Radiothérapie de clôture

Radiothérapie de clôture L. Claude et M.-P. Sunyach Radiothérapie externe La radiothérapie a été utilisée comme traitement adjuvant jusque dans les années 1970. Elle se limitait alors le plus souvent à la région pelvienne, alors que le risque de récidive intéresse la totalité de la cavité péritonéale. De plus, la dose totale de radiothérapie est limitée par la radiosensibilité des organes à risque, principalement l intestin grêle, les reins et le foie. Depuis l apparition de chimiothérapies efficaces à base de sels de platine, de nombreuses équipes ont abandonné la radiothérapie en tant que traitement adjuvant des tumeurs ovariennes. Une revue des indications, des doses et des volumes est proposée en fonction des données de la littérature. Indications Stades I et II Cinq études randomisées ont été publiées pour évaluer la place de la radiothérapie dans le cancer de l ovaire. Elles ont été colligées dans une revue systématique des traitements adjuvants conduite par Elit et al. (1). Radiothérapie adjuvante postopératoire versus abstention thérapeutique Deux de ces études comparent la radiothérapie avec l abstention (2, 3). Elles ont été menées antérieurement à l arrivée de la chimiothérapie par sels de platine. L étude du Gynecologic Oncology Group (GOG) a randomisé le traitement postopératoire des patientes traitées pour des cancers de stade I : surveillance, radiothérapie pelvienne ou melphalan étaient proposés. Les conclusions sont difficiles à tirer en raison d un staging initial médiocre et de l analyse possible de 50% des patientes environ seulement (2). La seconde étude randomisait 54 patientes traitées pour stade I entre irradiation pelvienne

326 Les cancers ovariens postopératoire (45 Gy en 20 fractions) et surveillance (3). Les deux études suggèrent une diminution des rechutes pelviennes en faveur de la radiothérapie, mais aucune incidence ni sur la survie ni sur la survie dans progression (toutes formes confondues) n a été mise en évidence, du fait des localisations péritonéales des rechutes le plus souvent. Radiothérapie adjuvante postopératoire (pelvienne ou abdominale totale) versus chimiothérapie postopératoire Trois études randomisées comparent la chimiothérapie et la radiothérapie (2, 4, 5). Seule la plus récente de ces études comporte un bras incluant des sels de platine (36 patientes), comparé à un bras proposant une radiothérapie abdominale totale (34 patientes recevant 43,2 Gy en 24 fractions sur le pelvis et 30,2 Gy sur l abdomen total) (4). Les deux autres études incluant respectivement 65 et 57 patientes de stade I ont randomisé une radiothérapie pelvienne versus une chimiothérapie sans platine. Aucune de ces trois études ne dégage un bénéfice en terme de survie de la radiothérapie en tant que traitement adjuvant du cancer de l ovaire de stade I. Cependant, plusieurs réserves doivent être émises : d une part, la radiothérapie est inadéquate dans les deux dernières études (pelvis seul). D autre part, seule l étude de Chiara et al. répond aux critères de bonnes pratiques chirurgicales. Les deux autres études randomisées sont en effet antérieures à la publication par l European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer (EORTC) des critères de qualité de résection chirurgicale optimale dans les cancers de l ovaire (1). Ceux-ci sont définis par une hystérectomie par voie abdominale, associée à une annexectomie bilatérale avec curage lomboaortique, un examen minutieux de la cavité péritonéale avec palpation et biopsie des lésions suspectes éventuelles, un lavage péritonéal et un examen de la capsule tumorale. En l absence de ces recommandations chirurgicales, le stade peut être sous-évalué et biaiser les conclusions des études. Aucune étude de la littérature ne compare la chimiothérapie seule et la chimiothérapie suivie d une irradiation abdominale in toto dans cette indication. Au total, d après les données actuelles, il n y a pas d indication de radiothérapie adjuvante dans les cancers de stades I et II de l ovaire. Stades III et IV Le traitement standard du cancer de l ovaire de stades III ou IV comporte une chimiothérapie et une chirurgie. Le taux de récidives après chirurgie et chimiothérapie reste très élevé, même en cas de maladie résiduelle évaluable minime ou nulle. Plusieurs études rétrospectives ont retrouvé un intérêt pour la radiothérapie de «consolidation» chez les patientes présentant une tumeur de l ovaire à un stade avancé, mais ces résultats sont controversés. Dans toutes ces

