Évolution des pratiques et résultats factuels de la transplantation hépatique pour maladie alcoolique du foie

Mini-revue Évolution des pratiques et résultats factuels de la transplantation hépatique pour maladie alcoolique du foie Evolution of practices and factual results of liver transplantation for alcoholic liver disease Amelie Cannesson (1), Guillaume Lassailly (1), Emmanuel Boleslawski (2), Alexandre Louvet (1), Philippe Mathurin (1), François Rene Pruvot (2), Sebastien Dharancy (1) 1 CHRU de Lille, H^opital Claude Huriez, P^ole medico-chirurgical Huriez, maladies de l appareil digestif et de la Nutrition, 59037 Lille Cedex 2 CHRU Lille, H^opital Claude Huriez, service de chirurgie digestive et de transplantation, France e-mail : <sebastien.dharancy@chru-lille. fr> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : S. Dharancy Resume La maladie alcoolique du foie est une des principales indications de transplantation hepatique (TH) en France et en Europe dont les resultats sont comparables aux autres indications. Les principales evolutions des pratiques ont ete : 1) une definition plus precise des candidats presentant un benefice individuel en terme de survie, 2) une revision de la regle des 6 mois d abstinence, 3) une evaluation de la TH en procedure acceleree au cas par cas dans une population selectionnee de patients ayant une hepatite alcoolique corticoresistante, et 4) une meilleure prevention et depistage de la rechute post-greffe. n Mots cles : transplantation hepatique, cirrhose alcoolique, hepatite alcoolique, maladie alcoolique du foie Abstract Alcoholic liver disease (ALD) is one of the leading indications for liver transplantation (LT) in France and in Europe with results comparable to other indications. The main changes that have been observed in practice are: 1) a more precise definition of the candidates with an individual benefit in terms of survival, 2) a revision of the 6 months rule for abstinence, 3) an evaluation of an accelerated procedure for LT on a case-by-case basis in a selected population of patients with steroid-resistant alcoholic hepatitis and 4) a better prevention and detection of alcohol relapse after LT. n Key words: liver transplantation, alcoholic cirrhosis, alcoholic hepatitis, alcoholic liver disease Alcool et maladie alcoolique du foie en France Le Comite français d education pour la sante estime a 5 millions le nombre de personnes ayant une consommation excessive d alcool en France. M^eme si cette consommation diminue regulierement depuis plusieurs decennies, le niveau eleve de consommation par habitant reste une caracteristique française [1]. On estime a 45 000 le nombre de deces recenses annuellement en France lies a une consommation excessive d alcool dont 8 a 10000lies a une complication de la maladie alcoolique du foie (MAF) [2]. L OMS a emis des recommandations pour une consommation a moindre risque. Elle ne doit pas depasser deux unites d alcool par jour pour les femmes (14 unites/ Pour citer cet article : Cannesson A, Lassailly G, Boleslawski E, Louvet A, Mathurin P, Pruvot FR, Dharancy S. Evolution des pratiques et resultats factuels de la transplantation hepatique pour maladie alcoolique du foie. Hepato Gastro 2012 ; 19 : 248-253. doi : 10.1684/hpg.2012.0717 doi: 10.1684/hpg.2012.0717 248 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

La maladie alcoolique de foie et transplantation hépatique semaine) et trois unites d alcool par jour pour les hommes (21 unites/semaine) [3]. Un risque de MAF existe au-dela de ces seuils de consommation et le risque de cirrhose augmente avec la quantite d alcool consommee [4]. La transplantation hepatique (TH) est depuis 30 ans le traitement de reference de l insuffisance hepatocellulaire terminale de la cirrhose. La MAF est la principale cause de cirrhose en France et representait la deuxieme indication de TH en 2010 apres le carcinome hepatocellulaire. Apres TH, la MAF peut recidiver et la reprise de la consommation alcoolique a de nombreuses consequences, tant a l echelon individuel (risque de dysfonctionnement du greffon) que collectif (impact sur le don d organe). Malgre ce risque, la TH s est positionnee au fil du temps comme une therapeutique incontournable dans le traitement de la MAF permettant une survie prolongee tout en ameliorant la qualite de vie des patients. La maladie alcoolique du foie est la principale cause de cirrhose en France et