1 POURQUOI CHOISIR UN MODE ALTERNATIF A LA VOIE ORALE POUR LA PRISE D'UNE CONTRACEPTION HORMONALE Christian QUEREUX & Olivier GRAESSLIN Institut Mère-Enfant Alix de Champagne CHU 45 rue Cognacq Jay 51092 REIMS CEDEX La France est riche en possibilités contraceptives, ce qui laisse à chaque femme une grande liberté de choix dominé actuellement par le recours à la pilule ou au DIU. L arrivée de nouvelles méthodes de contraception, en particulier estroprogestatives non orales, correspond toutefois à une attente des femmes, parfois lassées pour certaines d entres-elles par une utilisation quotidienne. Qu il s agisse du patch et de l anneau vaginal estroprogestatifs introduits en 2004 ou de la contraception injectable (non encore disponible en France) ces méthodes ne révolutionnent pas la tolérance qui garde des imperfections mais elles contribuent à améliorer l observance et à minorer le risque d oubli, ce qui peut être un pas vers la diminution des grossesses non désirées et des IVG [1]. Les données du problème : essayer de résoudre le paradoxe français Il existe un paradoxe contraceptif en France comme le souligne Nathalie Bajos, sociodémographe à l Inserm 569 [2] : la pilule est de plus en plus utilisée, le premier rapport est de plus en plus souvent protégé (au moins 7 fois sur 10) et il y a une foultitude de méthodes médicales possibles dont les françaises sont championnes du monde et pourtant, il y a chaque année 350 000 grossesses non désirées dont environ 200 000 se termineront par une IVG ; ce chiffre reste malheureusement constant chaque année. Deux tiers de ces femmes utilisaient pourtant une contraception mais une faille s est produite, le plus souvent l oubli d une pilule une ou plusieurs fois au cours du mois d utilisation. Il y a donc un certain intérêt à utiliser des méthodes qui imposent leur efficacité à la patiente ; c est le cas du DIU très sous-utilisé en France et de l implant progestatif. C est aussi le but des nouvelles méthodes, patch et anneau vaginal dont les chiffres de vente restent actuellement très modestes (Tableau I [3]) ou de la contraception injectable. Marché de la contraception en France* 2002 2003 2004 2005 2006 Pilules EP en millions 63,9 65,0 64,5 63,0 63,2 de plaquettes / an Patch EP 199 297 362 en milliers btes de 3/an Anneau vaginal 91 257 465 en milliers unités/an SIU hormonal en milliers unités an 212 244 276 295 323 DIU cuivre en milliers unités /an 340 331 326 321 295 Micropilules progestatives en M de plaquettes/an 3,9 4,4 4,8 5,2 5,91 Implant hormonal en milliers unités/an 98 78 88 107 108 Contraception urgence en milliers unités/an 744 825 926 1026 1100 Progestatifs injectables en milliers unités/an 26 24 29 29 18
2 Quels produits? LE PATCH CONTRACEPTIF Evra (Laboratoires Codépharma) est le premier patch à utiliser la voie transdermique en contraception. C est un estroprogestatif qui délivre quotidiennement environ 150 µg de norelgestromine (progestatif dérivé du norgestimate) et 20 µg d ethinyl estradiol pendant 7 jours. Trois patchs successifs sont mis en place pendant trois semaines et une hémorragie de privation survient au cours de la 4 e semaine sans patch. La compliance a été évaluée par plusieurs études multicentriques qui ont comporté plus de 4 600 femmes dont plus de 3 300 ont reçu le patch. Le taux de compliance est significativement augmenté avec les patchs par rapport à la pilule estroprogestative, respectivement de 88.2 % contre 77 % de bonne observance, phénomène qui est tout particulièrement observé chez les jeunes [in 1]. L efficacité contraceptive est comparable à celle de la pilule avec un indice de Pearl en intention de traiter à 0.88 et per protocole de 0.70. Toutefois des études rétrospectives récentes semblent montrer que le poids supérieur à 90 kilos est responsable d un taux d échec discrètement plus important que sous pilule estroprogestative classique. Il faut en tenir compte dans la prescription quotidienne. Les avantages sont une administration hebdomadaire, trois semaines sur quatre et un délai de sécurité de 48 heures en cas d oubli de changement du patch, ce qui est supérieur à la tolérance après oubli d une pilule, avec globalement une bonne tolérance. Le développement folliculaire est significativement plus faible avec la voie transdermique qu avec la voie orale, sans doute du fait de la diffusion constante de la voie transdermique, plus inhibitrice que la diffusion de type pic/vallée de la pilule [4]. Les inconvénients : S il y a globalement peu d effets secondaires, il faut signaler un surcroît de tension mammaire chez une femme sur cinq environ, légère à modérée, transitoire les trois premiers mois dans la plupart des observations mais c est cette mastodynie qui est responsable, selon la métaanalyse de la Cochrane library [5] d un taux d interruption un peu supérieur avec le patch qu avec la pilule. Les réactions cutanées sont possibles chez une femme sur cinq ; légère à modérée, elles sont responsables de 2 % de l ensemble des arrêts de patch. La prise de poids est plutôt rare, inférieure à 0.4 kg. Le contrôle du cycle est correct : dès le troisième cycle, 9 femmes sur 10 ont un cycle régulier. Il est simplement possible, comme avec tout estroprogestatif, qu il y ait quelques spottings plus fréquents dans les trois premiers mois d utilisation. Le patch n a pas une meilleure tolérance sur le plan de l hémostase ou du métabolisme que la contraception orale, ce qui est compréhensible puisqu il s agit du même type de molécule utilisé. Cole [6] rapporte même un surcroît de thrombophlébites en comparant le patch (49 000 années/ femmes) versus une contraception orale (CO) contenant du norgestimate (202.000 années/ femmes). Le risque de thromboembolie veineuse est multiplié par deux : 40.8 pour 100 000 années/ femmes avec le patch contre 18.3 pour 100 000 années/ femmes avec la CO. Il n y a par contre pas d augmentation significative AVC et IDM. Utilisation en pratique : Le patch doit être appliqué sur une peau propre, saine et sèche. Il faut maintenir une pression d une dizaine de secondes sur le patch pour assurer une adhérence satisfaisante et la patiente doit s attacher à vérifier quotidiennement l intégrité du patch et son absence de détachement partiel ou complet. L adhésivité, testée sur plus de 70 000 patchs y compris dans des conditions extrêmes apparaît comme excellente ; seuls 4.7 % d entre eux ont dû être changés parce qu il s étaient partiellement ou complètement détachés. En cas de détachement, événement relativement peu fréquent, et s il n est que partiellement détaché, la patiente peut tenter de le réappliquer au même endroit. S il n adhère plus, il
