RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013
RGO : Aspects physiopathologiques Reflux duodénogastro-oesophagien Reflux non acide Altération de la barrière anti-reflux (SIO RT SIO) HCl Diminution de l efficacité des contractions de l œsophage ou de ses défenses naturelles Sécrétion acide Anomalies du tonus de l estomac Vidange gastrique lente Pression intra-abdominale
Préhistoire (avant 1970) «Hiatal hernia is the key factor that predisposes to the disease (secondary reflux).» «Surgical repair of hiatal hernia is a logical manoeuver...»
L arrivée du SIO et la RT-SIO
Physiologie versus anatomie Le sphincter inférieur de l œsophage ou la hernie hiatale? Cohen and Harris N Eng J Med 1971
Location from the nostril (cm) 15 Relaxation transitoire du SIO 20 Pressure isocontour mmhg 150 25 30 100 35 50 40 45 4-s IRP= 6.3 mmhg 14 0-15 50 10 s 24 s Basal LES pressure = 28 mmhg
Les relaxations transitoires du SIO représentent le principal mécanisme responsable du reflux ph Pharynx SIO Stomach RT SIO Relaxation induite par déglutition Chute lente de P du SIO Absence de P du SIO 100 % Reflux episodes 80 60 40 20 0 Penagini et al., 1996
L obésité est associée à la survenue d un plus grand nombre de RT-SIO Nombre de RT-SIO 12 10 8 6 4 2 0-2 15 25 35 45 55 IMC (kg/m 2 ) Wu et al, Gastroenterology 2007
Increased frequency of TLERSRs induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia Kahrilas et al. Gastroenterology 2000; 118: 688
Fermentations coliques et GERD Piche et al, Gy 2003
De 1990 à nos jours. Hernie hiatale - SIO : Le retour! Données épidémiologiques : Significativement associée au RGO. «Facilite» les relaxations transitoires du SIO et perturbe le rôle de sphincter externe du pilier droit du diaphragme Facteur de gravité (troubles de la clairance et oesophagite plus fréquente)
La mise en évidence de l acid pocket
Chez le sujet sain l acid pocket est sous diaphragmatique alors qu elle est généralement intraherniaire en présence d une hernie hiatale.
Position de l «acid pocket» juste avant la survenue des RTSIO
La proportion de RTSIO accompagnées d un reflux acide est augmentée en présence d une HH.
Acidification œsophagienne Sensibilité œsophagienne
Exposition acide œsophagienne chez les patients NERD, avec œsophagite et Barrett phmétrie anormale (%) *** *** P < 0,001 vs œsophagite et Barrett Fass et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 537
ph métrie et analyse des symptômes Le concept d oesophage acido-sensible pyrosis Pyrosis
La définition ROME III du pyrosis fonctionnel Functional Heartburn Galmiche et al. Gastroenterology 2006
La ph-impédancemétrieœsophagienne est plus sensible que la ph-métrie Impedance 1 sw sw sw sw 3 k Impedance 2 3 k Impedance 3 3 k Impedance 4 3 k 7 ph esophagus 4 1 10s Reflux acide 10s Toux Reflux faiblement acide 10s Reflux non acide
Acid reflux One reflux, one symptom Median nadir ph p=0.001 Impedance ph ph 6 5 4 3 2 Asymptomatic Reflux episodes Symptomatic Bredenoord et al, Gut 2006;55:313 8
Impedance Proximal extent of reflux Median proximal extent (cm above LOS) 18 15 13 9 p=0.005 Proximal extent (%) 100 80 60 p=0.037 ph 5 3 1 40 20 ph 0 Asymptomatic Symptomatic Reflux episodes 0 Asymptomatic Symptomatic Reflux episodes Zerbib et al, Gut 2008; 57: 156 60 Bredenoord et al, Gut 2006; 55: 313 8
Acid reflux Previous burden, one or more symptoms Cumulative acid exposure time(s) Impedance 300 200 p=0.001 * * * Symptomatic Asymptomatic ph 100 * * ph 0-15 -30-45 -60-75 -90 Length of time window (min) Bredenoord et al, Gut 2006; 55: 313 8
ph Weakly acidic reflux
Weakly acidic reflux Patients (N) SAP (+) AR SAP (+) NAR Heartburn 41 2 (4.9) 3 (7.3) Regurgitation 37 7 (18.9) 13 (35.1) Cough 24 1 (4.2) 5 (20.8) Chest pain 13 0 (0) 1 (7.7) Globus, pharyngeal pain 7 0 (0) 0 (0) Epigastric pain 6 0 (0) 0 (0) Belch 2 1 (50.0) 1 (50.0) Asthma 2 1 (50.0) 1 (50.0) Nausea 1 0 (0) 0 (0) SAP = symptom association probability; AR = acid reflux; NAR = non-acid reflux Zerbib et al, Am J Gastroenterol 2006;101:1956 63
Les patients NERD sont plus sensibles aux épisodes de reflux peu acides que les patients ayant une œsophagite * p<0.05 vs ERD Emerenziani et al. Gut 2008;57:443-7.
