéquant par des effets secondaires importants l indéniable efficacité. Les inhibiteurs d aromatases de troisième génération se sont peu à peu imposés comme hormonothérapie de référence en situation métastatique et l anastrozole a obtenu l autorisation de mise sur le marché en novembre 2003 au vu des résultats de l essai ATAC, mettant en évidence une supériorité par rapport au tamoxifène avec une tolérance immédiate meilleure. [36]. La tolérance et les effets secondaires des antiaromatases, non stéroïdiens comme l anastrazole ou le létrozole ou stéroïdiens comme l exemestane ont été étudiés à travers les essais en situations métastatique et adjuvantes qu ils soient pris en première intention ou qu ils soient pris en relais, après une prescription de tamoxifène. [37, 38, 39]. En situation métastatique, la fréquence comparée des bouffées vasomotrices est assez semblable entre tamoxifène et antiaromatases. L augmentation du risque de cancer de l endomètre disparaît et on observe deux fois moins de

Anne Lesur Page 9 20/01/2005 thrombophlébites qu avec le tamoxifène. Par contre, il existe une toxicité musculo-squelettique en défaveur des antiaromatases, sous forme d arthralgies et de myalgies. Il existe également une tendance à l ostéoporose avec augmentation du nombre des fractures. En terme de conséquence à long terme, et donc de tolérance globale, c est-à-dire au-delà de 5 ans (sans aller jusqu à 30 ans d observation du tamoxifène), les données sont très insuffisantes. On ne connaît notamment pas les conséquences d une hypoestrogénie prolongée et profonde sur l ensemble de l organisme (l aromatase étant distribuée de façon assez ubiquitaire). On ne connaît en effet pas l effet de cette carence à long terme sur le plan génito-urinaire, ni sur le plan cérébral. Sur ces deux sphères, les estrogènes ont fait la preuve de leur efficacité contre le vieillissement. [40]. On ne connaît pas non plus la tolérance cardiovasculaire à long terme des antiaromatases, ce d autant qu ils pourraient avoir une action athérogène. Il y a donc lieu de rester prudent en terme de conclusion sur la tolérance à long terme de ces molécules de troisième génération. Chez la femme non ménopausée : 1. Le tamoxifène avant la ménopause Depuis la métaanalyse de 1998 confirmée en 2000, le traitement adjuvant de la femme non ménopausée, avec récepteurs hormonaux positifs associe chimiothérapie puis hormonothérapie, l hormonothérapie étant jusqu alors le tamoxifène [1, 45, 46]. La chimiothérapie induit dans un certain

Anne Lesur Page 10 20/01/2005 nombre de cas une aménorrhée transitoire, voire définitive [47]. L aménorrhée chimioinduite est variable selon l âge de la patiente, les produits utilisés et les doses, mais le taux d irréversibilité devient important après 40 ans. L induction de l aménorrhée est bien connue avec le protocole le plus fréquemment utilisé en France (FEC 100). Il semblerait que celle-ci soit moins fréquente avec les taxanes [48] Dans le cas où l aménorrhée est définitive, ou supposée comme telle, la prescription de tamoxifène répond aux mêmes critères de tolérance que lorsque la patiente est ménopausée, majorant les signes climatériques de bouffées vasomotrices, si elles existent. Il faut cependant souligner qu il est très difficile d avoir des données exactes sur cette situation dans la mesure où cette notion d aménorrhée et de statut hormonal est rarement explorée dans les différentes publications. Seule la notion de l âge est généralement retenue, et il est communément admis qu en-dessous de 50 ans la patiente est possiblement non-ménopausée. Il est donc très difficile de définir dans la population des 40-45 ans. a tolérance exacte du tamoxifène en fonction de l éventuelle aménorrhée [49,50] Lorsque la patiente n est pas en aménorrhée ou en aménorrhée très transitoire (âge jeune en-dessous de 40 ans, et aménorrhée survenue tardivement au cours de la chimiothérapie), se pose alors la question de la prescription du tamoxifène avec ou sans analogues de la LH-RH. Peu d études font état de la prescription du Tamoxifène chez la femme non ménopausée en adjuvant. Ryden et coll. [51] viennent de publier leurs résultats à long terme d un essai randomisé chez des femmes non ménopausées. Entre 1986 et 1991, 564 Suédoises ont été randomisées entre Tamoxifène (276) et pas de traitement (288). A dix ans, la survie sans