Radiothérapie de clôture 327 études, la présence d un résidu microscopique ou macroscopique est un facteur pronostique particulièrement défavorable. Dès le milieu des années 1980, il a été suggéré dans des études rétrospectives que l irradiation abdominale totale pourrait avoir un intérêt en cas de résidu nul ou minime (6-9). Plusieurs études prospectives randomisées récentes corroborent cette hypothèse. Radiothérapie après chimiothérapie versus chimiothérapie exclusive après chirurgie Lambert et al. ont publié une étude randomisée sur 117 patientes traitées pour cancers ovariens (stades IIB à IV), présentant une maladie résiduelle nulle ou minime (< 2 cm) après chirurgie, ayant reçu cinq cures de chimiothérapie à base de carboplatine (400 mg/m 2 par cure). La randomisation proposait, soit la poursuite du carboplatine (cinq cures supplémentaires à la même dose), soit une radiothérapie abdominale totale (24 Gy). Aucune différence en terme de survie globale ou en survie sans récidive n a été démontrée (10). Une autre étude prospective randomisée multicentrique à été réalisée entre 1988 et 1993 dans les pays scandinaves : parmi 742 patientes inclues présentant un carcinome épithélial de l ovaire de stade III traité par chirurgie première et chimiothérapie de type CAP (cisplatine, doxorubicine, épirubicine), 172 présentent une maladie résiduelle nulle ou minime (résidu microscopique). Le traitement de «consolidation» de ces 172 patientes a été randomisé entre irradiation abdominale totale (20 Gy en 20 fractions + boost pelvien de 20,4 Gy en 12 fractions), chimiothérapie (CAP aux mêmes doses que précédemment) et surveillance. Dans le sous-groupe des patientes présentant une rémission histologique complète, la survie sans récidive est significativement meilleure dans le groupe radiothérapie (médianes de survie sans récidive respectives de 116 mois, 37 mois et 32 mois; p = 0,034), sans retentissement sur la survie globale. En revanche, aucune différence n a été observée dans le sous-groupe de patientes présentant un résidu microscopique (11). Chimiothérapie versus radiothérapie En traitement de consolidation après chirurgie de second look, quatre essais randomisés ont comparé chez des patientes sans résidu ou avec des résidus inférieurs à 2 cm, la radiothérapie externe abdomino-pelvienne à une chimiothérapie à base de platine (tableau I). Un seul essai, ayant inclus peu de malades, était en faveur de la chimiothérapie en termes de survie globale (statistiquement non significatif) (12) (cf. tableau I); les trois autres ont observé des résultats similaires pour les deux traitements (10, 13, 14). L essai de Berlie n a été publié que sous forme d abstract. Les critères d inclusion dans ces études sont variables (stades, sans résidu ou avec résidus minimes). Le staging chirurgical est hétérogène.

