Séminaire de Médecine Tropicale 2016 Hépatites A, B, C, D, E en contexte tropical Dr Pascale TRIMOULET Laboratoire de Virologie-UMR CNRS MFP Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité pascale.trimoulet@chu-bordeaux.fr 1
Généralités Les Hépatites virales : A, B, C, D, E Cible principale commune: hépatocytes (+ cellules lymphoïdes) Mécanisme pathogénique: immunologique. Pas d effet cytopathogène Virus appartenant à différentes familles: -à ARN : VHA, VHC, VHD, VHE -à ADN : VHB Particularités liées à: * Transmission * Tendance à évoluer en infection chronique * Modalités de diagnostic * Efficacité du traitement médical * Opportunités de vaccination 2
Physiopathologie Hépatocytes infectés Lymphocytes TCD8 Virus de l hépatite A (VHA) : Picornaviridae ARN +, capside icosaédrique, non enveloppé Virus de l hépatite E (VHE) : Hepeviridae ARN +, capside icosaédrique, non enveloppé Virus de l hépatite B (VHB): Hepadnaviridae ADN partiellement bicaténaire, capside icosaédrique, enveloppe Virus de l hépatite Delta (VHD): virus défectif ARN -, capside, enveloppe du VHB Virus de l hépatite C (VHC): Flaviviridae ARN+, capside icosaédrique, enveloppe 3
Modes de transmission: Epidémiologie - Fécale-orale: VHA et VHE -Parentérale: VHB : sang, contacts proches, mère-enfant, sexuelle VHD (delta) : associé au VHB VHC : sang, mère-enfant Prévalence: -VHB : 7.3 % Ac anti HBc + en France (2004) 350 Millions Ag HBs + dans le monde -VHC : 0,84% Ac anti-vhc en France (370 000) en 2004 130 Millions dans le monde 4
Signes cliniques et biologiques Clinique : -asymptomatique + + + (80%) -hépatite aiguë : incubation (1-3 mois) puis 3 phases : pré-ictérique (4-7 j) ictérique (8-30 j) convalescence -hépatite chronique : VHB (5 % chez l adulte) et VHC (80 % des cas) Jamais pour VHA. Jamais pour VHE sauf immunodéprimés. - hépatite fulminante: VHA, VHB±VHD, VHE Biologie : -cytolyse hépatique (ALAT > ASAT), cholestase (GGT, phosphatases alcalines, bilirubine libre et conjuguée), TP, facteur V (facteurs de gravité) - sérologies virales : diagnostic étiologique Hépatites d'origine virale Hépatite aiguë VHA VHE VHB VHD VHC Fièvre jaune autres arbovirus autres viroses émergentes Herpesviridae : HSV,CMV,EBV,HHV6 Diagnostics différentiels Hépatites à leptospires, Coxiella b, tuberculose, brucellose, tularémie, légionellose, syphilis Abcès du foie Angiocholite Hépatites toxiques : aspirine, paracétamol, isoniazide, rifampicine, αméthyl dopa, halothane, etc Hépatite alcoolique Hépatocarcinome Hépatite chronique VHB +/- VHD VHC VHE chez l immunodéprimé Hépatite alcoolique Cirrhose biliaire primitive Maladie de Wilson Déficit en α1 antitrypsine Hépatites médicamenteuses Hépatites granulomateuses Hépatites auto-immunes 5
Les virus des hépatites à transmission fécale orale VHA -VHE Caractéristiques communes : - excrétion massive et prolongée dans les selles - grande résistance dans l'environnement - dose infectieuse faible Huraux et al, Traité de virologie Médicale, ESTEM, Paris, 2003 6
Physiopathologie 7
Distribution géographique du VHA www.microbes-edu.org VHA Réservoir exclusivement humain Séroprévalence liée aux conditions d hygiène: - Recrues SN (France): 50% (1976) 21% (1990) - Femmes enceintes 35%(France ou Europe) 86%(Asie du SE) 100%(Afrique) Groupes à risque en France: - voyageurs en zone d endémie - homosexuels masculins - usagers de drogues -exposition professionnelle (personnel de santé, crèches, alimentation, militaires ) - prisonniers, personnes vivant en institution 8
