Viro 4 : Hépatite A - Hépatite E.

Viro 4 : Hépatite A - Hépatite E. I - Introduction II- Le virus de l hépatite A (VHA) 1) Généralités 2) Organisation architecturales et génomique 3) Epidémiologie 4) Pathogénicité 5) Formes cliniques a) L hépatite A Aiguë b) Autres formes cliniques c) Formes fulminantes 6) Cinétiques des marqueurs virologiques a) L évolution des marqueurs virologiques b) Marqueurs virologiques disponibles pour le diagnostic c) Les autres marqueurs biologiques disponibles d) Interprétation des tests sérologique 7) Traitement a) Sujets professionnellement exposés à un risque de contamination b) Recommandation particulière III - Le virus de l hépatite E 1) Généralités 2) Diversité Génétique 3) Epidémiologie 4) Formes cliniques a) Clinique b) Formes graves c) Formes d hépatites chroniques E 5) Cinétique des marqueurs a) L évolution des marqueurs Sérologiques b) Diagnostique virologique 6) Traitement 1

I n t r o d u c t i o n Virus à transmission entérique : hépatite A et hépatite E. (voie oro-fécale). Virus à transmission parentérale : hépatite B, hépatite D et hépatite C (voie sanguine). D autres virus ont été impliqués dans les hépatites virales comme les virus de l hépatite G et le virus de l hépatite TT qui ne sont plus trop étudiés à l heure actuelle car leur pouvoir pathogène chez l homme n a pas été réellement démontré. A) L e v i r u s d e l h é p a t i t e A ( V H A ). 1) Généralités Famille des Picorna-viridae (dont le chef de fil est l entérovirus). Hépatovirus. Cycle de multiplication court Faible homologie avec les autres membres de la famille. Grande résistance aux agents physico-chimiques. Car c est un virus nu. il survit dans le milieu extérieur c est une transmission par voie oro-fécale il résiste aux ph acides et peut persister pendant plusieurs mois sur des surfaces inertes. 2) Organisation architecturales et génomique capside de nature protéique icosaédrique : 4 protéines structurales s organisent vp1-vp4 en cape sommaire. dépression sur l axe de symétrie 5 fixation aux récepteurs à la surface des hépatocytes. (sachant que le récepteur pour le virus de l hépatite A n a pas encore été identifié). ARN à double polarité positive : Comme les aux autres membres de la famille Picornaviridae. Quand on transfecte directement le virus dans une cellule permissive : il y a réplication du génome virale et production de virus. Flanqué à ses deux extrémités de séquences non codantes : de longueur variable impliquées dans la réplication et la traduction. Traduction grâce à un mécanisme d entrées interne du ribosome IRES Permet de reconnaître / scanner les codons jusqu à l initiateur afin d initier la traduction. 2

3) Epidémiologie N affecte que l homme. Evolution selon un mode endémo-épidémique. Infection directement corrélée à des facteurs socio-économiques, essentiellement l hygiène et des facteurs de l hôte comme l âge, le statut immunitaire. En effet la plupart des personnes infectées pendant l enfance ou l adolescence ont en général des hépatites aigues qui sont totalement asymptomatiques mais en revanche, lorsqu il y a une contamination à l âge adulte voire après 50ans-60ans, l infection aiguë est symptomatique et peut évoluer pour un certain nombre d entre elle vers une hépatite fulminante. La transmission se fait essentiellement par voie oro-fécale. Autres modes de transmission : Manuportée parentérale : Don du sang durant courte période de virémie : extrêmement rare. Maladie à déclaration obligatoire depuis 2005 : Nombre de cas symptomatiques doit être déclaré auprès de l institut national de veille sanitaire. Estimation de la prévalence dans le monde Cette carte nous montre la prévalence selon les régions du monde, c'est-à-dire le nombre de sujet qui ont des Ac anti VHA. Quand on regarde cette carte, on voit que la prévalence est corrélée au statut socio économique avec effectivement un gradient nord sud. La France étant un pays de faible prévalence. En France Il n ya pas véritablement de gradient nord sud. En règle générale, les régions côtières ont un nombre d hépatites aigues asymptomatiques plus important probablement en relation avec la consommation de fruit de mer contaminés. La prévalence est aussi corrélée avec la densité de la population. 3