3 faut réutiliser un nouveau patch et maintenir les dates de changement qui étaient prévues. Si le patch a été décollé plus de 24 heures, la patiente n est plus protégée contre la grossesse et elle doit redémarrer un cycle en appliquant un nouveau patch ; une contraception mécanique doit alors être associée la première semaine. Les sites d application recommandés sont le bas ventre, la face externe du bras, la partie haute du torse en dehors des seins et la fesse. Au total, la visibilité du patch rassure (il est en place, donc efficace) plus qu elle ne gêne (certaines femmes n apprécient pas de voir le patch). Son efficacité est comparable à la pilule mais moins aléatoire car moins exposée aux oublis d absorption, toutefois certaines femmes n apprécient pas le concept d un patch qui se voit. Son coût moyen de 13 par mois est pour certaines femmes un frein alors que d autres sont séduites par la nouveauté du produit. Toutefois, le patch reste une contraception estroprogestative avec ses contre-indications et ses effets secondaires. L ANNEAU VAGINAL CONTRACEPTIF Le vagin est une remarquable voie de résorption des hormones qui permet d obtenir des taux stables souvent avec des doses plus faibles et avec une application moins fréquente que la voie orale. L absorption vaginale est excellente en raison de l accolement des parois du vagin et des rides qui les parcourent avec un passage rapide dans la circulation systémique au travers des très nombreux plexus artériels et veineux contenus dans la muqueuse. L absorption n est pas affectée par des perturbations intestinales et il n y a pas d effet de premier passage hépatique [7]. Nuvaring (Laboratoire Organon) est le premier anneau vaginal contraceptif. Il est composé d une matrice en polymère d éthylène d acétate de vinyl. Sa taille est de 54 mm pour d un diamètre de section de 4 mm ; les hormones placées au centre de l anneau sont progressivement libérées dans le vagin de façon constante. Il délivre environ 120µg d étonogestrel (métabolite du désogestrel) et 15 µg d ethinyl estradiol par jour ce qui permet d obtenir des taux sériques d hormones constants tout au long des trois semaines d utilisation du dispositif sans les pics quotidiens observés sous pilule et avec des doses d hormone plutôt plus faibles qu avec un contraceptif oral classique. Selon Van den Heuvel [8] l exposition systémique à l EE est moindre avec l anneau qu avec la pilule estroprogestative et plus encore qu avec le patch Son efficacité contraceptive est similaire à celle d une pilule. On doit toutefois remarquer un indice de Pearl meilleur dans les études Européennes de 0.4 à 0.65 (IC 95 % : 0.08 1.2) qu aux Etats- Unis (IP : 1,3), différence qui s explique sans doute par un niveau d observance différent entre les deux continents. L anneau offre par ailleurs un excellent contrôle du cycle, ce qu a bien montré l étude de Roumen [9] : Les saignements irréguliers ont concerné 2,6 à 6,4 % des cycles considérés, ce qui est plus faible que sous pilule. Cela concerne essentiellement des spottings. La plupart des patientes avaient des cycles réguliers avec des saignements menstruels durant la période d intervalle libre d une durée de 4,7 à 5,3 jours. Effets indésirables : L anneau étant un estroprogestatif, il partage les mêmes contre-indications que la pilule estroprogestative. De la même façon, il existe un risque d interaction médicamenteuse avec les inducteurs enzymatiques dont il faut tenir compte chez certaines épileptiques en particulier. Par contre l utilisation d antimycosique n altère pas l efficacité ni la tolérance de l anneau. L anneau vaginal n a pas d effet délétère sur la cytologie cervicale. Il ne modifie pas par ailleurs l écosystème vaginal. Les effets indésirables les plus habituels sont de type nausées, vomissements et céphalées. Les leucorrhées sont assez fréquentes mais non infectieuses, très rarement responsables de l arrêt de cette méthode
4 contraceptive. L anneau ne modifie pas significativement le lipidogramme et son effet sur les paramètres de la coagulation reste minime mais il est du même type que celui de la contraception estroprogestative. En pratique, il est placé par la femme dans le vagin entre le 1 er et le 5 e jour du cycle, et laissé en place pendant 3 semaines. Au terme de ce laps de temps, l anneau est retiré et l hémorragie de privation suit de quelques jours. L anneau suivant est inséré après une semaine d intervalle libre. Il est facile avec ce type de produit de retarder les règles et il suffit de mettre un anneau à la suite du précédent sans respecter la semaine d arrêt habituel. Toutefois ce procédé n est pas recommandé au très long cours, du fait de la possibilité de survenue de saignements gênants. En relais d'une pilule estroprogestative, il sera inséré au plus tard le jour suivant l'intervalle habituel sans comprimé. Après l'ablation d'un implant, il est conseillé de l'utiliser dès le jour de retrait de l'implant et sous contraception microprogestative, il peut être inséré à tout moment. Après un avortement du 1 er trimestre ou une IVG, l'insertion peut avoir lieu immédiatement alors qu'après un accouchement on conseillera d'attendre 4 semaines pour l'insertion Original par sa voie d administration, à première vue surprenante pour les patientes, l anneau s avère facile à utiliser, l insertion et le retrait ne posant aucun problème particulier pour plus de 95 % des utilisatrices qui sont rassurées de savoir que cet anneau est efficace quelque soit sa position dans le vagin (ce n est pas un diaphragme). 