représentait la deuxième indication de transplantation hépatique en 2010 après le carcinome hépatocellulaire Évolution dans la prise en charge des candidats à la transplantation hépatique Depuis 2005, plus de 1 000 patients ont eu une TH en France chaque annee. La MAF est une indication validee de TH avec une survie identique a celle des autres indications [5]. Cependant, cette indication a ete longtemps controversee et souleve encore dans certains centres un debat ethique. M^eme si la premiere TH a ete realisee en 1963 [6], les premieres survies prolongees de patients transplantes pour MAF n ont ete constatees qu au debut des annees 1980 gr^ace, entre autres, a l utilisation de la ciclosporine. Lors de la premiere Conference de Consensus de Washington en 1983 [7], il avait ete propose de transplanter les malades t^ot dans l histoire de leur maladie. La principale indication etait alors la cirrhose biliaire primitive chez l adulte et l atresie des voies biliaire chez l enfant. La cirrhose alcoolique etait consideree comme une indication marginale en raison de son caractere de «maladie auto-infligee». Elle representait alors moins de 5 % des indications de TH. Les annees 1990 ont ete une periode charniere dans l histoire de la TH avec une amelioration considerable des taux de survie passant de 32 % a 1 an au debut des annees 1980 a 75 % en 1993 (donnees ELTR). La notion de penurie de greffons disponibles est apparue de façon parallele a l elargissement des indications definies par la Conference de Consensus de Paris en 1993 [8]. Le jury d experts definissait alors trois categories d indications. Le premier groupe etait constitue par les maladies peu frequentes pour lesquelles l indication de la TH etait clairement validee (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclerosante primitive, atresie des voies biliaires, et hepatites fulminantes). Le deuxieme groupe etait celui ou les indications de la TH etaient controversees (cirrhoses posthepatitiques B et C). La cirrhose alcoolique, groupe le plus vaste des hepatopathies chroniques dans notre pays, devenait une indication reconnue sous reserve de candidats particulierement compliants avec maladie severe malgre une abstinence complete prolongee. Enfin, le troisieme groupe de maladies correspondait aux contre-indications a la TH (essentiellement les cancers secondaires du foie). Les années 1990 ont été une période charnière dans l histoire de la TH avec une amélioration considérable des taux de survie passant de 32 % à 1 an au début des années 1980 à 75 % en 1993 En 2005, la troisieme Conference de Consensus etait consacree a l elargissement des indications de TH [9]. Dix ans apres la Conference de Paris, la plupart des conclusions etait confirmee et en dehors du carcinome hepatocellulaire, l indication de la TH dans la cirrhose alcoolique restait limitee aux cirrhoses compliquees et severes (Child-Pugh C). La TH n etait pas recommandee chez les patients Child-Pugh B : en effet, dans une etude de modelisation, la TH n ameliorait pas la survie de malades de Child-Pugh B [10] et dans une etude randomisee comparant la TH a une prise en charge medicale, il existait une surmortalite par cancers de novo dans le groupe transplante par rapport au groupe contr^ole sans benefice de survie [11]. L inscription sur liste d attente des malades atteints de cirrhose alcoolique etait conditionnee par : 1) un bilan pre-greffe particulierement attentif a la recherche des lesions liees a la toxicite alcoolique extrahepatique, tels les cancers et les etats precancereux ORL, bronchiques, œsophagiens, une pathologie cardiovasculaire et respiratoire, et 2) une prise en charge addictologique aussi precoce que possible par une equipe specialisee. L indication de la TH dans la cirrhose alcoolique restait limitée aux cirrhoses compliquées et sévères (Child-Pugh C) Problématique du sevrage Une periode d abstinence est un element indispensable avant inscription sur liste mais sa duree optimale reste debattue. «La regle des 6 mois» d abstinence avant TH a HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 249