VHA France : zone d endémicité modérée / faible: -5 à 15% de sujets immunisés à l âge de 20 ans - ¼ des hépatites virales aiguës (1000 cas/an) -Epidémies occasionnelles et focalisées PED : zones de haute endémicité -Endémie. -Conditions d hygiène défavorables. -Exposition dans l enfance. -Prévalence augmente avec l âge. - Infection asymptomatique. - Epidémies rares et asymptomatiques VHA Gravité fonction de l âge : Enfant Adulte - hépatite A asymptomatique 90-95% 25-50% - hospitalisation : 7% 41% - mortalité : 0,3% >2% Hépatite fulminante: 1 cas/1000 des formes symptomatiques (1% pour le VHB). Formes cholestatiques: ictère et prurit prolongés Formes à rechute: 5 à 10% des cas 9
Organisation du génome des Picornaviridae : VHA Diagnostic moléculaire www.microbes-edu.org VHA aiguë diagnostic virologique = IgM Selles Huraux et al, Traité de virologie Médicale, ESTEM, Paris, 2003 10
Omniprésence du VHE Distribution géographique du VHE Endémique Transmission hydrique Sporadique Zoonose Sporadique Zoonose 11
VHE Hépatites aiguës à transmission fécale-orale (1983) souvent asymptomatiques avant l âge de 15 ans Gravité : - * femme enceinte 3ème trimestre( dans certains pays en développement, 20% de mortalité) - * co-infection avec le VHA (hépatite fulminante) * hépatite chronique chez le sujet immunodéprimé (ARN VHE > 3 mois): transplantés d organes solides, maladies hématologiques, infection VIH avec TCD4+<100/mm 3 12
VHE Histoire naturelle Organisation du génome du VHE 13
VHE aiguë diagnostic virologique = IgM et ARN Les virus des hépatites à transmission parentérale VHB-VHD-VHC 14
Le virus de l'hépatite B 15
Répartition mondiale de l infection par le VHB Huraux et al, Traité de virologie Médicale, ESTEM, Paris, 2003 16
VHB Histoire naturelle 5%-10% Cancer du foie (CHC) 2%-6% Infection aiguë Infection chronique 10%-30% 90% en périnatal 30%-90% chez les enfants < 5 ans 5% chez l adulte sain Plus élevé chez les VIH et immunodéprimés Cirrhose Décompensation 23% dans les 5 ans Transplantation hépatiques Décès Chronic HBV is the 6th leading cause of liver transplantation in the US Torresi J et al. Gastroenterology. 2000;118(2 Suppl 1):S83-S103. Fattovich G et al. Hepatology. 1995;21(1):77-82. Moyer LA et al. Am J Prev Med. 1994;10(Suppl):45-55. Perrillo RP et al. Hepatology. 2001;32(2):424-432. 17
VHB 42 nm Capside Ag HBc Enveloppe Ag HBs Particules de Dane et bâtonnets Ag HBs ADN Polymérase Génome 3 200 pb ADN partiellement bicaténaire Sphères Ag HBs Organisation du génome du VHB Quatre gènes principaux prés/s S (protéine majeure) prés2/s (moyenne) prés1/prés2/s (grande) pré-c/c AgHBe AgHBc P : 4 protéines dont RT, RNAse H X : protéine X 18
Cycle de multiplication du VHB NTCP 19
Laboratory Diagnosis of Acute Hepatitis B 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Ag HBs Ag HBe ALT HBV DNA Normal Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007 Symptoms 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 Months After Exposure Ac Anti-HBs Ac Anti-HBe IgM anti-hbc Total anti-hbc Ac anti HBs = protection IgM Ac anti HBc = contact Ag HBs = hépatite B en cours Hépatite B aiguë 6 mois 20