8 femmes sur 10 ne signalent aucune gêne occasionnée par la présence de l anneau et lors des rapports sexuels 7 hommes sur 10 déclarent ne pas ressentir la présence de l anneau ; parmi les couples qui l on ressenti, peu d entre eux l ont perçu comme un problème. Au cours du 3 e cycle d utilisation, le taux de satisfaction globale est très élevé à 96 %. Autres anneaux en développement [10, 11]. Des anneaux vaginaux contenant de la nestorone (NES) associés ou non à de l éthinylestradiol sont en cours de développement, leur efficacité étant à priori prolongée sur une durée d un an. La nestorone est un progestatif puissant de la classe des 19- norpregnanes, dénué d'effets androgéniques ou estrogéniques et à fort pouvoir anti-ovulatoire. Les anneaux contenant de la nestorone sont à base d'un copolymère de diméthylsiloxane/ vinylméthylsiloxane. Ils ont un diamètre extérieur de 56 mm et une section de 8.8 mm de diamètre. Les stéroïdes contenus dans cet anneau sont diffusés de façon stable et lente pendant 1 an. Outre un anneau à la nestérone seule, il existe trois anneaux estroprogestatifs diffusant de la NES+EE destinés à être mis en place dans le vagin 3 semaines sur 4. Ces anneaux s'accompagnent d'un très bon contrôle du cycle et sont bien tolérés cliniquement. Au total le profil de la patiente anneau vaginal est celui d une femme souhaitant une contraception faiblement dosée, efficace et bien tolérée ayant eu des problèmes d observance ou de médiocre tolérance digestive avec la contraception orale, n ayant par ailleurs aucun problème avec son corps et acceptant enfin le coût de 13 à 15 non remboursé chaque mois. LA CONTRACEPTION ESTROPROGESTATIVE INJECTABLE Il s agit d une contraception injectable mensuelle contenant 25 mg d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) et 5 mg de cypionate d œstradiol (E 2 C) commercialisée sous le nom de Lunelle mais qui n'est pas encore disponible en France. Cette contraception permet, par le biais d une injection mensuelle, une contraception efficace ayant un profil de tolérance comparable à la contraception orale combinée.
5 Mécanisme d action et pharmacocinétique. Cette combinaison est efficace sur le plan contraceptif essentiellement par inhibition de l ovulation. Le MPA est détecté 24 heures après l injection et devient indétectable approximativement 60 jours après la dernière injection. Les taux d œstradiol (pic) observés 3 à 4 jours après l injection sont similaires au taux observé en phase pré-ovulatoire chez les femmes ayant une ovulation normale. Ces taux d œstradiol sont maintenus pendant au moins deux semaines puis décroissent rapidement jusqu à un niveau de base. L augmentation rapide du taux d œstradiol après l injection et son retour rapide à un niveau de base après deux semaines expliquent les épisodes de saignements menstruels réguliers observés chez les patientes utilisant ce type de contraception, 12 à 20 jours après l injection initiale chez la plupart des patientes. Efficacité contraceptive. Dans un essai de phase III réalisé aux Etats-Unis, cette contraception mensuelle a été comparée à une pilule triphasique minidosée et évaluée sur une période de 60 mois : aucune grossesse n a été rapportée pour les 8 920 femmes sous Lunelle comparée à deux grossesses dans le groupe de 3 952 femmes sous contraception orale combinée [12]. Au total, seules 5 grossesses ont été rapportées pour 44000 années/ femmes sous MPA/E2C en injection mensuelle [13]. Le retour à une fertilité est rapide à l'arrêt. Profil de tolérance. Le profil de tolérance paraît comparable à celui d'une pilule oestroprogestative classique : - Les perturbations concernent essentiellement les trois premiers cycles, et près de deux tiers des femmes rapportent des saignements réguliers et acceptables après 6 mois d utilisation. Les cycles sont plutôt réguliers, de 28 jours, avec une période de saignements de 5 à 6 jours. Dans les essais réalisés aux Etats-Unis, seul 1% de femmes sous contraception injectable présente une aménorrhée après le 1 er mois, et 4 % après 60 semaines d utilisation [14]. Ce profil de saignements diffère fondamentalement de l aménorrhée que présente les patientes utilisant une contraception progestative injectable (type Depoprovera ). - Le métabolisme glucidique ne semble pas perturbé, et les tests biologiques hépatiques et rénaux ne sont pas modifiés par rapport à une contraception orale combinée utilisant de la Norétindrone et de l Ethinylestradiol dans une préparation triphasique. - Aucun effet secondaire grave n a été observé sur un essai qui a duré 60 semaines [12]. Acceptabilité. L acceptabilité et le degré de satisfaction de cette méthode contraceptive semblent très importants. 84 % des femmes utilisant ce moyen de contraception sont satisfaites et 87 % d entre elles n évoquent aucune difficulté particulière à la nécessité de cette injection mensuelle. 90 % des patientes sous ce moyen de contraception le recommanderaient à une amie [15]. Administration. Lunelle est disponible sous la forme d une suspension aqueuse de micro-cristaux. Il s agit d une injection intra-musculaire faite avec une aiguille dont le diamètre doit excéder 23 gauge. La taille de l aiguille est importante car il faut assurer une injection dans le muscle et respecter l intégrité des micro-cristaux. Lunelle doit être injectée par voie IM tous les 28 jours (à 33 jours). Chez les patientes où ce traitement est instauré, l injection doit être réalisée dans les 5 premiers jours qui suivent le début des règles. Indications et contre-indications. - Il convient de respecter les contre-indications de la classe des oestroprogestatifs même si Lunelle semble avoir un impact très modeste au niveau des paramètres de la coagulation [12].