ete communement retenue par la plupart des centres de TH a travers le monde. Son inter^et etait double : eviter, d une part, la transplantation chez des malades qui amelioraient leur fonction hepatocellulaire a distance du sevrage et identifier, d autre part, des malades ayant un risque faible de rechute de MAF apres TH. Une meta-analyse a mis en evidence une augmentation significative du risque de rechute de la MAF apres TH pour un delai de sevrage inferieur a 6 mois avec un risque relatif de 7,8 [12]. Cependant cette duree de sevrage, suivie par 85 % des equipes [13], ne semble plus ^etre une regle intangible et ne devrait plus ^etre consideree comme unique condition d acces a la TH. En effet «la regle des 6 mois» n est pas un critere suffisamment robuste pour predire la rechute de la consommation d alcool apres TH. Dans une etude reprenant l ensemble des donnees de la litterature a ce sujet, les auteurs ont montre que ce critere etait un bon prerequis d inclusion mais un mauvais critere d exclusion : la probabilite de rechuter dans une MAF apres la TH n etait que de 41 % chez les malades abstinents moins de 6 mois avant la TH [14]. Une période d abstinence est un élément indispensable avant inscription sur liste mais sa durée optimale reste débattue La règle des 6 mois n est pas un critère suffisamment robuste pour prédire la rechute de la consommation d alcool après TH Cas particulier de l hépatite alcoolique cortico-résistante L hepatite alcoolique (HA) dans sa forme severe (definie par un score de Maddrey > 32) est une des formes les plus Probabilité de survive 1,000 413 HAA sévères 0,750 0,500 0,250 Lille model < 0,45 62 % des malades p < 0,0001 38 % des malades Lille model 0,45 Identifie 76% des décès à 6 mios 0,000 0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 Jours Figure 1. Survie des patients avec hepatite alcoolique severe selon le modele de Lille (adaptee de Louvet A et al.). 250 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive graves de MAF dont le traitement de reference repose sur les corticoïdes. L application d un score simple (score de Lille) incluant, entre autres, la variation du taux de bilirubine a 7 jours de corticotherapie a permis, dans une serie de 269 malades, de predire 80 % des deces [15]. Chez les nonrepondeurs a la corticotherapie selon ce modele (score > 0,45), la probabilitededeces est de 76 % a 6 mois ; dans ce contexte l application de «la regle des 6 mois» recuse de facto la grande majorite des patients a haut risque de deces (figure 1). La conference de consensus française sur les extensions d indication de TH avait suggere la realisation d une etude pilote proposant la TH chez des patients selectionnes atteint d HA cortico-resistante avec un sevrage recent. Cette etude franco-belge multicentrique, recemment publiee, a inclus 26 patients non repondeurs a la corticotherapie avec un score de Lille superieur a 0,45 dans un projet de TH en procedure acceleree. Cette indication de TH representait moins de 3 % des indications des differents centres. Les patients ont ete selectionnes sur leur motivation, leur entourage familial et affectif structure, mais egalement sur l absence de decompensation anterieure de leur MAF et de comorbidites significatives. Les patients en procédure de TH accélérée ont été sélectionnés sur leur motivation, leur entourage familial et affectif structuré, mais également sur l absence de décompensation antérieure de leur maladie alcoolique du foie et de comorbidités significatives L evaluation precoce initiale addictologique et la procedure acceleree de bilan pregreffe etaient egalement des specificites de cette etude. Les patients selectionnes etaient transplantes quelques jours apres inscription sur liste en raison du systeme d allocation français des greffons fonde sur le score pronostique MELD. Comme attendu, les patients cortico-resistants transplantes avaient une survie superieure (77 % a 6 mois) aux patients cortico-resistants non transplantes (23 % p < 0,001), mais identique a celle des patients cortico-sensibles (85 %, p = 0,33). Apres un recul post-th de 24 mois, seuls 3 patients avaient repris une consommation d alcool dont un de façon occasionnelle. Cette etude pilote met en evidence que cette indication de TH peut ^etre retenue au cas par cas au sein d une population selectionnee d HA cortico-resistante et ne se fait pas au depend des indications conventionnelles de TH [16]. La TH en procédure accélérée peut ^etre retenue au cas par cas au sein d une population sélectionnée d hépatite alcoolique cortico-résistante et ne se fait pas au dépend des indications conventionnelles de TH

