Cancers du sein: décision en adjuvant en pratique et surveillance post thérapeutique Suzette Delaloge Gustave Roussy Suzette.delaloge@gustaveroussy.fr
Partie 1 Les standards 2
Les grands arbres décisionnels simples 3
Diagnostic de Cancer du sein Carcinome lobulaire in situ Chirurgie = Tumorectomie + Surveillance! 4
Carcinome intracanalaire Localisé unique limité Tumorectomie* + radiothérapie Etendu ou multifocal Mastectomie* GS avec si possible reconstruction immédiate * + GS si mastectomie ou infiltration 5
Diagnostic de Cancer du sein Cancer Infiltrant < 2-4 cm et unifocal Multifocal Grande taille mais unique T4 Chirurgie Chirurgie Trt médical 1er Tumorectomie + GS (ou CA) Chirurgie TGS/CA Chir Mastectomie + curage axillaire Mastectomie + GS/CA 6
En post-opératoire: traitements adjuvants, raisonnement général (RCP) Q1: contexte Q2: Bénéfice potentiel d une chimiothérapie adjuvante? Q3: Bénéfice potentiel d une radiothérapie adjuvante? Q4: Bénéfice potentiel d une hormonothérapie adjuvante? Q5: Bénéfice potentiel d Herceptine adjuvante? Q6: quelles autres mesures + quelle surveillance seront nécessaires? 7
Raisonnement général Additivité (on doit proposer chaque traitement qui a potentiellement un bénéfice, sans exclure les autres) 0 100% Bénéfice chimio Bénéfice radio Bénéfice hormono 8
Q1: Contexte A-t-on tous les éléments pour décider? Est on bien en adjuvant? Exérèse complète? Geste ganglionnaire suffisant? Bilan d extension réalisé s il est nécessaire? 9
Eléments indispensables à la décision 10
Bilan d extension Recommandations Inca 2012 Bilan d extension seulement si T3 T4 ou pn+ Au choix: Scanner thoraco-abdomino pelvien + scinti os + bilan bio avec Ca 15-3 Pet scan + bilan bio avec CA 15-3 Radio thorax + écho abdo pelvienne + scinti os + bilan bio avec Ca 15-3 (bof) 11
Bilan pré-thérapeutique Comorbidités, contre-indications Chimio: ATCD, bilan bio complet, écho cardiaque pour anthracyclines, sérologies hépatite si zone d endémie Tamoxifène: échographie pelvienne, ATCD de thrombose, ATCD vasculaires Anti-aromatases: Ostéodensitométrie, ATCD vasculaires, lipides Herceptine: écho cardiaque 12
Le contexte? Ex: diabète Ex: coronaropathie Ex: phlébite Ex: ATCD MDH Ex: sclérodermie Ex: Li Fraumeni Ex: BRCA1. ADJUVANT = PREVENTION Rapport bénéfice/risque!!! 13
Q2-4-5: Traitements médicaux? 14
Les traitements adjuvants Chimiothérapie Her2-, Sans trastuzumab schémas de référence 3-4 (F)EC 100 suivis de 3-4 TAXOTERE 100 4 AC ou 3-4 FEC100 + 12 Taxol hebdomadaire 4 TAXOTERE- Cyclophosphamide (femmes âgées, maladie limitée N-) options EC dose dense q2w x 6 suivis de 12 Taxol hebdo dans les TNBC agressifs 6 TAXOTERE CYCLOPHOSPHAMIDE si contreindication aux anthracyclines ou déjà traitée par anthracyclines
Les traitements adjuvants Chimiothérapie Her2+++, Avec trastuzumab schémas de référence 3-4 FEC100 suivis de 3-4 TAXOTERE, Trastuzumab à partir du TAXOTERE, pour 1 an AC-TH : 4 AC/FEC100 SUIVIS DE 12 TAXOL hebdomadaire, Trastuzumab à partir du Taxol pour 1 an 4-6 Taxotère Cyclophosphamide + trastuzumab (Ref Jones 2013) Trastuzumab pour 1 an au total options TCH : TAXOTERE Carboplatine x 6, Trastuzumab dès la première cure Schéma Tolaney : Paclitaxel hebdo 12 injections + Trastuzumab 1 an, réservé à des cancers du sein T1 N- Passer à Herceptin sous cutanée en option après la phase de chimiothérapie, pour l entretien
Indications Chimiothérapie N+ ou N- haut risque Bas risque* Chimiothérapie Pas de chimio * Définition évolutive Risque de décès par cancer à 10 ans < 10% Bénéfice attendu chimio en termes de DFS < 5% 17
Indications Chimiothérapie Triplenégatif > 5 mm Grade III > 1 cm Her2+++ > 5 mm Chimiothérapie Chimiothérapie + HERCEPTIN 18
Indications Chimiothérapie Pb des formes limites: RH+ Her2- grade II > 10 mm N- ou très faible N+ Risque de DC à 10 ans variable de 5 à 25% Chimiosensibilité variable Oui Volume tumoral important? Non Chimio HAUT RISQUE Test complémentaire BAS RISQUE Pas de chimio 19