6 - Il est logique dans ces conditions de proposer cette contraception aux femmes qui seraient candidates à une pilule oestroprogestative classique et ne souhaiteraient pas une prise journalière. Elle pourrait également s'avérer pertinente en cas de "contexte social particulier" et en post-partum chez celles ayant peu de capacité à intégrer un suivi contraceptif journalier (anciennes indications du Depoprovera ). Au total. Il s agit donc d une contraception efficace et sûre dont les effets secondaires et le profil de tolérance sont similaires aux oestroprogestatifs minidosés classiques. L avantage est celui d une injection mensuelle unique. Un procédé d auto-injection par les patientes est en cours de développement. LES IMPLANTS CONTRACEPTIFS. Les implants contraceptifs sous cutanés qui libèrent de faibles taux sériques de progestatifs sont utilisés depuis maintenant plus de 30 ans. Ils sont quasiment aussi efficaces dans la prévention de la grossesse que la stérilisation tubaire et n ont pas d effet délétère sur le plan de la santé. Ce sont des moyens acceptables pour bien des couples qui souhaitent une contraception bien qu ils soient responsables d un taux non négligeable de saignements irréguliers. a. Les différents dispositifs. Implanon est un implant mesurant 40 mm de long et 2 mm de diamètre, composé d une membrane à base d Ethylène vinyl acétate (EVA) et contenant un noyau avec 68 mg d étonogestrel. L étonogestrel (3 cétodésogestrel) est le métabolite actif du désogestrel. Il a une affinité élevée pour le récepteur à la progestérone et très faible pour les récepteurs aux androgènes. Son index de sélectivité est élevé. Sa demie-vie d élimination moyenne est de 25 heures. Il a un impact faible et transitoire sur la SHBG et possède un effet anti-ovulatoire puissant. b. Pharmacodynamique. Après insertion de l implant, le pic d étonogestrel obtenu est en moyenne de 800 picogrammes/ml et est atteint 1 à 13 jours après l insertion. Les taux circulants d étonogestrel sont suffisants pour inhiber l ovulation dès la première journée qui suit l insertion. L implant libère en moyenne 67 mg d étonogestrel par jour avec une décroissance progressive sur les trois ans d utilisation. Les taux sériques d étonogestrel sont de 813 picogrammes/ml au 4 ème jour pour atteindre 156 picogrammes/ml la troisième année (71, 72). c. Mécanisme d action. L implant permet d inhiber le pic ovulatoire de LH tout en maintenant la sécrétion de base de LH et de FSH. L efficacité de ce système est liée à l inhibition de l ovulation mais également à l épaississement du mucus cervical et à l atrophie endométriale qui est générée. Il persiste cependant des structures folliculaires avec une sécrétion d oestradiol (les taux de 17 β-oestradiol circulant sont similaires à ceux observés lors de la phase folliculaire, c est à dire de l'ordre de 200 à 300 picomoles/litre) (72). d. Efficacité. L efficacité de l implant a été évaluée par plusieurs études. Bennink ne rapporte aucune grossesse pour 5629 années-femmes d utilisation (71). De même Croxatto et Makarainen ne rapportent aucune grossesse dans leur étude (72). L indice de Pearl est évalué entre 0,00 à 0,08. Il s agit aujourd hui de l un des moyens de contraception des plus efficaces que nous ayons à notre disposition.