Anne Lesur Page 11 20/01/2005 récidive était significativement meilleure chez les femmes traitées (64,8 % contre 53,5 ). Or ces patientes porteuses de récepteurs hormonaux positifs n étaient pas ménopausées au diagnostic et seules 9 d entre elles avaient reçu une chimiothérapie ou un analogue de la LH-RH. Cependant, alors que les analogues de la LH-RH ont fait la preuve de leur efficacité dans divers essais, faut-il encore se poser la question de la prescription du Tamoxifène seul? Conséquences gynéco-endocriniennes liées à la prescription du Tamoxifène seul Les partisans de l association à une suppression ovarienne, quelles qu en soient les modalités, évoquent le retentissement du Tamoxifène sur les ovaires, conduisant à une oestradiolémie fréquente pouvant atteindre des taux tels qu ils peuvent faire supposer une perte d efficacité du traitement dans le cadre d un mécanisme compétitif. (52, 53, 54, 55). Certains auteurs ont même retrouvé une augmentation de risque de cancer bilatéral dans cette situation [56,57] Si la notion d hyperoestradiolémie circulante est connue, peu de données sont cependant disponibles concernant les taux, la durée et la fréquence, chez les patientes concernées [58, 59, 60]. Associée ou non à cette augmentation du taux d oestradiol sanguin, l apparition de kystes de l ovaire, asymptomatiques ou compliqués, a été décrite, le plus souvent dans des petites séries, et leur incidence exacte n est pas connue. Le mécanisme vraisemblable serait une hyperstimulation ovarienne [61,62] L utilisation d analogues de la LHRH pendant trois mois les fait généralement régresser, sans qu il soit nécessaire d envisager d explorations invasives [63]. Sur une série de 142 cancers du

Anne Lesur Page 12 20/01/2005 sein traités par Tamoxifène et survenus chez des femmes ménopausées ou non, Mouritst et collaborateurs [64] ont corrélé la survenue de kystes de l ovaire au taux d oestradiol plasmatique ainsi qu à l âge. Les femmes réglées sous Tamoxifène présentaient majoritairement des kystes de l ovaire, ceux-ci étant la plupart du temps asymptomatiques (diagnostic échographique). Dans l essai de prévention anglais rapporté par Powles en 1994 [65], l existence de kystes de l ovaire est également rapportée, ainsi que d autres signes gynécologiques (pertes vaginales, troubles de la libido, bouffées de chaleur, ). Qualité de vie A partir de l essai NSABP P-1, Day et coll. [66] ont mené une étude de la qualité de vie des patientes sous Tamoxifène. Même si celle-ci est globalement satisfaisante, des désordres, de type phénomènes vasomoteurs, perturbations des cycles, troubles de la sexualité, ont été mentionnés, notamment dans le groupes des femmes les plus jeunes de 35 à 49 ans. (Curieusement, cependant, le groupe des femmes de 35-49 ans sous placebo présentait des bouffées de chaleur dans 66 % des cas, ce qui paraît élevé pour des femmes non ménopausées). Même si la tolérance du Tamoxifène n est pas parfaite, elle doit être comparée à celle du Tamoxifène associé aux analogues de la LH-RH. Dans les études les comparant à la chimiothérapie chez des femmes jeunes, la tolérance des analogues de la LH- RH est plutôt satisfaisante. Néanmoins, les effets de la carence hormonale induite par ceux-ci, se conjuguant à ceux du Tamoxifène semblent altérer davantage la qualité de vie que le tamoxifène seul. [67,68,69]. Cette notion est plus héritée d une expérience clinique que des résultats de la littérature, car il