Les signatures pronostiques pour décision de chimiothérapie adjuvante Nombre de Gènes analysés Population cible Oncotype DX Mammaprint PAM50 EndoPredict 16 + 5 réf 70 50 + 8 réf 8 + 3 réf RE+, HER2-, N-, T1T2 Tous cancers localisés < 3 N+ Post menop RE+, HER2-, N RE+, HER2-, N- Classification Bas/ Interm/ haut Bas/ haut Bas/ Interm/ haut Bas/ haut Réalisation Nb patientes dans études Centralisé USA Centralisé Pays -Bas Local Local > 8000 Env 2500 Env 2500 > 4000 Multivariées oui (sans Ki) oui (sans Ki) Oui (sans Ki) oui (avec Ki) Niveau preuve Salmon Hayes pronostic Ib II II/Ib Ib Prédiction chimio +++ + +/- +/- 20
Test Oncotype DX Endopredict Recommandations ASCO 2016 Cancer du sein ER+ Her2- N- Décision chimio: Oui Evidence: élevée Niveau: fort Décision chimio: Oui Evidence: interm Niveau: moyen Cancer du sein ER+ Her2- N+ Non Non Autres Non Non Mammaprint Non Non Non PAM50 Décision chimio: Oui Evidence: élevée Niveau: fort Non Non Breast Cancer Index Décision chimio: Oui Evidence: interm Niveau: moyen Non Non Harris et al, J Clin Oncol Fev 2016
Recommandations ASCO 2016 Test Cancer du sein ER+ Her2- N- Cancer du sein ER+ Her2- N+ Autres Mammostrat Non Non Non IHC4 Non Non Non UPA/Pai1 Décision chimio: Oui Evidence: élevée Niveau: faible Non Non CTC Non Non Non TILs Non Non Non Ki67 Non Non Non Harris et al, J Clin Oncol Fev 2016
France: remboursement RIHN test génomique pour décision de chimiothérapie adjuvante 31/03/2016, inscription hors nomenclature
Les traitements adjuvants Hormonothérapie Infiltrant > 2 mm RE+ Hormonothérapie RE- Ou intracanalaire Pas d hormonothérapie Non ménopausée Ménopausée Tamoxifène 5 ou 10 ans Antiaromatase 5 ans Ou: switch Tam- IA 24
Les traitements adjuvants Herceptine Infiltrant Her2+++ Indication de chimio autres Pas d Herceptine Herceptine 1 an 25
Les traitements néo-adjuvants Infiltrant Her2+++ 4 FEC100 4 TXT / Taxol hebdo + Herceptine Infiltrant Her2- proliférant 4 FEC100-4 TXT / Taxol hebdo Chirurgie RH+ Post méno Option AI en hormono première pour 6-9 mois TGS/CA MGS/CA 26
Chimiothérapie néo-adjuvante: critères décisionnels Deux situations: 1. Conservation envisagée si bonne réponse: éliminer lésion multifocale +++ (IRM) 2. Conservation non envisagée mais chimio 1ère est/semble nécessaire: inopérable, T4 (D+++), métastatique d emblée? Dans le cas 1, Indication de chimiothérapie certaine: cancer infiltrant, taille > 2 cm (histologie complète +++) Considérer les chances/intérêts de conservation: éliminer carcinome lobulaire infiltrant, intracanalaire étendu, discuter si âge très jeune Considérer la chimiosensibilité: prolifération +++ 27
Hormonothérapie néo-adjuvante: critères décisionnels Critères décisionnels 1. Patiente présentant une tumeur non conservable d emblée (ou refuse la chirurgie) 2. Hormonosensibilité importante attendue: RE/RP > 30% 3. Pas de grade III ou de tumeur très proliférante 4. Si possible, sans indication de chimiothérapie: âgée ++, faible grade 5. Décision partagée +++ 28
Dans tous les cas en adjuvant/néo-adjuvant, la décision est partagée Toujours multi-disciplinaire +++ Et partagée avec la patiente +++ (explication des bénéfices individuels, des risques, des certitudes et incertitudes, espace de dialogue et de décision personnelle) 29
Q3: Décision de radiothérapie Raisonnement actuel: pas du tout sur radiosensibilité mais pronostic +++ = sur risque de rechute loco-régional (sein, paroi, aires Gg CMI sus-clav) Rapport bénéfice/toxicité de la radiothérapie «moderne» est favorable même pour des faibles niveaux de risque Indication de radiothérapie adjuvante = toute femme dont le risque loco-régional est > 5% environ 30
Critères de choix Traitement conservateur: RT sein + surimpression lit tumoral N+ macro axillaire: RT paroi et aires ganglionnaires sus-clav et CMI Autres critères d irradiation de la paroi: Grade III, Embols, pn1mi, T4, multifocalité en infiltrant, grande taille 31
Q6: autres mesures et surveillance Consultation oncogénétique? Besoin de chirurgie plastique? Avis et évaluation gériatriques? Avis et prise en charge en oncofertilité? Soins de support: oncopsychologie, service social, prise en charge de la douleur 32
A quelles patientes proposer une préservation de la fertilité? A toute patiente qui a entre 30 et 40 ans et qui a une indication à une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) même si elle a déjà plusieurs enfants Intérêt également de délivrer une information chez les patientes de moins de 30 ans mais a priori pas d indication à réaliser une préservation de la fertilité chez elles 33