7 La durée d'efficacité est classiquement de 3 ans, sauf chez les patientes obèses pour lesquelles l'implant n'est considéré comme efficace que pour une durée de 2 ans. Les rares cas de grossesse observés étaient attribués à des problèmes d'insertion (non mise en place!) dans 77% des cas, non respect du moment de la pose (après J5) dans 10% des cas et probable interaction médicamenteuse dans 7.6% des cas. e. Effets secondaires. Dans une étude comparative entre Implanon et Norplant, Zheng montre qu il y a moins de saignements avec Implanon qu avec Norplant mais un taux plus important d aménorrhée (73). Les saignements sont plus irréguliers avec Implanon qu avec Norplant (74). Les saignements irréguliers restent le problème le plus fréquent et le plus ennuyeux de cette modalité contraceptive, et sont fréquents au début du traitement. Les saignements irréguliers constituent incontestablement un désagrément que certaines patientes jugent inacceptable. Informer de ce risque avant la pose de l'implant paraît donc indispensable, sachant que ces saignements irréguliers sont la première cause d'interruption de ce type de contraception. Le profil de saignements des patientes sous Implanon est cependant variable, avec environ 25% des patientes qui deviendront aménorrhéiques, 30% des patientes qui auront des saignements peu fréquents, 5% de patientes auront des saignements fréquents et 15% des patientes des saignements prolongés. 25% des patientes auront des cycles réguliers (44). Le traitement des saignements fréquents ou irréguliers sous implant, liés à des modifications endométriales, peut fait appel aux anti-inflammatoires non stéroïdiens tel que l'acide méfénamique (Ponstyl ) avec lequel une étude randomisée en double aveugle contre placebo est en cours de réalisation. L un des effets indésirables noté par ailleurs, est l existence d une prise de poids qui dans l étude de Croxatto en 2000 en évalue la fréquence à une patiente sur 5 avec une augmentation de plus de 10 % de l index de masse corporelle. Dans d'autres études, la prise de poids est similaire (44, 75). Cet effet peut aussi être responsable d un changement de modalité contraceptive Une activité folliculaire peut persister malgré l'inhibition de l'ovulation, des kystes fonctionnels peuvent se développer en particulier chez les patientes présentant une dystrophie ovarienne où ce mode de contraception n'est pas recommandé. Il n y a pas d effet délétère sur la masse osseuse du fait d'une sécrétion résiduelle d oestradiol et cet implant peut dans ces conditions être prescrit aux jeunes femmes n ayant pas encore atteint leur pic de minéralisation osseuse. Les autres effets indésirables notés sont rapportés dans le tableau IX. La tolérance des patientes vis à vis des effets indésirables de cet implant dépend pour beaucoup de leur origine géographique et donc des "habitudes" culturelles. f. Les contre-indications. La tolérance métabolique d Implanon est satisfaisante, cet implant n ayant pas d effet notable sur l hémostase, les lipides ou la fonction hépatique. On note une insulinorésistance modérée et inconstante sans modification de la glycémie. Les contre-indications sont celles peu nombreuses des traitements progestatifs ou de la contraception progestative. Par ailleurs, les femmes connues pour des troubles du cycle, des difficultés avec leur poids, des problèmes d'acné ou de pilosité, de fréquentes céphalées ou encore une tendance dépressive ne sont pas de bonnes utilisatrices potentielles d'implant. Les adolescentes, plus promptes à interrompre une méthode au moindre ennui ne sont pas les meilleures candidates à ce mode de contraception par ailleurs conseillé entre 20 et 40 ans.
8 g. Insertion, en pratique. L insertion de l implant est réalisée au niveau du bras non dominant, à 6 cm du pli du coude, au niveau du sillon bicipito-tricipital. L anesthésie locale peut être assurée par un patch anesthésique ou une injection sous cutanée. L insertion se fait à l aide d un applicateur (cf. fig. 2), par une technique de retrait de l'inserteur (et non une technique d'injection) et doit être impérativement sous cutanée, tangentielle au plan cutané (il faut assurer une insertion superficielle et éviter une insertion profonde qui compliquerait singulièrement la procédure de retrait). Le retrait est simple et rapide dans la majorité des cas; Mascarhenas a montré que l insertion ne prenait qu un peu plus de 1mn (76). Le moment de l insertion doit être choisi de façon optimale, pour garantir l efficacité dès l insertion. Pour une femme sous contraception hormonale, l insertion se fera de J1 à J5 du cycle. Pour les femmes sous contraception oestroprogestative, l insertion se fait le jour suivant le dernier comprimé actif ou au plus tard le 8 ème jour. Pour les femmes sous contraception progestative orale, l implant sera inséré à l arrêt de la contraception. Pour les femmes sous contraception progestative injectable, l insertion se fera à la date de l injection suivante. L insertion dans le post-partum peut se faire de J21 à J 28. La réversibilité de ce moyen contraceptif est rapide et se fait dans les semaines qui suivent l ablation de l implant. h. Retrait de l'implant. Il est habituellement facile et rapide en 2 à 3 mn (76). Il se fait par une courte incision (2 à 3 mm) après anesthésie locale et peut être éventuellement suivi d une nouvelle insertion d implant. Toutefois, les centres nationaux de pharmacovigilance indiquent que les cas notifiés de suspicion de migration ou de problèmes de retrait ou de pose surviennent avec une fréquence de l'ordre de 1 cas pour 10000 pour chaque type d'événement et que dans les PSUR (Product Summary Update Report) l'incidence mentionnée est de 0.047% (ANAES) (61). Le retrait de l'implant ne doit jamais s'effectuer en urgence. Il faut être certain de la localisation avant de commencer le retrait, ce qui ne pose la plupart du temps aucun problème particulier. En cas de difficultés à la localisation de l'implant qui n'est pas ou plus palpé, c'est l'échographie qui permettra la plupart du temps un repérage précis (en utilisant si possible une sonde à haute fréquence et en repérant l'image indirecte du cône d'ombre en coupe transversale). L'implant n'étant pas radio-opaque, la radiographie n'a aucun intérêt. L'IRM est un complément d'examen quelquefois utile, mais l'échographie réalisée par un clinicien expérimenté suffit dans la grande majorité des cas. Si malgré tout la localisation de l'implant échoue par ces méthodes, il reste possible de pratiquer un dosage sérique de l'étonogestrel pour être certain de sa présence (ou de son absence) (77). Au total. Les qualités premières de l'implant sont l'absence de risque d'inobservance tant que l'implant est en place et l'efficacité proche de la stérilisation. Il peut être proposé en 1 ère intention pour ces avantages ou plus souvent en 2 ème intention du fait d'une contre-indication à la pilule ou après IVG, conséquence d'une inobservance contraceptive. Dans tous les cas il reste à apprécier l'acceptabilité potentielle des possibles saignements ou de l'aménorrhée ce qui nécessite de longues et patientes explications (counselling). La satisfaction globale des patientes sous Implanon reste cependant importante (83%) (44). La satisfaction globale des patientes sous Implanon reste cependant importante (83%) (44). DISPOSITIF INTRA UTERIN Plus de 100 millions de femmes à l échelle mondiale ont déjà utilisé un dispositif intra-utérin. En France, 17% des femmes de 20 à 44 ans utilisent un DIU. Les produits disponibles sont de deux types : des stérilets revêtus de cuivre ou des stérilets libérant du lévonorgestrel.