Anne Lesur Page 13 20/01/2005 existe peu d essais thérapeutiques comparant le Tamoxifène au Tamoxifène associé aux analogues de la LH-RH en situation adjuvante (le vécu en situation métastatique est forcément différent). Cependant, l étude de Berglund et coll. [70] ciblée sur la sexualité, semble être en faveur du Tamoxifène seul. Analysées de façon comparative, après ou sans chimiothérapie par rapport à l absence de traitement, les différentes modalités du traitement hormonal ne semblent pas équivalentes en terme d effets secondaires : le vécu difficile de la chimiothérapie pendant et à distance (probablement par l effet d une aménorrhée induite persistante) est confirmé. Les analogues seuls induisent également des perturbations qui disparaissent à l arrêt du traitement. Le tamoxifène seul dans cette étude n occasionne pas d effets secondaires. Les bouffées de chaleur sont majorées lorsque les analogues de la LH-RH sont prescrits avec le Tamoxifène. Une étude récente préconise l utilisation des analogues de la LH- RH dans cette situation [71]. Les auteurs confirment, sur une série de 85 patientes d âge moyen de 35 ans (25-43 ans), l absence d effets secondaires gynécologiques liés au Tamoxifène lorsque les analogues de la LH-RH sont prescrits concomitamment. Après deux ans de suivi, aucune anomalie n est notée. La densité osseuse reste inchangée. On sait cependant que la densité osseuse est élevée à cet âge (majorité des patientes < 40 ans) et que des variations minimes ne peuvent être mises en évidence sur un suivi court. Néanmoins le Tamoxifène a été montré dans des études de prévention [2] comme favorisant l ostéoporose chez la femme non ménopausée, tout comme les analogues, ce qui va à l encontre de ces résultats. Par ailleurs, les auteurs n ont pas pris en compte le facteur qualité de vie, ne permettant pas de conclure

Anne Lesur Page 14 20/01/2005 sur ce point majeur concernant des femmes jeunes et déjà perturbées dans leur sexualité par la maladie et son traitement. [72]. La question reste donc d actualité, même si la prescription d analogues de la LH-RH bloquant l effet ovarien du Tamoxifène simplifie indéniablement la surveillance, ce d autant qu elle règle alors la question délicate de la contraception. Même si Aebi et coll [73]démontrent l utilité chez des patientes de moins de 35 ans, avec des récepteurs positifs, d associer un versant hormonal à la chimiothérapie, rarement pourvoyeuse d aménorrhée, à cet âge, il n y a pas de preuve actuellement, en situation adjuvante, de la supériorité du Tamoxifène associé aux analogues par rapport au Tamoxifène seul[74]. La réponse à cette question devrait être disponible dans les années à venir, suite aux résultats des essais en cours, randomisant chez des femmes préménopausées, après la chimiothérapie, plusieurs modalités hormonales (Tamoxifène seul, Tamoxifène et analogues de la LH-RH, antiaromatases et analogues de la LH- RH (SOFT, TEXT, PERCHE) [75]. Protocole de suivi Tous ces arguments réunis, ainsi que l incertitude sur l efficacité comparable des deux propositions thérapeutiques (Tamoxifène ou Tamoxifène et blocage ovarien), nous ont incité à proposer un protocole de suivi, prospectif, de patientes non ménopausées au diagnostic et soumises à un traitement par Tamoxifène. Il s agissait donc d une étude d enregistrement prospectif, de tolérance bioclinique d un traitement par Tamoxifène 20 mg pendant 5 ans. L objectif initial était d évaluer les effets secondaires gynécologiques du traitement chez des patientes à axe gonadotrope conservé, ou en aménorrhée possiblement

