L histiocytose Langerhansienne chez l enfant

16 Rev Mar Mal Enf 2013; 31 : 16-20 Mise au point L histiocytose Langerhansienne chez l enfant M. El Kababri 1, S. Cherkaoui 2, A. Kili 1, AA. Bousfiha 3, S. Zafad 4 1 Centre d Hématologie et Oncologie Pédiatrique, Hôpital d Enfants, Rabat 2 Service d Hématologie et Oncologie Pédiatrique, Hôpital 20 Aout 1953, Casablanca 3 Unité d Immunologie Clinique, Service de Pédiatrie 1, Hôpital d Enfants A. Harouchi, Casablanca 4 Clinique d Hémato-Oncologie Al Madina, Casablanca L histiocytose langerhansienne (HL) est une maladie due à la prolifération et l accumulation anormale de cellules de Langerhans dans différents tissus et organes. C est une maladie rare qui cache encore beaucoup de ses mystères quant à son étiologie et sa physiopathologie [1]. Historiquement, diverses entités cliniques ont été rapportées, caractérisant toutes les variantes d un seul et même processus pathogénique et rassemblées sous le terme d histiocytose X. L incidence des HL n est connue que chez l enfant. Seuls les résultats de 6 études sont disponibles à ce jour [2]. En France, l étude sur l incidence des HL de l enfant a été menée par le Registre National des Hémopathies malignes de l Enfant (RNHE) en collaboration avec le Groupe d Etude des Histiocytoses (GEH) [3]. L HL reste une maladie rare en pédiatrie. Son incidence annuelle chez l enfant de moins de 15 ans est estimée à 4,6 cas par million soit environ 55 nouveaux cas par an. Il existe une légère prédominance masculine avec un sex ratio de 1,2. PRESENTATION CLINIQUE L HL est caractérisée par un éventail symptomatique et une richesse clinique très variable qui va de l atteinte unifocale à l atteinte multisystémique touchant plusieurs organes et viscères. Selon ces manifestations cliniques, différentes appellations ont été utilisées dans la littérature : le granulome éosinophile, la maladie de Hand-Schuller-Christian, la maladie de Letterer-Siwe, la maladie d Hashimoto-Prizker. Le terme générique, initialement d histiocytose X puis actuellement d histiocytose langerhansienne, les regroupe. Schématiquement, on distingue les présentations cliniques centrées autour de l atteinte d un organe et la présentation multisystémique de la maladie [2]. Par ordre de fréquence, les organes les plus souvent touchés chez l enfant sont l os, la peau, les ganglions, le conduit auditif externe, la mastoïde, la moelle osseuse, le foie, la rate, le poumon et le système nerveux central [4]. 1. Présentation clinique focale de l HL - L atteinte osseuse peut être unique ou multiple, elle siège principalement au niveau des os plats mais peut atteindre les os longs. Cliniquement, la lésion peut rester asymptomatique ou se manifester par une douleur, une tuméfaction parfois ulcérée ou plus rarement par une fracture spontanée (Fig.1). Une complication locale telle une compression oculaire, une instabilité dentaire, une fracture pathologique et une instabilité vertébrale constituent rarement le point d appel [2,4,5]. Ces manifestations cliniques suscitent souvent la réalisation de radiographies standard. L aspect radiologique typique est une lacune à l emporte pièce d un os plat ou d un os long (Fig.2). Parfois, l aspect peut être plus inquiétant et surtout déroutant : corticale soufflée ou réaction périostée évoquant un sarcome d Ewing. Les lésions osseuses, mêmes typiques sur le plan radiologique, ne sont pas pathognomoniques et peuvent être révélatrices

Rev Mar Mal Enf 2013; 31 : 16-20 17 Fig.1. Localisation osseuse: tuméfaction fronto- temporale. Fig.2. Localisation osseuse: image lacunaire frontale. Fig.3. Atteinte cutanée avec lésions érythémato- squameuses et taches purpuriques. Fig.4. TDM cérébrale : atteinte sphénoidale étendu à l ethmoïde et aux orbites. d un lymphome, d un sarcome d Ewing, d une ostéogenèse imparfaite, d une infection à mycobactérie ou d un simple kyste dermoïde [2]. - L atteinte cutanée peut prendre de très nombreux aspects. Elle survient chez 50% des sujets atteints, et reste purement cutanée chez 10% d entre eux [6]. Elle siège habituellement sur le cuir chevelu, le visage, le tronc et les plis axillaires et inguinaux, mimant un eczéma ou une dermatite séborrhéique [1,2,6]. L aspect est celui de papules croûteuses extensives, parfois associées à des lésions pétéchiales disséminées. La répartition classique de ces lésions en maillot de bain est très évocatrice (Fig.3). Plus rarement l atteinte cutanée est nodulaire ou granuleuse. Etant accessibles à la biopsie, les lésions cutanées permettent de poser facilement le diagnostic. - L atteinte pulmonaire est très rare chez l enfant. Elle se voit essentiellement dans les formes systémiques mais peut également être isolée. Les signes cliniques se résument le plus souvent à une polypnée et une toux, mais peuvent être absents, et les lésions sont alors découvertes sur une radiographie thoracique systéma-