9 1. Efficacité. Il s agit de moyens de contraception réversibles très efficaces. Pour les stérilets en cuivre le taux d échec est de 1,26/100 années-femmes et le taux de grossesses ectopiques de 0,25/100 AF. Le taux d échec du système intra-utérin de libération de lévonorgestrel (Mirena ) est de 0,09/ 100 AF et le taux de grossesse extra-utérine de 0,02/100 AF (86) (cf. tableau XI). 2. Mécanisme d action. Les dispositifs intra-utérins comptent de multiples mécanismes d action. Ils empêchent aussi bien la fécondation que la nidation (87). Les stérilets au cuivre possèdent une tige verticale sur laquelle s enroule un fil de cuivre avec une âme d argent. La présence de ce corps étranger dans la cavité endométriale entraîne des modifications biochimiques et morphologiques au niveau de l endomètre nuisant au transport des spermatozoïdes. Les ions cuivres ont également un effet direct sur la mobilité des spermatozoïdes, affectant la capacité de ces derniers à pénétrer la glaire cervicale. L ovulation n est pas affectée par le stérilet au cuivre. Pour le stérilet à libération continue de lévonorgestrel (LNG), le dispositif de polyéthylène en forme de T comporte un réservoir cylindrique qui contient du levonorgestrel. Ce réservoir libère progressivement son contenu au travers d une membrane qui limite le débit hormonal. Il ne suscite qu une faible réaction de type corps étranger mais entraine des modifications endométriales dont la décidualisation de l endomètre et l atrophie glandulaire. Les récepteurs endométriaux des oestrogènes et de la progestérone sont inhibés. La glaire cervicale s épaissit, créant une barrière à la pénétration des spermatozoïdes. L ovulation peut être inhibée ou perturbée chez certaines femmes. 3. Indications. En l absence de contre-indications, le stérilet peut être utilisé chez toutes les femmes cherchant un moyen de contraception fiable réversible possédant une efficacité anti-conceptionnnelle à long terme moins exigeant sur le plan de l observance. Les patientes qui présentent des contre-indications aux oestrogènes ou qui allaitent peuvent s avérer de bonnes candidates à l utilisation du stérilet. Il peut également être utilisé comme contraception du lendemain, chez les femmes qui ont eu des relations sexuelles non protégées jusqu à 7 jours. Le stérilet au LNG peut également être utilisé chez les femmes présentant des problèmes de ménorragies ou de dysménorrhée. Les bénéfices non contraceptifs du DIU au lévonorgestrel proviennent de ses effets endométriaux. De nombreuses études cliniques ont montré son intérêt dans le traitement des ménorragies fonctionnelles ou chez les patientes posant le problème de fibromes ou d adénomyose (88). Ce DIU diminue également de 80% la dysménorrhée qu elle soit primaire ou secondaire, en particulier chez les patientes endométriosiques (89). Une étude comparative randomisée a montré que le recours à ce DIU offrait une certaine protection contre l hyperplasie endométriale des femmes traitées par le tamoxifène (90). Il est quelquefois utilisé chez les femmes ménopausées prenant un traitement oestrogénique, pour protéger l endomètre. 4. Mise en place. La pose se fait après avoir dépisté les contre-indications, en période immédiatement post menstruelle, période où la pose du stérilet est probablement la plus facile et où il y a peu de risque de grossesse. Lors de la pose, un malaise vagal peut se produire et être quelques fois sévère avec bradycardie. La pose justifie une préparation, surtout psychologique, parfois médicamenteuse (sédatifs, anxiolytiques). Une analyse de la Cochrane database a montré que l antibioprophylaxie n était pas bénéfique avant l insertion d un stérilet pour limiter les risques infectieux (91).