Anne Lesur Page 15 20/01/2005 transitoire chimio-induite. L objectif secondaire était l évaluation de la tolérance fonctionnelle du traitement sur le climatère et en termes de qualité de vie. Le protocole a été ouvert en janvier 2001, après avoir reçu l avis favorable du CCPRB en septembre 2000. Il a rassemblé 14 centres recruteurs et inclut 307 patientes en 28 mois. Le protocole prévoyait une première consultation avant la mise en route du traitement par Tamoxifène, afin de faire le point gynéco-endocrinien, avec notamment échographie pelvienne et dosages hormonaux au 10 ème jour du cycle (FSH 17 bêtaoestradiol) et information. Ultérieurement, des visites étaient prévues à 3, 6 et 12 mois, avec interrogatoire précis permettant de connaître les effets secondaires éventuels, la conservation ou non de cycles menstruels ou leur réapparition s il existait une aménorrhée chimio-induite, les dosages au 10 ème jour du cycle, ainsi qu une échographie pelvienne. Cette étude est en cours d analyse et se heurte aux difficultés de collecte des différentes informations, avec notamment une perte importante de retour de données concernant les dosages hormonaux, et les renseignements purement gynécologiques. Cette constatation souligne la difficulté de réalisation d études dans un protocole non randomisé en double aveugle, imposant une méthodologie stricte et un contrôle régulier par l intermédiaire des attachés de recherche clinique. Les résultats préliminaires permettent cependant certaines constatations : - au-delà de 45 ans, chez des patientes en aménorrhée chimioinduite,on ne met pas en évidence d augmentation du taux des 17 bêta estradiol, la FSH est élevée et l échographie sans particularité. - Chez les patientes plus jeunes, on constate une variation du taux de 17 bêta estradiol, fluctuante au cours des mois de

Anne Lesur Page 16 20/01/2005 prise. Cette augmentation des estrogènes est en général en relation avec des kystes ovariens asymptomatiques, et peut être constatée alors qu il n y a pas de reprise des règles. Elle n est curieusement pas liée à la présence ou l absence de bouffées vasomotrices. Dans un petit pourcentage de cas (moins de 10%), on constate des taux très élevés de 17 bêta estradiol. Ils peuvent alors être associés à des kystes qui peuvent devenir symptomatiques, nécessitant alors un blocage par les analogues de la LH-RH pendant trois mois. Même si ces taux de 17 bêta estradiol peuvent atteindre ceux vus lors de stimulations ovariennes pour fécondation in vitro, l effet délétère n a pas pu être mis en évidence. Ils ne sont notamment corrélés à aucune manifestation clinique particulière, générale ou gynécologique. Ces résultats nécessitent d être affinés, l analyse est en cours. L incidence en augmentation du cancer du sein, tout âge confondu, laisse prévoir un nombre important de femmes non ménopausées, porteuses de petites tumeurs au pronostic globalement favorable. L utilisation du tamoxifène sans blocage ovarien nous paraît une bonne alternative, sous réserve qu elle soit correctement expliquée aux patientes et suivie avec des compétences gynéco-endocriniennes. Au vu des résultats de l étude précédemment citée, la qualité de vie est satisfaisante, les effets secondaires du tamoxifène étant quasi inexistants. 2. Suppression ovarienne Celle-ci peut être envisagée dans trois situations : - dans le cadre de l effet «castrateur» de la chimiothérapie (vu plus haut) : les effets secondaires se surajoutent alors à ceux de la chimiothérapie, mais persistent dans le temps. Ce sont