La maladie alcoolique de foie et transplantation hépatique Activité de transplantation hépatique pour maladie alcoolique du foie En France, 1 092 greffes hepatiques (+ 4,3 %) ont ete realisees en 2010. La principale indication etait le carcinome hepatocellulaire (24,5 % de l activite), puis la cirrhose alcoolique (23,9 %) (figure 2) et la cirrhose virale C (10,3 %). La survie des patients transplantes pour cirrhose alcoolique entre 1993 et 2009 etait respectivement de 94 %, 86,6 %, 75 % et 59,5 % a 1 mois, 1 an, 5 ans et 10 ans apres TH (figure 3). La survie post-th globale toutes etiologies confondues etait de 92,6 %, 83,8 %, 72,3 % et 62,3 % aux m^emes temps. En France, la cirrhose alcoolique est responsable de 10 000 deces/an et environ 250 malades sont transplantes par an pour cette indication. En France, 1 092 greffes hépatiques (+ 4,3 %) ont été réalisées en 2010 Il n y a donc que 3 a 4 % des patients ayant une cirrhose alcoolique qui accedent a la TH. Il n y a que 3 à 4 % des patients ayant une cirrhose alcoolique qui accèdent à lath Les raisons sont multiples : un d acces plus faible et retarde aux soins ; un deces rapide apres une premiere decompensation [17] ; une alcoolo-dependance majeure non contr^olee et/ou un deni de la maladie ; l existence de contre-indications a la TH pour comorbidites severes, antecedent de cancer ou cancer evolutif ; % activité de TH 35 30 25 20 15 10 5 0 CHC : 24,5 % MAF : 23,9 % 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Années Figure 2. Evolution de l activite de transplantation hepatique en France pour cirrhose alcoolique et carcinome hepatocellulaire (donnees : Agence de la Biomedecine). un ^age physiologique dissuasif. En Europe, il y a eu environ 6 000 TH en 2010. La cirrhose alcoolique etait la deuxieme indication de TH apres la cirrhose virale (respectivement 33 % et 39 %). Une augmentation significative de 8,3 % des causes liees a l alcool avec ou sans virus a ete observee entre 1996-2005 par rapport a laperiode 1988-1995 [18]. La survie des patients transplantes pour cirrhose alcoolique etait respectivement de 84 %, 79 %, 73 % et 59 % a 1, 3, 5 et 10 ans apres TH. Celle-ci etait significativement plus elevee que celle des causes virales. Apres TH, les principales causes de deces des patients transplantes pour cirrhose alcoolique sont les infections (15,5 %), les cancers de novo (13,7 %) et les complications cardiovasculaires (8 %) qui sont significativement plus frequents que pour les autres etiologies [18]. Rechute de la MAF après TH Apres TH pour MAF, il existe un risque de rechute de la maladie alcoolique. Le terme de «recidive» apparaît impropre car il sous-entend que le malade a ete totalement gueri par la TH alors que la «composante addictive» de la maladie alcoolique reste un enjeu majeur dans le suivi des patients. C est dans ce domaine que les mentalites et la prise en charge des patients ont le plus evolue ces dernieres annees. En effet, il est maintenant admis que le spectre de la rechute est un continuum heterogene (debutant par la realcoolisation ponctuelle en faible quantite ou «faux pas», qui aura peu d impact sur la survie du greffon, et allant jusqu a la rechute severe massive) et non pas une problematique binaire (alcool + vs alcool ). La rechute ne doit donc plus ^etre vecue comme un echec de la TH, mais comme une complication en tant que telle. Le diagnostic precoce de rechute de la maladie alcoolique apres TH est souvent difficile car culpabilisante pour le transplante. Il se fait sur un faisceau d arguments directs et indirects : interrogatoire du patient et de ses proches, examens clinique et biologique. Cependant, il n y a pas de consensus sur les modalites de depistage et de prise en charge de la recidive de la MAF apres TH. Après transplantation hépatique pour maladie alcoolique du foie, il existe un risque de rechute de la maladie alcoolique Le spectre de la rechute est un continuum hétérogène débutant par la réalcoolisation ponctuelle en faible quantité jusqu à la rechute sévère massive et non pas une problématique binaire (alcool + vs alcool ) HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 251