328 Les cancers ovariens Tableau I Essais randomisés de radiothérapie externe versus chimiothérapie en traitement de consolidation dans les formes avancées Références Traitement N Caractéristiques SSR p SG p Toxicité et Suivi observance médian (13) II, III, IV NP NP à 5 ans NP NP 72 publié RAP 43 RsdSL 18 % mois uniquement (TGC) vs < 2 cm vs sous forme vs 38 13% d abstract CT (12) RAP 20 III-IV à 2 NP à 3 ans 0,08 Occlusion : 5 % 22 (TGC) vs RsdSL < 2 cm ans : Leuco Gr4 mois vs CT 21 38% 50% 7,2% vs vs vs 10% 76% 92% (14) RAP 53 IIB, III, IV NP NP 3 ans 0,32 NP vs NP (TBM) vs Observance = vs 56 32,1 % 55 % CT vs MyélotoxicitéGr3 12,5% 9,5% Occlusions 9,5 % (10) RAP 58 IIB-IV RsdSL à 5 0,92 à 5 ans NS Occlusion (décès) 48 (TGC) vs < 2 cm ans (SL) 1,7 % mois vs 59 18% (SL) 24% Leucopénie 5,1 % CT vs vs vs 12% 30 % Neurosév : 25,4 % Neutrosév : 8,4 % (11) RAP 32 RCp SSR 0,03 5 ans : NS Plus effets 10 vs vs Après SL 116 69 % secondaires dans le ans CT 35 vs vs bras radiothérapie vs vs 37 m 57 % Obs 31 vs vs 32 m 55 % SG = survie globale SSR = survie sans récidive RAP = radiothérapie abdomino-pelvienne pcr = réponse complète pathologique RsdSL = résidu après second look CT = chimiothérapie Neurosév = neuropathie sévère Neutrosév = neutropénie sévère Radiothérapie versus surveillance après chimiothérapie et second look chirurgical Pickel et al. ont inclus dans une étude randomisée 64 patientes présentant une tumeur ovarienne (stades IC à IV) traitées chirurgicalement avec une chimiothérapie adjuvante (carboplatine et adriamycine). Les 32 patientes qui n avaient pas de résidu postopératoire ont été randomisées entre surveillance et radiothérapie abdominale totale (30 Gy sur l abdomen + 21,6 Gy sur le pelvis et 12 Gy en lombo aortique). La survie globale et la survie sans progression à cinq ans sont significativement améliorées par la radiothérapie (49% versus 26% pour la survie globale et 59% versus 33% pour la survie sans progression (15).

Radiothérapie de clôture 329 Au total, dans les stades avancés de cancers ovariens, la radiothérapie externe parait être efficace en l absence de résidu tumoral post-chirurgical, en terme de survie sans récidive. La survie globale n'est pas améliorée dans ces études par l irradiation, mais la petitesse des effectifs ne permet pas de conclure. Dans les situations où persiste un résidu tumoral, la limite principale de l irradiation est probablement la dose-intensité : l existence d une maladie résiduelle rend nécessaire des doses élevées d irradiation, qu il est impossible de délivrer sur de grands volumes abdominaux et pelviens compte tenu de la toxicité radique. Volumes et doses de radiothérapie externe Voir également le chapitre général sur la radiothérapie, de Laurence Thomas. L'irradiation doit intéresser la totalité de la cavité abdominale Il a été démontré que le volume cible de l irradiation doit être étendu à la cavité péritonéale en totalité et ne doit pas se limiter à la région pelvienne (6, 16). Le volume comprend donc l ensemble de la cavité péritonéale, du cul-de-sac de Douglas jusqu aux coupoles diaphragmatiques, avec une marge de sécurité de 2 cm. Ainsi, dans une série rétrospective de 106 patientes, traitées pour cancers ovariens de stades I à IIIA, opérées sans résidu post-chirurgical ou avec résidu minime, la survie sans récidive à dix ans est de 40% en cas d irradiation localisée contre 70% en cas d irradiation de l abdomen in toto (6, 17). Effet dose Certains auteurs ont émis l hypothèse d un effet-dose, que ce soit au niveau du pelvis ou au niveau de l abdomen. Par exemple, dans la série rétrospective de Kapp et al., 46 patientes traitées pour cancer ovarien de stade III par chirurgie puis chimiothérapie, suivie d une irradiation externe de la cavité péritonéale, la dose totale de radiothérapie (plus de 30 Gy versus moins de 30 Gy sur la cavité abdominale) est un facteur prédictif de survie sans progression en analyse univariée. Quoi qu il en soit, la tolérance des organes critiques est le facteur limitant principal à l escalade de dose, la dose maximum tolérable d irradiation sur l ensemble de l intestin grêle est de 30 Gy environ, alors qu il est nécessaire de délivrer au moins 45 Gy pour espérer contrôler un résidu macroscopique carcinomateux (18).