Anne Lesur Page 17 20/01/2005 ceux d une ménopause précoce, avec son cortège de signes fonctionnels, variables en fonction des patientes. - La suppression ovarienne peut être instaurée par administration d analogues de la LH-RH après la chimiothérapie, s il n y a pas eu d aménorrhée induite. Elle est rarement utilisée seule, et ses effets se surajoutent à ceux du tamoxifène, qui est associé. - Dans un certain nombre de cas, face à des tumeurs de petite taille avec des facteurs de pronostic favorables et des récepteurs hormonaux très positifs, la substitution d une chimiothérapie classique par un traitement hormonal qui serait dans ce cas soit des analogues de la LH-RH, soit du tamoxifène seul, soit du tamoxifène associé aux analogues, peut être proposée [76]. En général, les analogues sont prescrits pour deux à trois ans, et les effets secondaires disparaissent habituellement à l arrêt du traitement. Un certain nombre d études mettent en évidence un retour plus fréquent des menstruations à l arrêt qu après une chimiothérapie. - Le vécu de ces situations hormonales de type ménopause précoce définitive ou non est intimement lié à la façon dont le prescripteur a présenté le traitement, et au contexte psychologique et psychosocial de la patiente [77]. En conclusion : La tolérance de l hormonothérapie en situation adjuvante est une question importante puisque celle-ci est prescrite de plus en plus souvent, pour une durée d au moins cinq ans. Alors qu elle est prescrite chez des patientes de bon pronostic, les conséquences à long terme de celle-ci sont particulièrement importantes en prendre en compte chez des femmes jeunes qui seront privées

Anne Lesur Page 18 20/01/2005 tôt d estrogènes. Même si depuis deux ans, la compensation de la ménopause par les estrogènes a été très débattue chez une femme n ayant pas de contre indication cancérologique à leur utilisation, il n en reste pas moins que les traitements dits de la ménopause sont pourvoyeurs d une qualité de vie incontestée, chez les patientes qui présente des troubles. Cette notion est à garder à l esprit, ce d autant que la démographie médicale ne permettra pas aux prescripteurs de l hormonothérapie de juger les conséquences à long terme des patientes, qu à distance ils ne suivront plus.

Anne Lesur Page 19 20/01/2005 Références bibliographiques 1. Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. An overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67 2. Fisher B, Costantino J, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer : report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88 3. Powles TJ, Eeles R, Ashley SE et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998;352:98-101 4. IBIS investigators. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS) : a randomized prevention trial. Lancet 2002;360:817-24 5. Veronesi U, Maisonneuve P, Sacchini V et al. Tamoxifen for breast cancer among hysterectomised women. Lancet 2002;359:1122-4 6. Cuzick J.,Powles T., Veronesi U.,et al Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials Lancet 2003;361, 296-300 7. Delozier H. Le tamoxifène en situation adjuvante dans le cancer du sein ; Trente ans d expérience. 26èmes Journées de la Société Française et de Pathologie Mammaire. Sein, Hormones et antihormones. Nancy, 10 au 12 novembre 2004 : 308-316 8. SOR Patients. Comprendre le Cancer du sein. Guide d information et du dialogue à l usage des patients et de leurs proches. Mise à

Anne Lesur Page 20 20/01/2005 jour 2002. Fédération des Centres de Lutte Contre le Cancer. Fiche 17 : le Tamoxifène : p 144 9. Cutuli B. Petit JC, Fricker JC, et coll. Thromboembolic accident in postmenopausal patients with adjuvant treatment by tamoxifen. Frequency, risk factors and prevention possibilities. Bull Cancer1995;82(1)51-6 10. Duggam C, Marriott K, Edwards R, et coll. Inherited and acquired risk factors for venous thromboembolic disease among women taking tamoxifen to prevent breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(19):3588-93 11. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et coll. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996;88(21):1529-42 12. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, et coll. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute Of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14(10):2731-7 13. Ferrazi E, Cartei G, Mattazaro R et coll. Oestrogen-like effect on vaginal epithelium. Br Med J 1977;21:1351-2 14. Boccardo F, Bruzzi P, Rubagotti A. et coll.estrogen_like action of tamoxifen on vaginal epithelium in breast cancer patients. Oncology 1981;38:281-5 15. Le Bouëdec G, De Latour M, Feillel V, et coll. Metrorragies et tamoxifène. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1990;19:889-94 16. Bergeron C. Action des antiestrogènes sur l endomètre : l histologie. Chapitre 3 Supplément de Références en Gynécologie et Obstétrique : Tamoxifène et Endomètre. 1999(numéro spécial) :13-15