Immune Tolerance HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) < > < > HBV DNA 2 x 10 8-2 x 10 11 IU/mL Hépatite B chronique: 4 phases Immune Clearance 200,000-2 x 10 9 IU/mL Ag HBs AC anti-hbc totaux Low Replicative Phase < 2000 IU/mL Reactivation Phase > 2000 IU/mL ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAg+ chronic hepatitis Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD. Inactive-carrier state HBeAgchronic hepatitis Différents profils d hépatite B chronique Immuno tolérance Clairance immunitaire Portage Inactif de l Ag HBs HBC Ag HBe négatif (mutant pré-c) Ag HBs + + + + Ag HBe + + Anti-HBe + + ALAT Normal Normal ADN VHB > 20 000 IU/mL> 20 000 IU/mL < 2000 IU/mL > 2000 IU/mL Histologie Normal/faible Active Normal Active *Expert opinions vary as to this value. Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828. 21
Ac anti HBs = protection Vaccination contre l hépatite B VHB - stratégie des examens virologiques : 1) Diagnostic de contact avec le virus : sérologie AgHBs, Ac anti-hbs, Ac anti-hbc / ALAT, ASAT 2) Diagnostic de réplication virale : - sérologie : Ag HBs - Ag/Ac anti-hbe (mutants pré-core!) - charge VHB (ADN) 3) Suivi de traitement : - charge VHB - mutations de résistance RT - Séroconversions Génotype? HBe, HBs 22
Le virus de l'hépatite D VHD Virus défectif nécessité d une infecron préalable par le VHB, d où des facteurs de risque similaires Modes de transmission similaires au VHB: Parentérale essentiellement: usage de drogue intraveineuse Sexuel: homosexuels masculins Materno-fœtale: vertical ou horizontal Co-infection Sur-infection d une infection à VHB 23
Répartition mondiale de l infection par le VHD Hughes S. et al. The Lancet 2011 VHD Globalement environ 5% des porteurs chroniques du VHB sont infectés par le VHD 15 millions de personnes infectées par le VHD dans le monde. Nord Europe et USA: usagers de drogue intraveineuse. Prévalence ces 20 dernières années 24
Coinfection VHB + VHD VHD Surinfection porteur VHB 93% 92% 5% 3% <2% 5% 93% 95% Guérison Hépatite fulminante Hépatite chronique Guérison Hépatite fulminante Hépatite chronique 50-75% Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Histoire naturelle de l hépatite delta au cours de coinfections ou de surinfections VHD diagnostic virologique = IgM, ARN VHD ARN IgM IgG Ag D Hépatite aigue Hépatite chronique 25
Le virus de l'hépatite C 26
VHC 27
Histoire naturelle de l infection par le VHC Début d infection 90% asymptomatique 10% symptomatique pas d hépatite fulminante 15 % Guérison 85 % Infection chronique > 90 % < 5 % «Portage sain» Hépatite chronique Cirrhose 10 à 20 % 4 % par an Carcinome hépatocellulaire VHC: le virus Enveloppe E1/E2 Glycoprotéines Capside ARN Diamètre 55-65 nm 28
VHC: le génome (Penin F, Dubuisson J, Rey FA, Moradpour D, Pawlotsky JM. Hepatology 2004;39:5-19) VHC: cycle de réplication 29
Messina et al. Hepatology 2015; 61:77-87. Répartition géographique des génotypes VHC Allemagne Italie 3a Angleterre Thailande 3b Espagne France 4a Egypte Hong Kong 6a Thailande USA Angleterre Japon USA 2b 1c Egypte Argentine 1a 2c 5a 1b Allemagne Italie Argentine 2a France France Afrique du Sud Chine Italie Angleterre France Angleterre Japon Allemagne Japon Angleterre Japon USA Espagne Afrique du sud USA Espagne Taiwan 30