18 Rev Mar Mal Enf 2013; 31 : 16-20 tique ou un examen tomodensitométrique qui retrouvent un syndrome interstitiel, des images nodulaires et/ou un pneumothorax localisé [4,7]. - L atteinte stomatologique est rare chez l enfant. Elle peut se manifester par des ulcérations gingivales ou une lenteur de cicatrisation après avulsion dentaire. Une mobilité dentaire anormale d une ou plusieurs dents saines doit aussi alerter [2,5]. - L atteinte ORL peut intéresser le conduit auditif externe, la mastoïde ou le système labyrinthique [2]. Ainsi une otorrhée chronique, une mastoïdite, un vertige ou une surdité aigue peuvent être des signes révélateurs d une histiocytose ORL (Fig.4). - L atteinte neurologique est plutôt rare dans l HL, rapportée dans 1 à 4% des cas. Elle peut être tumorale ou dégénérative. La forme tumorale peut être responsable d une hypertension intracrânienne, de convulsions ou d un déficit focal. La forme dégénérative est une complication tardive de la maladie, caractérisée par un syndrome cérébelleux [2,4]. - L atteinte hypophysaire est en règle révélée par un déficit hormonal isolé ou associé. Le diabète insipide est l endocrinopathie la plus fréquemment rencontrée dans l HL. Il est le signe d un déficit en hormone antidiurétique correspondant à une atteinte anatomique de la post-hypophyse [2]. Les autres atteintes endocriniennes sont plus rares : déficit en hormone de croissance, insuffisance antéhypophysaire et insuffisance thyroïdienne [2,4]. - L atteinte ganglionnaire peut être isolée et inaugurale, les adénopathies cervicales étant les plus fréquentes mais toutes les aires ganglionnaires peuvent être touchées [2,4]. 2. Présentation clinique multiviscérale de l HL L HL peut se présenter comme une combinaison des différentes atteintes focales comme la maladie de Hand- Schüller-Christian qui associe un diabète insipide, une exophtalmie et des lacunes crâniennes, mais également comme une atteinte systémique avec présence de signes généraux sévères principalement une fièvre au long cours, des manifestations cutanées et des manifestations hématologiques telles une anémie, des adénopathies, une hépatomégalie et une splénomégalie [2,5]. Ces formes multiviscérales sont fréquentes chez l enfant de moins de 2 ans et ont un pronostic réservé. DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE Le diagnostic de certitude d une HL repose sur l examen histologique et l immuno-histochimie. La confrontation des données cliniques avec ces résultats est essentielle. Le matériel biopsique peut porter sur toute lésion ou localisation suspecte et accessible : biopsie cutanée, ganglionnaire, osseuse, ostéo- médullaire L histologie se caractérise par un infiltrat souvent polymorphe incluant, en proportion variable, des histiocytes, des polynucléaires éosinophiles, des lymphocytes et plasmocytes et des cellules multi-nucléées. Les cellules de l HL sont de grande taille, à noyau excentré réniforme ou en «grain de café» [1,4]. En microscopie électronique, qui n est pas un examen de routine, les cellules de Langerhans contiennent dans leur cytoplasme des granules dits de Birbeck qui sont spécifiques de la maladie. En immunohistochimie, ces granules sont PS100 positifs et CD1a positifs. Le marquage au PS100 n étant pas spécifique, le CD1a est obligatoire au diagnostic [1,4]. BILAN D EXTENSION ET CLASSIFICATION Lors du diagnostic d une HL, il est déterminant de faire un bilan d extension de la maladie afin de décider d une indication thérapeutique. Ce bilan doit comporter un examen clinique soigneux avec examen ORL et stomatologique, un bilan biologique (hémogramme, bilan hépatique, bilan inflammatoire), et un bilan radiologique : radiographie du thorax, radiographies du squelette et une échographie abdominale [8]. L ensemble des éléments recueillis lors de ce bilan permet de donner une appréciation de l activité de la maladie [9]. En cas d atteinte multiviscérale, d autres examens peuvent être réalisés : scanner thoracique (en cas d atteinte pulmonaire) et/ou IRM cérébrale (en cas d atteinte hypophysaire) [8]. Le PET-scanner semble être intéressant dans les localisations multiviscérales. Sa valeur reste à valider [10]. La classification est une étape clé dans la prise en charge d une HL car elle permet d instaurer une stra-