Anne Lesur Page 21 20/01/2005 17. Boudouris O, Ferrand S, Guillet JL, et coll. Effets paradoxaux du tamoxifène sur l utérus de la femme. J Gynaecol Obstet Biol Reprod 1989 ;18 :372-8 18. Sasco AJ, AH-Song R, Saez S, et al. Effets secondaires médicaux d une intervention de chimioprévention : l exemple du tamoxifène. Bull Cancer 1995 :82(suppl3) :186s-206s 19. Killackey MA et coll. Endometrial adenocarcinoma in breast cancer patient receiving antiestrogens. Cancer Treat Rep 1985;69:237-38 20. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et coll. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients : findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994;86:527-37 21. SOR sein, 2ième Edition. Cancer du sein infiltrant non métastatique. J. Libé???.2001 :192 22. Bergman, Beven, Galet. Risk et prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Lancet 2000;356:9233-8817 23. Mignotte H, Lasset C, Bonadona V, Lesur A, et coll. Iatrogenic risks of endometrial carcinoma after treatment for breast cancer in a large French case-control study. Int J Cancer 1998;76:325-30 24. Neven P, Vergote P, Should tamoxifen users be screened for endometrial lesions? Lancet 1998;351:155-7 25. Lhomme C, Pautier P, Zagame L. et coll. Endometrial surveillance of women on tamoxifen. Gynecol Obstet Fertil 2003;31(7-8):647-56 26. Mortimer JE, Boucher I, Baty J. Effect of tamoxifen on sexuel functionning in patients with breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:1488-92 27. Day R. Ganté PA, Costantino P, et coll. Health-related quality of life and Tamoxifen in breast cance rprevention : a

Anne Lesur Page 22 20/01/2005 report form the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel- Project P-1 Study. J Clin Oncol 1999;17(9):2659-66 28. Costantino JP, Kuller LH, Ives DG, et coll. Coronary heart disease mortality and adjuvant tamoxifen therapy. J Natl Cancer Inst 1997;89(11):776-82 29. Vrbanec D, Reiner Z, Belev R, et coll. Changes in serum lipid and lipoprotein levels in postmenopausal patients with node-positive breast cancer treated with tamoxifen. Tumori 1998;84(6):687-90 30. Resch A, Biber E, Seifert M, et coll. Evidence that tamoxifen preserves bone density in late postmenopausal women with breast cancer. Acta Oncologica 1998;37(7-8):661-4 31. Love RR, Barden HS, Mazess RB, et coll Effect of tamoxifen on lumbar spine bone mineral density in postmenopausal women after 5 years. Arch Intern Med 1994 ;154(22):2585-8 32. Kristensen B, Eljertsen B, Mouridsen HT, et coll. Femoral fractures in postmenopausal breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 1996;39(3):321-6 33. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et coll. Tamoxifen for prevention of breast cancer : report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projetc P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90(8):1371-88 34. Ragaz J, Goldman A. Survival impact of adjuvant tamoxifen on competing causes of mortality in breast cancer survivors, with analysis of mortality from contralateral breast cancer, cardiovascular events, endometrial cancer, and thromboembolic episodes. J Clin Oncol 1998;16(6):2018-24

Anne Lesur Page 23 20/01/2005 35. Patridge AH, Wang PS, Winer EP, et coll. Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy in women with primary breast cancer. J Clin Oncol -2003;21(4):602-6: 36. The ATAC Trialist Group Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer : results of the ATAC trial effacity and safety update analyses. Cancer 2003;98:1802-10 37. Goss PE, Ingle I, Martino S et coll. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl Jmed 2003;349:1793-802 38. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et coll. A randomized study of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081-92 39. Boccardo F, Amoroso D, Mesiti M et coll. Anastrozole appears to be superior to tamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat 2004;82(suppl1):S6-S7(abstract 3) 40. Ganz PA. Ostroen, Tamoxifen and the brain. J Clin Oncol 2002;94(8): 547-49 41. Hogervorst E, Williams J, Budge M, et coll. The nature of the efect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women : a metaanalysis. Neuroscience 2000;101(3):485-512 42. Leblanc ES, Janowsky J, Chan BKS, et coll. Hormone replacement therapy and cognition. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2001;285(11):1489-99