Partie 2 Les grandes questions 34
Enjeux hormonothérapie Durée du traitement? Suppression ovarienne chez les femmes jeunes? Résistances? Désescalade? Pas pour l instant!! Pb de la tolérance long terme 35
RE+ problématique des rechutes tardives Recurrences Dowsett meta analyse AI jan 2010 Tous N: Risque annuel stable après 5 ans environ 2%/an ATAC 2008, The Lancet 36
RE+: Question de l hormonothérapie prolongée At-TOM Décès par cancer du sein Décès (%) 50 40 30 20 10 404 versus 452 décès par cancer du sein RR = 0,88 ; IC 95 : 0,77-1,01 ; p = 0,05 p = 0,06 5 ans 10 ans 2p = 0,06 24 % 21 % Patientes à risque 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Années à partir de la randomisation 3485 3399 3293 3145 2981 2748 2482 2206 1785 1347 1013 743 520 334 207 116 3468 3384 3275 3143 2972 2753 2474 2207 1804 1419 1066 794 551 369 226 130 Gray et al ASCO 2013 37
Durée du traitement: rapport bénéficerisque Bénéfices (survie spécifique) Survie globale Survie sans rechute locale Hormonothérapie Risques Symptômes climatériques MTE Survie sans métastases Prévention de nouveau cancer Kystes ovariens ostéoporose Troubles du sommeil Arthralgies +++ fatigue Troubles cognitifs et émotionnels Grossesse impossible Dyslipidémie Alopécie 38
Besoin de savoir QUI a besoin et bénéficie réellement d hormonothérapie prolongée On n a pas la réponse actuellement 39
Prédicteur de rechute tardive? Endopredict: rechute tardive (ABCSG) Dubsky et al BJC 2013 40
Prédicteur de rechute tardive? PAM50: rechute tardive (ATAC) Sestak et al JNCI 2014 41
Prédicteur de rechute tardive? Oncotype: rechute tardive (NSABPB28 B14) Wolmark et al ASCO 2014 42
Prédicteur du risque de rechute malgré trt optimal?? PACS01- risque de rechute malgré trt optimal chimio + HT Par score OncotypeDX Penault Lorca et al, ASCO 2014 43
Prédicteur du risque de rechute malgré trt optimal?? GEICAM 9906- risque de rechute malgré trt optimal chimio + HT Par score Endopredict Martin et al BJC 2014 44
Conclusion Les signatures pronostiques ont fait leur preuve pour la décision chimiothérapie adjuvante/non D autres biomarqueurs décisionnels sont indispensables pour des questions cruciales et non validés à ce jour: durée des traitements, risque résiduel 45
Partie 3 Surveillance postthérapeutique 46
Surveillance? Objectifs 1. Dépister et prendre en charge les séquelles du cancer 2. Dépister et prendre en charge les AE et séquelles liés aux traitements administrés 3. Dépister la survenue d un évènement «cancer»: rechute ou second cancer
Surveillance mammaire Surveillance fondée sur risque de rechute locale ou de cancer controlatéral : 1% par an Pour toutes les femmes atteintes de cancer du sein Evènements potentiellement curables Rechute locale: augmentation du risque métastatique ultérieur Intérêt de dépister précocement une rechute locale ou un cancer controlatéral Examen clinique tous les 6 mois les 5 premières années puis annuel à vie Mammographie (± échographie) et examen clinique annuels à vie 48
Cas Particuliers: femmes à très haut risque génétique Surveillance fondée sur risque de 2ème cancer du sein : 2-3% par an Pré-requis : Consultation d oncogénétique et recherche de mutation germinale des gènes BRCA1 et BRCA2, PALB2 Si mutation, risque de 2ème cancer du sein de 2-3% par an Surveillance spécifique pour les femmes porteuses de mutations ou sans mutation mais risque familial très élevé+++ IRM, mammographie et échographie annuelles à vie dès 30 ans Examen clinique 2 fois/an à vie 49
Dépistage de métastases? Pour toutes les femmes atteintes de cancer du sein Intérêt non démontré d un dépistage précoce des métastases en termes de survie Intérêt non démontré en qualité de vie Examen clinique tous les 6 mois les 5 premières années puis annuel Aucun examen complémentaire recommandé en routine Explorations: à faire en cas de symptôme(s) 50
Dépistage de métastases? Pour les femmes à haut risque métastatique, on peut discuter (niveau de preuve = D) Ca 15-3 à chaque consultation + bilan bio Scanner TAP annuel les premières années 51
Merci!! 52