100% 90% 80% Taux de survive 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% p : <0,001 0 12 24 36 48 60 72 84 86 108 120 132 144 156 Temps (mois) Autre cause Cirrhose post-hépatite (B, C ou D) Pathologie biliaire Le risque de rechute de la maladie alcoolique est tres variable selon les etudes : de 7 a 95 % en raison de la variabilitede ladefinition de la rechute, du manque d outils d analyse et de la variabilite de la duree du suivi post-th. Le risque de rechute massive est de l ordre de 10 a 20%.La consommation en alcool apres TH existe aussi chez les patients transplantes pour d autres causes et le pourcentage global de consommateurs n est pas different de celui des transplantes pour MAF : 16,9 % pour MAF Cirrhose alcoolique Défaillance hépatique aiguë Tumeur hépatique Figure 3. Survie du receveur apres greffe hepatique selon la pathologie a la premiere inscription (1999-2009). Donnees de l Agence de la Biomedecine. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 TH pour MAF TH autre causes Récidive de alcool à 6 mois après TH Récidive de alcool à 12 mois après TH Consommation Consommation rare ou modérée excessive Figure 4. La consommation d alcool occasionnelle et excessive chez les transplantes pour MAF et autres causes (adaptee de Pageaux GP et al.). versus 16,2 % pour les autres etiologies a 12 mois de la TH. En revanche, le risque d avoir une consommation massive est significativement plus important chez les patients transplantes pour MAF (figure 4) [12]. Le risque de rechute augmente avec le temps apres TH : 4 a5%a 6 mois, et 16 a 17 % apres 12 mois [12]. L histoire naturelle de la rechute n est pas univoque. La plupart des etudes ne mettent pas en evidence d impact sur la survie post-th a court terme, ni sur la compliance au traitement immunosuppresseur. En revanche, il apparaît clairement que la rechute massive de la MAF diminue la survie des patients transplantes a long terme. Elle entraîne un risque de recidive de la fibrose sur le greffon et est associee a un defaut de compliance au traitement immunosuppresseur avec le risque potentiel de rejets tardifs [19, 20]. Les facteurs de risque de rechute les plus frequemment trouves sont : l ^age ; les troubles de l humeur avec risque suicidaire ; les conditions sociales precaires ; les addictions multiples ; et le niveau d alcoolo-dependance avec antecedents de cure de sevrage. L inter^et de ces facteurs n est donc pas de selectionner a priori les candidats a la TH mais plut^ot d identifier les patients a haut risque de recidive afin de leur proposer une prise en charge specifique precoce. La prevention de la rechute necessite une prise en charge multidisciplinaire qui doit commencer idealement avant m^eme la TH [5, 19, 21]. 252 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

La maladie alcoolique de foie et transplantation hépatique La rechute massive de la maladie alcoolique du foie diminue la survie des patients transplantés à long terme La prévention de la rechute nécessite une prise en charge multidisciplinaire qui doit commencer idéalement avant m^eme la TH T ake home messages & La maladie alcoolique du foie est la principale cause de cirrhose en France et represente la deuxieme indication de TH apres le carcinome hepatocellulaire mais il n y a que 3 a 4 % des patients presentant une cirrhose alcoolique qui accedent a la TH. & Une periode d abstinence est un element indispensable avant inscription sur liste mais «la regle des 6 mois» d abstinence n est pas un critere suffisamment robuste pour predire la rechute de la consommation d alcool apres TH. & Une indication de TH pourrait ^etre a l avenir ponctuellement retenue au cas par cas en cas d hepatite alcoolique cortico-resistante (score de Lille > 0,45). Les criteres de selection potentiels seraient : une motivation importante, un entourage familial et affectif structure, l absence d episodes de decompensations anterieurs et de comorbidites significatives. & Le spectre de la rechute apres greffe est un continuum heterogene debutant par la realcoolisation ponctuelle en faible quantite, qui aura peu d impact sur la survie du patient et du greffon, jusqu a une consommation massive qui diminue significativement la survie des patients a long terme. & Une minorite de patients presente une rechute massive de la maladie alcoolique du foie apres TH. La prevention de cette rechute necessite une prise en charge specialisee addictologique precoce qui doit commencer idealement avant m^eme la TH. Conflits d inter^ets : aucun & Références Les references importantes apparaissent en gras 1. Etat generaux de l alcool. Rapport de synthese 2006. http://www.sante. gouv.fr/img/pdf/rapport_etatsgeneraux.pdf. 2. Mathurin P. Alcohol and the liver. 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