330 Les cancers ovariens Intérêt d'une irradiation bifractionnée Plusieurs équipes ont réalisé des irradiations bifractionnées de façon à tenter de limiter la toxicité aiguë et tardive (19, 20). Dans une étude rétrospective, 34 patientes traitées par chirurgie première, chimiothérapie (à base de platine), puis laparotomie seconde, ont reçu une irradiation abdominale totale de 30 Gy, à raison de deux fractions quotidiennes de 1 Gy, en split-course (deux séries de 15 Gy avec trois semaines de repos entre les séquences). Outre des résultats décevants (médianes de survie de 11,7 mois et 5,5 mois pour des patientes opérées avec respectivement des résidus microscopiques ou entre 0,5 et 2 cm), la toxicité reste importante, en particulier les sténoses du grêle (38% des patientes), y compris en l absence de récidive (19). Randall et al. ont publié plus récemment une étude prospective de phase II incluant 52 patientes traitées pour cancers ovariens de stade III, par chirurgie optimale (résidu < 1 cm), chimiothérapie à base de sels de platine, deuxième laparotomie, puis radiothérapie abdominale totale bifractionnée (30,4 Gy en 38 fractions bi-quotidiennes +/-surdosage pelvien (63% des patientes) de 14,4 gy en 18 fractions sur neuf jours) (20). Seules 35 patientes ont pu recevoir la radiothérapie. Après radiothérapie, la survie globale est jugée intéressante à quarante-six mois, pour une survie sans progression à vingtquatre mois. Dans cette étude, la toxicité est acceptable, essentiellement digestive (occlusion intestinale chez 8,3% des patientes en l absence de rechute tumorale, malabsorption plus rarement), significativement plus importante en cas de surdosage pelvien. La toxicité hématologique est également fréquente (29% de grades III et IV) mais gérable. Au total, il n y a pas de preuve actuelle de l intérêt de l irradiation bifractionnée. En cas d irradiation de la cavité péritonéale, il apparaît néanmoins licite d utiliser de faibles fractions de doses (1,8 Gy probablement) pour limiter les toxicités. Radio-isotopes : curiethérapie isotopique Principe d administration La curiethérapie métabolique représente une autre méthode d irradiation de la cavité abdomino-pelvienne. Elle utilise majoritairement le phosphore 32 (P32*), émetteur bêta pur, qui possède un trajet d action court (2-3 mm), susceptible en conséquence d agir sur une maladie microscopique superficielle au sein de la cavité abdominale. L injection intrapéritonéale de P32* (12-20 mcie) est effectuée en présence d une ascite abondante (2 litres environ), suivie d une mobilisation de la patiente alternativement en décubitus latéral droit et gauche pour optimiser la répartition du produit. La dosimétrie est imprévisible et la répartition de la dose est difficile à contrôler, probablement

Radiothérapie de clôture 331 très hétérogène. L intérêt de cette technique reste controversé, et a fait l objet de plusieurs études randomisées, soit dans un contexte de maladie localisée, soit dans le cadre de cancers ovariens de stade III sans résidu lors de la laparotomie de contrôle. Résultats Cinq études randomisées sont disponibles dans la littérature. Maladie localisée : stades I, II ou III limités au pelvis Trois études randomisées ont étudié l intérêt d une curiethérapie isotopique au P32* isolée après chirurgie première, versus : une chimiothérapie (melphalan (21) ou platine (22)) ; une radiothérapie externe abdomino-pelvienne (22, 23). L'étude de Klaasen comportait trois bras : curiethérapie isotopique au P32* ; radiothérapie externe pelvienne + melphalan (23) ; radiothérapie externe pelvienne + curiethérapie au p32* (23). Aucune différence en terme de survie globale ou de survie sans progression n a été mise en évidence dans l ensemble de ces essais. Cancers ovariens de stade III sans résidu chirurgical Deux études randomisées sont disponibles. Vergote et al. ont proposé une surveillance versus une curiethérapie au P32* après laparotomie seconde de contrôle négative (pas de résidu) chez 50 patientes porteuses de cancers ovariens de stade initial I-III. La survie actuarielle à cinq ans est identique dans les deux bras de traitement (24). Dans une étude rétrospective, sur 57 patientes traitées pour cancer ovarien de stade III, en rémission complète lors de la laparotomie de contrôle, 45 ont reçu du P32. La survie sans maladie dans ce groupe (89% à quatre ans) est meilleure que dans le groupe des 14 patientes non traitées (67%) (25). Une étude randomisée a donc été menée chez 202 patientes présentant une tumeur de stade III traitées par chimiothérapie puis chirurgie, sans résidu postopératoire. Cette étude n a pas confirmé les résultats obtenus en rétrospectif puisque ni la survie globale ni la survie sans récidive (42% avec curiethérapie versus 36%) ne sont significativement augmentées dans le groupe comportant une curiethérapie isotopique (26). Au total, aucune étude randomisée dans la littérature d étude ne met en évidence de bénéfice à l utilisation de P32* par rapport à la chimiothérapie, que ce soit en comparaison aux traitements adjuvants connus (chimiothérapie