10 5. Les contre-indications. Elle sont absolues ou relatives (OMS). Contres indications absolues : grossesse, infection pelvienne ou maladie sexuellement transmissible, infection puerpérale, avortement septique, fibromes hémorragiques ou endocavitaires, cavité utérine malformée ou déformée, cancer du col utérin ou de l endomètre, maladies trophoblastiques malignes, allergie au cuivre (dans le cas des stérilets au cuivre), maladie de Wilson (choisir un modèle sans cuivre). Contres indication relatives : facteur de risque exposant aux infections sexuellement transmissibles ou VIH, susceptibilité à l infection chez des patientes porteuses du VIH ou chez les femmes prenant une corticothérapie, cancer de l ovaire, maladies trophoblastiques gestationnelles bénignes. Pour les antiinflammatoires non stéroïdiens, il y a un doute quant à la réalité de l interaction entre le stérilet au cuivre et les AINS. L utilisation ponctuelle de ce traitement est possible, mais il reste souhaitable d orienter les patientes vers un autre mode de contraception quant elles sont amenées à utiliser des AINS ou des corticoïdes au long cours. 6. Effets indésirables. 1. Les effets indésirables les plus fréquemment associés au DIU sont les saignements irréguliers et l augmentation du flux menstruel. Pour les pertes menstruelles, cette hausse peut aller chez les patientes porteuses de stérilet au cuivre jusqu à 65 % par comparaison avec les non utilisatrices (92). L utilisation d anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d acide tranexamique au cours des règles peut permettre de diminuer le volume sanguin perdu. Ce phénomène diminue progressivement avec le temps mais peut être responsable d un taux d abandon qui peut atteindre, après 5 ans d utilisation, jusqu à 20 % pour les stérilets au cuivre (86). Des leucorrhées peuvent être exacerbées par l irritation du canal cervical ou la muqueuse endométriale. Les ménorragies et spottings sont liés à une vasodilatation et augmentation de la perméabilité capillaire, à une diminution par la PgE2 de l agrégabilité plaquettaire et aux micro-traumatismes endométriaux. En revanche, les utilisatrices du stérilet au LNG observent une diminution du volume sanguin menstruel se situant entre 70 et 90 % (88). Les femmes qui ont recours à ce type de stérilet présentent, dans le mois qui suit l insertion, en moyenne 16 jours de saignements et elles doivent être informées de cette possibilité. Ce nombre diminue progressivement jusqu à atteindre une moyenne de 4 jours à 12 mois de l insertion. Néanmoins le taux d abandon pour ces problèmes de saignements, après 5 ans d utilisation, atteint 14 % pour le stérilet au levonorgestrel (86, 93). Cependant 16 à 35 % des utilisatrices de ce stérilet auront une aménorrhée après un an d utilisation, habituellement très bien vécue si elle a été évoquée (93) Les ménorragies sont moins fréquentes et ce stérilet a un effet bénéfique sur le taux d hémoglobine montré par de nombreuses études. Il peut dans certains cas constituer une très bonne alternative à la réalisation d une hystérectomie pour des pathologies fonctionnelles ou des ménorragies liées à une adénomyose (94). 2. Douleurs et dysménorrhées. Jusqu à 6 % des utilisatrices de stérilet au cuivre ou au LNG abandonnent le traitement après 5 ans en raison de douleurs (86). Bien qu il soit possible que ces douleurs soient liées à une réaction physiologique (contractions) due à la présence du DIU, il faut éliminer l éventualité d une infection, d une migration du DIU ou encore d une grossesse (intra-utérine ou ectopique). Il faut cependant souligner que les utilisatrices de stérilet au LNG ont une amélioration significative des dysménorrhées.
11 3. Effets indésirables de nature hormonale. Le stérilet au LNG peut entraîner des effets hormonaux systémiques même si la dose quotidienne de LNG résorbée par voie systémique est extrêmement faible. On peut observer ainsi mastodynies, acné, céphalées et dépression. Ces effets indésirables n ont qu une incidence faible qui semble être maximale après trois mois d insertion pour diminuer ensuite (86). La prise de poids a pu être associée à l utilisation de ce type de stérilet mais les études randomisées comparant ce type de stérilet versus le stérilet au cuivre, n ont pas montré de différences significatives. Des kystes ovariens fonctionnels ont également été signalés chez 30 % d utilisatrices de stérilet au LNG mais ils se résorbent spontanément et ne doivent pas faire l objet d une intervention chirurgicale (95). 7. Les risques. 1. L infection. Les résultats d études comparatives randomisées ont montré que le risque de présenter une infection des voies génitales est faible (96). Néanmoins, le risque semble maximal dans le mois qui suit l insertion. Le risque relatif d infection pelvienne, mentionné par la Women Health Study est de 3,8 au cours du 1 er mois à la suite de l insertion et rejoint un niveau de base après 4 mois (97). Le plus souvent il s agit d une endométrite, mais il peut s agir d une pathologie plus sévère à type de pelvipéritonite. Le risque est augmenté par le jeune âge et par la nulliparité. Le problème vient de l exposition aux infections sexuellement transmissibles et non à la présence du stérilet. Il semblerait que ce risque soit plus faible avec le stérilet au levonorgestrel par comparaison aux utilisatrices d un stérilet au cuivre. L important est de dépister précocement ces complications infectieuses. Il faut ainsi éviter de proposer les stérilets aux nulligestes même si la nulliparité ne constitue pas une contre-indication à l utilisation d un stérilet si celles-ci sont soigneusement sélectionnées. Il ne faut pas utiliser ce type de contraception chez les femmes aux antécédents de salpingite ou lorsqu il existe des douleurs pelviennes mal étiquetées. Il faut traiter soigneusement vaginite ou leucorrhées d allure pathologique et savoir informer les patientes de signes annonciateurs (leucorrhées sales, brûlures, prurit, mauvaises odeurs, spottings etc ) (1, 96, 97). Il est fréquent (jusqu à 20 %) d observer la présence d actinomycès sur les frottis faits aux utilisatrices de stérilet au cuivre en particulier, moins fréquemment chez les patientes utilisatrices de stérilet au LNG (3 %) (98). L actinomycès peut être considéré comme un germe vaginal commensal mais il peut également être associé à une infection pelvienne véritable qui a des particularités (abcès torpides) et quelques fois une gravité réelle. Chez les femmes asymptomatiques, une antibiothérapie par pénicilline G, tétracycline ou doxycycline peut être utilisée sans que le stérilet soit retiré. L abstention est aussi recevable mais la patiente doit être avertie de cette présence et de la nécessité de consulter en cas de douleurs. Il est aussi possible de changer le DIU, d autant que ce phénomène s observe plutôt au bout de quelques années d utilisation. Dans tous les cas, l examen pelvien doit cependant rechercher des signes d infection génitale à bas bruit pouvant justifier une conduite à tenir adaptée (1, 98). 2. Perforation, expulsion. La perforation est rarement constatée lors de l insertion du stérilet (0,6 à 1,6 par 1000 insertions) mais elle est pourtant consécutive à son insertion, favorisée par une insertion dans le post partum, un utérus fortement antéversé ou rétroversé, ou la maladresse d un opérateur peu expérimenté (99). L expulsion survient le plus souvent au cours de la 1 ère année d utilisation (2 à 10 % des utilisatrices) et le taux d expulsion cumulé sur 5 ans est de 6,7 % pour le stérilet au cuivre et de 5,8 % pour le stérilet au levonorgestrel. Les facteurs de risque d expulsion sont une insertion immédiate après l accouchement, la nulliparité et une expulsion d un DIU précédent.