Rev Mar Mal Enf 2013; 31 : 16-20 19 tégie thérapeutique. Cette classification est en même temps pronostique évaluant le risque de rechute ou de décès, et thérapeutique permettant d assigner un traitement adapté. La classification de la société histiocytaire internationale distingue trois groupes de patients [6,11] : Groupe 1: patients ayant une forme localisée ; Groupe 2 : atteinte de 2 organes ou plus, mais à l exception des organes à risque ; Groupe 3 : patients ayant une atteinte d un organe à risque tel que le foie, la rate, le poumon, et/ou le système hématopoïétique. TRAITEMENT Le traitement d une HL dépend des sites atteints et du nombre de localisations. Les formes localisées dites unifocales peuvent bénéficier d un traitement local voire d une expectative. Par contre l atteinte multiviscérale, ayant un pronostic plus réservé, nécessite un traitement par voie générale comportant de la chimiothérapie [4,8]. L évolution des patients atteints d une forme unifocale de la maladie (os ou peau) est généralement bénigne et nécessite une prise en charge limitée. Les lésions osseuses, uniques ou peu nombreuses ne nécessitent généralement aucun traitement, en dehors d un curetage, ou éventuellement d injections locales de stéroïdes ou d un traitement anti-inflammatoire en cas de douleur. La radiothérapie est évitée de principe en raison des risques de cancer secondaire, mais peut exceptionnellement être utilisée en cas de lésion menaçant le pronostic fonctionnel (atteinte vertébrale avec compression médullaire par exemple) [4,8]. Les atteintes cutanées, sous réserve d un bilan d extension négatif, peuvent bénéficier d un traitement local par chlorméthine (Caryolysine ) ou mechlorethamine (Mustargen ). Ce traitement est indiqué si les signes cutanés sont importants et gênent sur le plan fonctionnel (prurit, risque de surinfection...) [12]. Dans les formes multiviscérales, depuis les années 1980-90, plusieurs protocoles successifs ont été utilisés notamment dans le cadre de la Société Histiocytaire Internationale. Ils ont permis d homogénéiser la prise en charge et d améliorer le pronostic vital et fonctionnel [13]. De très nombreuses molécules (cytotoxiques et immuno-modulatrices) se sont avérées être efficaces dans les histiocytoses langerhansiennes. Les médicaments qui correspondent à ce profil comprennent les corticoïdes, la vinblastine, le 6-mercaptopurine, l étoposide, le méthotrexate et la cytarabine [4,8,14]. Pour les formes graves, multiviscérales avec dysfonctionnement d organes, et réfractaires à un traitement de première ligne, d autres approches thérapeutiques sont actuellement proposées avec des résultats très encourageants. Il s agit de la greffe de moelle osseuse avec conditionnement atténué et l association de 2-chloro déoxyadénosine (2 CDA) et cytarabine à hautes doses [15,16,17,19]. La survenue de séquelles varie de 30 à 50% des cas selon les séries [4]. Ces séquelles sont dominées par le diabète insipide (24%) qui peut persister même après la rémission de la maladie [20], suivi des anomalies orthopédiques présentes dans 20% des cas, de l hypoacousie (13%) et des séquelles neurologiques (11%) [20]. La fibrose pulmonaire séquellaire est plus rare chez l enfant [21]. CONCLUSION L HL est une maladie rare, dont l hétérogénéité, la richesse et la multifocalité des atteintes font que le diagnostic est souvent méconnu et la prise en charge est tardive. Les signes cliniques sont partagés avec plusieurs pathologies infectieuses, hématologiques et systémiques. Il en découle que les patients peuvent être recrutés par plusieurs spécialistes (pédiatres, dermatologues, hématologues, endocrinologues, orthopédistes, ORL, dentistes) qui doivent être sensibilisés à cette maladie pour la reconnaitre. Par ailleurs, une prise en charge intégrée d un enfant atteint d une HL ne peut se concevoir que dans le cadre d un réseau coopératif multidisciplinaire. Les groupes internationaux d étude de l histiocytose, comme le groupe d étude des histiocytoses (GEH) en sont l image. Au Maroc, à l initiative de pédiatres, d hématologues, d immunologistes et d anatomopathologistes, a été créé en 2010 un Groupe Marocain d Etude des Histiocytoses dont les principaux objectifs sont l homogénéisation de la prise en charge et la collaboration avec des groupes internationaux.

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