Anne Lesur Page 24 20/01/2005 43. Barret-Connor E, Kritz-Silverstein D. Estrogen replacement therapy and cognitive function in older women. JAMA 1993;269:2637-41 44. Yaffe K, Lui LY, Grady D, et coll. Cognitive decline in women in relation to non-protein-bound estradiol concentrations. Lancet 2000;356:708-12 45. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et coll. Meeting highlights : International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol 2001;18:3817-27 46. Kerbrat P, Roché H. Traitement adjuvant du cancer du sein. 7 ème Conférence Internationale Saint Gallen, 21-24 février 2001. La Lettre du Sénologue, numéro spécial p7-11. 47. Godwin P. Ennis M. Pritchard KI et coll. Risk of menopause during the first year after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 1999;178:2365-70 48. Alton J, Jacobs L,Fox K, et coll. Chemotherapy-related amenorrhea (CRA) in breast cancer survivors : impact of taxanes on ovarian function. Abstract 1060. 27 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. Breast Cancer Research ant Treatment 2004;88: S61 49. Lesur A, Gairard B. Hormonothérapie par tamoxifène seul chez la femme non ménopausée en situation adjuvante. Sein, Hormones et Antihormones.. 26èmes Journées de la Société de Sénologie et de Pathologie Mammaire. Nancy 10-12 novembre 2004 ; DaTeBe Editions : p349-56. 50. Lesur A, Maudelonde T, Kerbrat P, et coll. Tamoxifène en hormonothérapie adjuvante chez les femmes non ménopausées traitées pour cancer du sein. Conséquences endocriniennes et gynécologiques. Ref Gynecol Obstet 2001 ;10 :21-26

Anne Lesur Page 25 20/01/2005 51. Ryden L, Jönnsson PE, Chebil G, et al. Two years of adjuvant tamoxifen in premenopausal patients with breast cancer : a randomised, controlled trial with long-term followup. Eur J Cancer;2004, sous presse 52. Groom GV, Griffiths K. Effect of antioestrogen tamoxifen on plasma levels of luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, prolactin, oestradiol and progesterone in normal premenopausal women. J Endocrinol 1976;70:421-8 53. Jordan VC, Fritz NF, Langan-Fahey S. et al. Alteration of endocrine parameters in premenopausal women with breast cancer during long term adjuvant therapy with tamoxifen as a single agent. J. Natl Cancer Inst 1991;83(20):1488-91 54. Ravdin PM, Fritz NF, Tormey DC, et al. Endocrine status of premenopausal node positive breast cancer patients following adjuvant chemotherapy and long-term tamoxifen. Cancer Res 1988;48(4):1026-9 55. Sherman BM, Chapler FK, Crekard K et al. Endocrine consequences of coninuous antiestrogen therapy with tamoxifene in premenopausal women. J Clin Invest 1979;64(2):398-404 56. Baum M, Houghton J, Rirey D. Results of the cancer research campaign adjuvant trial for preoperative cyclophosphamide and long-term TAM in early breast cancer, reported at the tenth year follow-up. Acta Oncol 1992;31:251-7 57. Borner MM, Bacchi M, Castiglione M. Possible deterious effect of tamoxifen in premenopausal women with locoregional recurrence of breast cancer. Eur J Cancer 1996;32A(12)2173-6 58. Renaud R, André G, Gairard B. Place du traitement des mastopathies bénignes dans la prophylaxie des cancers du sein. Traitement médical. 4èmes Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire. Sous la Direction de J. POULHES et PS COMBES, 11 novembre1982 ;179-95