Contributions de l exposition acide et de l hypersensibilité œsophagienne dans les plaintes œsophagiennes. Increasing Acid Exposure Increasing Esophageal Sensitivity ERD NERD FH Knowles and Aziz, Gut 2008
Dilated intercellular spaces: an early morphological feature of acid reflux-damaged human esophageal epithelium Magnification 9000x p<0.05 p<0.05 Normal esophageal epithelium Non erosive acid-damaged esophageal epithelium
Acid Suppression and Dilated Spaces A B NERD C D EE A & C: pre-treatment B & D: resolution of dilated intercellular spaces after 3 months of PPI treatment Calabrese et al. AJG 2005;100:537-542 EE = erosive esophagitis
Confocal endomicroscopy in NERD R Kiesslich 2007
A key factor : Oesophageal hypersensitivity Peripheral Mechanisms
Microbiote oesophagien distal et aspect lésionnel L inflammation oesophagienne et la métaplasie intestinale sont associées à des modifications du microbiote oesophagien Yang et al Gastroenterology 2009
Facteurs psychologiques et viscéroperception Les traits psychologiques anormaux sont plus fréquents chez les patients sans oesophagite 1 Le stress, les troubles du sommeil peuvent modifier la viscéroperception 3 Anomalies d intégration des signaux oesophagiens nociceptifs au niveau cérébral 1 1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11
RGO Une seule maladie évolutive ou Plusieurs maladies différentes?
Conception «évolutive» Progression NERD œsophagite - Barrett NERD œsophagite Barrett Adapté de Fass et Ofman. Am J Gastroenterol 2002;97:1901
Conception «statique» 3 groupes de patients NERD œsophagite Barrett Manifestations atypiques et extra-oesophagiennes Ulcères, Sténoses Hémorragies Adénocarcinome Adapté de Fass et Ofman. Am J Gastroenterol 2002;97:1901
Modifications à long terme de la muqueuse œsophagienne Sontag SJ et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 398 404
Progression in ProGERD 3,894 patients sur 24 mois sous traitement standard de routine Labenz et al. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1477 88
Le spectre clinique du RGO revisité: Implications thérapeutiques Pyrosis fonctionnel RGO à endoscopie normale Oesophagite de reflux Reflux avec complications Mécanosensibilité? Facteurs psychol. Stress? Exposition acide normale Inhibition des RTSIO IPP Exposition acide pathologique Chirurgie Anti-reflux?
Conclusions Le reflux sans œsophagite est la manifestation la plus fréquente du RGO; il est fréquemment associé à d autres manifestations digestives (TFI) Le reflux sans œsophagite comprend des sousgroupes qui peuvent être individualisés sur la base de l exposition acide et des index symptomatiques (mais les définitions sont dépendantes des outils disponibles). Les nouvelles techniques montrent des anomalies morphologiques et inflammatoires dans le reflux sans œsophagite, mais leur signification reste à évaluer.
Le RGO couvre un grand nombre de plaintes et de syndromes Syndromes œsophagiens Syndromes extra-œsophagiens Syndromes symptomatiques Syndromes + lésions muqueuses Associations établies Associations proposées Syndrome de Reflux typique Syndrome douloureux thoracique. Œsophagite Sténose Barrett Adénocarcinome Toux de reflux Laryngite Asthme Erosions dentaires Sinusite Fibrose pulmonaire Pharyngite Otite moyenne récidivante
Questions d actualités Préciser la définition et l importance du RGO sans œsophagite (NERD) et du pyrosis fonctionnel (FH) Etablir le spectre du NERD Certains NERD ne correspondent-ils pas à une œsophagite microscopique? Revoir l histoire naturelle : une maladie évolutive ou 3 maladies différentes.
NERD : définitions NERD (= RGO à endoscopie normale) : Patients qui répondent à la définition du RGO mais qui n ont pas d œsophagite ou d œsophage de Barrett en endoscopie. Dent et al Gut 1999;44 (supplt 2):S1
RGO : Résultats endoscopiques en présence d un pyrosis Endoscopie + Endoscopie - Aliment Pharmacol Ther 1997;11:765. Scand J Gastroenterol 1997;32:965 Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119 BMJ 1999;318:502
Exposition acide œsophagienne chez les patients NERD, avec œsophagite, et avec Barrett phmétrie anormale (%) *** *** P < 0,001 vs œsophagite et Barrett Fass et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 537
Sévérité du pyrosis chez les malades selon la présence d une œsophagite Patients avec œsophagite Patients sans œsophagite Carlsson et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119 Smout et al. Scand J Gastroenterol 1996;218:10 Venables et al. Scand J Gastroenterol 1997;32:965.