Marqueurs sériques VHC ARN VHC sérique - + + + + + - - - - ARN VHC sérique - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Ac anti-vhc Transaminases 0 1 2 3 4 5 6 mois 1 2 3 10 20 ans Hépatite aiguë Hépatite chronique Interprétation des tests VHC Marqueurs VHC ALAT AC anti-vhc ARN VHC Hépatite C aiguë Guérison Hépatite C chronique >N +++ N >N (ou N) +/- + + - + + 31
VHC: stratégie des examens virologiques Diagnostic de contact avec le virus: sérologie. Contrôle sur un 2 ème sérum avec un 2 ème test ELISA Diagnostic de réplication virale: ARN VHC quantitatif par PCR temps réel (test très sensible) Mise en route et suivi du traitement: génotypage par séquençage ou hybridation sur bandelettes, ARN VHC quantitatif Prévention-Traitement 32
Prévention VHA-VHE Prévention VHA 33
Prévention VHA-VHE Vaccin inactivé anti-vha Havrix (GSK), Avaxim (MSD) 1 injection Rappel 6-12 mois plus tard Vaccin anti-vhe (ORF2) Hecolin chinois 0-1-6. Efficacité 86,8% à 4,5 ans sur génotypes 1 et 4. Géno 3? Commercialisé en Chine depuis Octobre 2012. Prévention VHB: vaccination VHB: préservatif (MST) et vaccin +++ : AgHBs 0-1-6 Titre > 10 mui/ml est protecteur. Aucun lien démontré avec la sclérose en plaques. http://www.cdc.gov/ Nouveau-né de mère Ag HBs positif: sérovaccination à la naissance. 100 UI Ig anti-hbs à J0 + vaccin enfant (10µg) J0-M1-M6 34
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Prévention VHB VHB-VHC 36
Traitement VHA-VHE aiguë Traitements VHB-VHC-VHE chroniques Hépatite chronique à VHB : PEG-interféron et inhibiteurs de la transcriptase inverse Hépatite chronique à VHC : antiviraux à action directe Hépatite chronique à VHE: PEG-IFN, ribavirine 37
Deux groupes de molécules actives sur le VHB - PEG-IFNα - Analogues nucléosidiques/nucléotidiques: lamivudine (Epivir), emtricitabine (Emtriva), adefovir (Hepsera) entecavir (Baraclude), tenofovir (Viread) résistance à 5 ans : lamivudine 70%, adefovir 29%, entecavir 1,2%, tenofovir 0% Efficacité... Limitée PEG-IFN: 22-27% de séroconversion HBe, 11% de perte de l Ag HBs à 3 ans Analogues: 12-23% de séroconversion HBe, perte Ag HBs très rare VHC traitement 100 PegIFN DAAs 2011 2013 90+ 80 60 40 Standard IFN 1991 RBV 1998 34 42 2001 39 55 70+ 20 0 6 IFN 6 mos 16 IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos PegIFN/ RBV/ DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. DAA + RBV ± PegIFN 38
Nouveaux traitements Inhibiteurs de protéase BocePREVIR TelaPREVIR SimePREVIR FaldaPREVIR AsunaPREVIR DanoPREVIR SovaPREVIR ParitaPREVIR GrazoPREVIR Inhibiteurs de NS5B SofosBUVIR DeleoBUVIR DasaBUVIR Inhibiteurs de NS5A DaclatASVIR LedipASVIR SamatASVIR ElbASVIR OmbitASVIR VelpatASVIR Sofosbuvir Sovaldi Simeprevir Olysio Daclatasvir Daklinza ATU de cohorte Sofosbuvir /ledipasvir Harvoni Paritaprevir Ombitasvir Viekirax Dasabuvir Exviera Elbasvir Grazoprevir Velpatasvir 2013 2014 2014 Octobre Décembre Mars Novembre Décembre 2016 39
Avis d expert AFEF juin 2015 SOVALDI: 41 000 euros / 3mois Le Prix DAKLINZA: 25 000 euro / 3mois OLYSIO: 21 000 euros / 3mois EXVIERA VIEKIRAX: 42 000 / 3mois HARVONI: 46 000 euros / 3mois 40
VHE: effet antiviral de la ribavirine RVS 66% Conclusion 41