332 Les cancers ovariens et/ou radiothérapie abdomino-pelvienne), ou en consolidation après laparotomie seconde négative. Conclusion La radiothérapie externe, aujourd'hui délaissée par la majorité des équipes, pourrait avoir un intérêt en «consolidation», dans le groupe de malades présentant une maladie microscopique résiduelle ou en rémission histologique complète après chimiothérapie. Références 1. Elit L, Chambers A, Fyles A et al. (2004) Systematic review of adjuvant care for women with Stage I ovarian carcinoma. Cancer 101(9): 1926-35 2. Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA et al. (1980) The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 138(2): 139-45 3. Dembo AJ, Van Dyk J, Japp B et al. (1979) Whole abdominal irradiation by a moving-strip technique for patients with ovarian cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5(11-12): 1933-42 4. Chiara S, Conte P, Franzone P et al. (1994) High-risk early-stage ovarian cancer. Randomized clinical trial comparing cisplatin plus cyclophosphamide versus whole abdominal radiotherapy. Am J Clin Oncol 17(1): 72-6 5. Gronroos M, Nieminen U, Kauppila A et al. (1984) A prospective, randomized, national trial for treatment of ovarian cancer: the role of chemotherapy and external irradiation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 17(1): 33-42 6. Fuller DB, Sause WT, Plenk HP et al. (1987) Analysis of postoperative radiation therapy in stage I through III epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 5(6): 897-905 7. MacGibbon A, Bucci J, MacLeod C et al. (1999) Whole abdominal radiotherapy following second-look laparotomy for ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 75(1): 62-7 8. Debby A, Levy T, Hayat H et al. (2004) Whole-abdomen, single-dose consolidation radiotherapy in patients with pathologically confirmed complete remission of advanced ovarian epithelial carcinoma: a long-term survival analysis. Int J Gynecol Cancer 14(5): 794-8 9. Martinez A, Schray MF, Howes AE et al. (1985) Postoperative radiation therapy for epithelial ovarian cancer: the curative role based on a 24-year experience. J Clin Oncol 3(7): 901-11 10. Lambert HE, Rustin GJ, Gregory WM et al. (1993) A randomized trial comparing singleagent carboplatin with carboplatin followed by radiotherapy for advanced ovarian cancer: a North Thames Ovary Group study. J Clin Oncol 11(3): 440-8 11. Sorbe B (2003) Consolidation treatment of advanced ovarian carcinoma with radiotherapy after induction chemotherapy. Int J Gynecol Cancer 13 Suppl 2: 192-5 12. Bruzzone M, Repetto L, Chiara S et al. (1990) Chemotherapy versus radiotherapy in the management of ovarian cancer patients with pathological complete response or minimal residual disease at second look. Gynecol Oncol 38(3): 392-5 13. Berlie J, Delouche G, Weber B et al. (1987) Four year survival of ovarian serous carcinoma (stage IIC, III, IV FIGO) treated by two four-drug chemotherapy: AVEC (ADR, VM26, CTX, CDDP) versus CHAP (CTX, HMM, ADR, CDDP) and for responders after the second-look, a maintenance treatment: total abdominal radiotherapy vs chemotherapy. A double randomized trial of the gynecological group of the french centers Berlie1987. Pro 4 th European Conference on Clinical Oncology and Cancer Nursing (ECCO4), 784. Ref Type: Abstract

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