La réponse symptomatique aux IPP est moins bonne chez les patients NERD 56* Réponse à 4 sem (%) 37 9 6 Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34 *p<0.0001 compared to patients with endoscopic negative reflux disease
Age plus jeune Sexe féminin IMC plus faible NERD versus ERD Principales différences Hernie hiatale moins fréquente PR du SIO habituellement normale, mais RT SIO comme mécanisme prépondérant des épisodes de reflux Pas de différences selon le statut H Pylori, les consommations d alcool et de tabac
Terrain psychologique et pyrosis Troubles psychologiques plus prévalents chez les patients NERD que dans l œsophagite 1 Les patients ayant des troubles psychiatriques ont 2-3 fois plus de risques de se plaindre de pyrosis que les contrôles 2 Le stress accroît la sensibilité œsophagienne et contribue à augmenter les symptômes 3 Les facteurs psychologiques peuvent modifier la nociception en altérant le traitement cortical 1 1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11
NERD : synthèse La majorité des patients RGO n ont pas d œsophagite la sévérité des symptômes n est pas prédictive des lésions œsophagiennes. La moitié des patients NERD ont une exposition acide œsophagienne normale Les patients NERD n évoluent pas vers l œsophagite ou les complications endoscopiques Les patients NERD constituent un groupe hétérogène, plus difficiles à traiter (médical ou chirurgical) que les patients ayant une œsophagite. Les patients NERD ont une altération marquée de la qualité de vie.
Le reflux acide n est-il pas sous-estimé? Fletcher et al Gut (2004)
Sous-estimation du reflux acide? Les reflux courts (Fletcher et al. Gut 2004)
Les reflux courts Fletcher et al Gut 2004
Acid Exposure Erosive esophagitis NERD Functional heartburn Acid Acid + Weakly acid Hypersensitivity Hypersensitivity Hyper sensitivity
L hypersensibilité viscérale dans le RGO Intestin irritable dyspepsie Efficacité IPP Knowles and Aziz, Gut 2008
Reflux might cause esophagitis through a cytokinemediated mechanism rather than caustic acid injury Distal esophagus 3 days after esophagoduodenostomy Souza et al Gastroenterology, 2009
Fitzgerald Gut 2004
Les lignes de défense de la muqueuse oesophagienne Couche de mucus et présence de bicarbonates (salive et glandes sous-muqueuses de l'oesophage). Barrière épithéliale imperméable aux ions H+. Homéostasie cellulaire (Canaux ioniques et antiports Na/H+ ;HCO3-/Cl : lutte contre acidification et alcalinisation). Facteurs post-épithéliaux (bicarbonates sanguins). Systèmes de réparation tissulaire / facteurs de croissance (EGF, TGF ).
Certains NERD ne sont-ils pas des œsophagites microscopiques?
Histologie
NBI dans le RGO Intrapapillary Capillary Loops (IPCL s) Normal (A) Increased number (B) Tortuous (C) Dilated (D) Sharma et al, Gastroenterology 2007;133:454-64
Vascularity at the S-C Junction Microerosions Ridge-Villous Pattern below S-C Junction Sharma et al, Gastroenterology 2007;133:454-464
L augmentation de l indice de masse corporelle est associée à une augmentation du risque de symptômes de RGO Risque Relatif Surpoids Obésité IMC (kg/m 2 ) Jacobson et al. N Engl J Med. 2006; 354:2340 8
Patients avec exposition acide œsophagienne normale et symptômes liés au reflux Shi et al Gut 1995;37:457.
Effect of a weakly acidic solution + unconjugated bile acids on oesophageal mucosa integrity Resistance (ohms/cm 2 ) 3000 +DC 2 mm 2500 10 min 2000 1500 1000 58.6 ± 9.7% *** 500 Weakly acidic solution +DC 2 mm Farre et al, Gut 2010;59:164 9
Swallow-Induced Relaxation (SIR) and Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation (TLESR) Pharynx mm Hg 50 S LES - 10 cm 0 50 LES - 5 cm 0 30 LES Stomach 0 20 s SIR TLESR
Sensibilité viscérale à la distension œsophagienne chez les patients p = 0.04 p = 0.02 Volume de distension (ml) Trimble et al. Gut 1995;37:7.
Le pyrosis est corrélé à la durée de l exposition acide