Anne Lesur Page 26 20/01/2005 59. Jordan VC, Fritz NF, Tormey DC. Endocrine effects of adjuant chemotherapy and long-term tamoxifen administration on notepositive patients with breast cancer. Cancer Res 1987;47:624-30 60. Sasco AJ, Ah-Song R, Saez S et al. Effets secondaires médicaux d une intervention de chimioprévention : l exemple du tamoxifène. Bull Cancer 1995;82(suppl 3) :186s-206s 61. Cohen I, Figer A. Ovarian stimulation and cystic formation in préménopausal tamoxifen exposure : comparison between tamoxifen-treated and non-treated breast cancer patients. Gyn Oncol 1999;72(2):202-7 62. Hochner-Celnikier D, Anteby E, Yagel S. Ovarian cysts in tamoxifen-treated premenopausal women with breast cancer : a management dilemma (letter). AM J Obstet Gynecol 1995;172(4Pt :1323-4 63. Cohen I, Tepper R. Successful co-treatment with LH-RH-agonist for ovarian overstimulation and cystic formation in premenopausal tamoxifen exposure. Breast Cancer Res Treat 1999;55(2):119-22 64. Mourits MJ, De Vries EG, Willemse PH, et al. Ovarian cysts in women receiving tamoxifen for breast cancer. Br J Cancer 1999;79(11-12):1761-4 65. Powles TJ, Jones AL, Ashley SE et al. The Royal Marsden Hospital pilot tamoxifen chemoprevention trial. Breast Cancer Res Treat 1994;31(1):73-82 66. Day R, Gantz PA, Costantino JP, et al. Health-related quality of life and Tamoxifen in breast cancer prevention : a report form the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel-Project P-1 Study. J Clin Oncol 1999;17(9):2659-69 67. De Haes H, Olschewski M, Kaufmann M. et al. Quality of life in Goserelin-treated versus cyclophosphamide + Methotrexate + Fluorouracil-treated preménopausal and perimenopausal patients with node-positive, early-breast cancer : the Zoladex Early Breast

Anne Lesur Page 27 20/01/2005 Cancer Research Association Trialists Group. J Clin Oncol 2003;21(24):1-7 68. Goodwin PJ. Reversible ovarian ablation of chemotherapy : are we ready for quality of life to guide adjuvant treatment decisions in breast cancer? J Clin Oncol 2003;21(24):1-2 69. Nystedt M, Berglund G, Bolund C, et al. Side effects of adjuvant endocrine treatment in premenopausal breast cancer patients : a prospective randomized study. J Clin Oncol 2004;21(9):1836-44 70. Berglung BG, Nystedt MN, Bolund C. Effect of endocrine treatment on sexuality in premenopausal breast cancer patients : a prospective randomised study. J Clin Oncol 2001;19:2786-96 71. Berlière M, Galant C, Marques G, et al. LH-RH agonists offer very good protetion against the adver gynaecological effects induced by tamoxifen. Eur J Cancer 2004 Aug;40(12) :1855-61 72. Ganz PA, Rowland JH, Meyerowitz BE, et al. Impact of different adjuvant therapy strategies on quality of life on breast cancer survivors.. Recent Results Cancer Res 1998;152:396-411 73. Aebi S, Gelber S, Castiglione Gertsch M. Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen receptor hormonal positive breast cancer? Lancet 2000;355:1869-74 74. Fumoleau P. Should LH-RH analogues bu used in all RH + young women? Synthesis. Sein, Hormones et Antihormones. 26èmes Journées de la Société de Sénologie et de Pathologie Mammaire. Nancy 10-12 novembre 2004 :304-6 75. Pritchard KI. Should tamoxifen be used to treat premenopausal women with breast caner? Cancer Invest 2000;18(7):685-6 76. Goodwin PJ. Reversible ovarian ablation of chemotherapy : are we ready for quality of live to guide adjuvant treatment decisions in breast Cancer? J Clin Oncol 20043;21(24):1-2

Anne Lesur Page 28 20/01/2005 77. Lindley C, Vasa S, Sawyer WT, et coll. Quality of life and preferences for treatment following systemic adjuvant therapy for early-breast-stage breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(4):1380-7