12 3. Echecs. Le risque de grossesse n est pas négligeable. En cas de grossesse, si le stérilet est en place, il faut noter le fort risque d avortement spontané, d accouchement prématuré et de chorio-amniotite. Environ 50 à 60 % des grossesses avortent spontanément si on ne retire pas le stérilet. Si le stérilet est accessible, il est souhaitable de le retirer. S il est laissé en place, une étude britannique a montré qu il y avait 75 % de risques d avortement alors que 89 % des femmes accouchent d un enfant vivant lorsqu il a été retiré (100). Il faut également penser à une grossesse extra-utérine même s il est maintenant bien démontré que le risque de grossesse extra-utérine chez les femmes porteuses de stérilet n est pas augmenté par rapport aux femmes n ayant aucune contraception. Les stérilets sont moins protecteurs que la contraception orale vis à vis de la grossesse. ESSURE La stérilisation tubaire par voie coelioscopique, forme de contraception définitive, s est largement répandue depuis les années 1970-1980 et s est libéralisée en France depuis l année 2002. Ce type d abord chirurgical est néanmoins grevé d une certaine morbidité voire mortalité qui a entraîné le développement de techniques alternatives moins invasives. ESSURE répond à ce concept de chirurgie minimale invasive. Il s agit d une stérilisation chirurgicale réalisée par voie hystéroscopique, sans anesthésie générale, sans incision cutanée et en hospitalisation ambulatoire. Le dispositif technique comporte un ressort expansible de 4 cm de long et de 2 mm de diamètre composé d un alliage de titane, nickel et acier inoxydable et qui contient des fibres de dacron (cf. fig. 3). Ce dispositif est placé par voie hystéroscopique dans les trompes et va induire, par le biais d une réponse inflammatoire, une fibrose de la lumière tubaire (101, 102). La pose de l implant est possible dans plus de 90% des cas (101, 102, 103) et le temps opératoire moyen est d environ 25 minutes. L intervention peut être réalisée sans anesthésie générale (anesthésie locale seule précédée par une prémédication type diazépam 5 mg et naproxène 550 mg administrés 2 h avant la procédure). Des échecs de pose sont possibles mais peu fréquents, liés à un spasme tubaire, des anomalies anatomiques découvertes en cours d intervention et empêchant l accès aux ostia tubaires ou un œdème de la muqueuse endométriale. Les complications post-opératoires immédiates ou à long terme sont exceptionnelles mais la littérature est cependant pour l instant peu abondante sur le sujet,. Les douleurs post-opératoires sont modérées (à type de contractions utérines) et nécessitent chez 50% des patientes environ l utilisation d antalgiques de classe II (101). Les patientes n observent pas de modifications des cycles dans les mois qui suivent la pose. Jusqu à ce que la bonne position des implants soit vérifiée à 3 mois (par la réalisation d une radiographie du bassin de face), délai pendant lequel la fibrose tubaire s est produite, les patientes conservent une contraception associée. La réalisation d une hystérosalpingographie ne s impose plus à l heure actuelle pour vérifier la bonne occlusion tubaire. L efficacité est remarquable puisqu aucune grossesse n a été observée chez les patientes porteuses d implants de ce type (indice de Pearl à 0). Le procédé est définitif et irréversible (le retrait des implants n est pas possible ; seule la section hystéroscopique de la portion intra-utérine des implants pourrait être envisagée). Il s agit donc d une alternative très intéressante à la stérilisation tubaire par voie coelioscopique avec un taux de satisfaction des patientes très important (96% selon Ubeda (101)). Comme avec les autres moyens de stérilisation, il faut un long délai de réflexion préalable, que le législateur a fixé à 4 mois minimum.
13. Conclusions La contraception hormonale extra orale est une évolution, pas une révolution. Elle correspond à une attente des femmes parfois lassées de la voie orale et peut être une bénédiction pour les étourdies. La tolérance n est pas significativement différente pour le patch et l anneau car elle reste estroprogestative mais l observance est globalement améliorée. Les contraceptions progestatives extra orales ont l intérêt de leur efficacité et de l aménorrhée souvent engendrée plutôt appréciée des patientes C est un choix supplémentaire pour les femmes qui en fonction de leur contexte social, affectif, sexuel choisiront une méthode en adéquation avec leur quotidien ce qui est essentiel car la clé de l observance est que le choix contraceptif revienne à la patiente [2]. L amorce de la discussion sur patch et anneau doit essentiellement venir des femmes. A elles de pousser le médecin, plutôt conservateur, dans ses retranchements, il ne refusera pas la discussion. Mais restera un problème et non des moindres, le coût non remboursé des voies extradigestives de la contraception estro progestative innovante.. Bibliographie Sur demande à l auteur cquereux@chu-reims.fr
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