4) Pathogenicité Pénètre par voie digestive tropisme hépatocytaire essentiellement. Symptomatologie des hépatites : c est-à-dire de l inflammation des hépatocytes. Conséquence : relarguage d ASAT et ALAT dans le sang. La symptomatologie est non corrélée au pouvoir cytolytique du virus. la plupart des infections par le VHA évoluent favorablement. La réponse immune peut être défavorable. Jamais de passage à la chronicité pour le VHA. c est donc la réponse immune qui est responsable de la symptomatologie Ce qui est capital pour le virus de l hépatite A, c est cette absence de passage à la chronicité : c est toujours des formes aigues voire la principale complication que sont les formes fulminantes. La plupart des infections aigues, asymptomatiques ou symptomatiques évoluent favorablement. Modèles animaux qui peuvent être utilisés en laboratoire pour étudier le VHA : le singe ( de moins en moins utilisé pour des question éthiques, cher à l entretien),les rongeurs, animaux de laboratoires. Nb : les écrits scientifiques ne se réfèrent pas forcément aux virus de l hépatite A dans la mesure où c est un problème de santé publique et que la majorité des infections par le VHA évolue favorablement car il n y a pas d affection chronique ou peu fulminante. Donc les recherches ne sont pas très abondantes sur le VHA. Modèles cellulaires C est un virus qui peut être cultivé en culture cellulaire en boîte de pétri et sur des cellules adhérentes. On peut utiliser des cellules de primates, humaines, de mammifères. Cependant c est un virus qui ne se cultive pas très bien : ce ne sont pas des méthodes que l on utilise pour le diagnostic! et c est un virus qui a un cycle de multiplication court. 4

5) Les différentes formes cliniques de l hépatite A a) L hépatite A aiguë : Les forme grave d hépatite aigue A sont en général associé à une forte prise de paracétamol qui est hépatotoxique et qui amène à consulter aux urgences et peuvent nécessiter des hospitalisations pour des formes grave d hépatite aigue A. La plupart : asymptomatiques et anyctèriques. Plus fréquemment symptomatiques chez l adulte ou personnes âgées que chez l enfant. Période d incubation est plutôt courte. Evolution selon 3 phases rarement observées en clinique. : Phase pré-ictérique : totalement aspécifique avec un syndrome pseudo-grippal. Phase ictérique : - Spécifique de l infection par les virus de l hépatite. - Virus de l hépatite A est rarement impliqué. - Jaunisse : ictère prurigineux - Urines peu abondantes et foncées - Selles décolorées (ce qui est rarement observées) - Eventuelle hépatomégalie / hépatalgie à la palpation / anorexie amaigrissement. Phase de convalescence : Tout rentre dans l ordre au bout de plusieurs semaines à plusieurs mois avec diminution du volume hépatique, une diminution de la charge virale, une normalisation des enzymes hépatiques. Des asthénies peuvent persister pendant plusieurs semaines. N.B : l ictère est mixte, c'est-à-dire qu il est à bilirubine libre et à bilirubine conjuguée. b) Autres formes cliniques La plupart des formes d hépatites aigue A : sans ictère. Formes cholestatiques avec des cholestases associées. Formes prolongées qui durent pendant plus de 6 mois. Manifestation extra-hépatiques : péricardites / pleurésies mais c est rarement observée. Les principales complications à retenir, ce sont les formes fulminantes. 5

c) Formes fulminantes - Sur le plan de la physiopathologie, on ne sait pas trop ce qu il se passe. - Probablement la réponse immune amène à la destruction importante des hépatocytes. - On a rapidement un tableau d encéphalopathie. - Diminution de la synthèse des facteurs de la coagulation : o avec un TP < 80% o Si on a : TP < 30%, c est un signe de gravité o Facteur 5 diminue également. Cela provoque un mauvais pronostic dans 50% des cas car cela touche essentiellement les plus de 65 ans. Finalement, la seule thérapeutique, c est l inscription sur une liste de transplantation en urgence. 6) Cinétiques des marqueurs virologiques a) L évolution des marqueurs virologiques (cf. diapos) On peut voir une petite phase de virémie, c'est-à-dire quelques semaines avant le début des symptômes : c est la phase où le sujet n est pas au courant de son infection aiguë et qui donne son sang et on obtient une poche de sang contaminée. C est un picornavirus et donc une grande quantité peut se retrouver dans les selles, que l infection soit symptomatique ou non vecteur de dissémination. C est un virus à tropisme hépatocytaire Une RI aboutit à la destruction des hépatocytes. Augmentation des transaminases ASAT et ALAT Rapport ALAT/ASAT qui est supérieur à 1 (jusqu à 100 voire 1000 fois la normale). Réponse humorale : - IgM dans un premier temps - IgG anti-vha qui persiste pendant quasiment toute la vie de l individu : Ig protectrices. C'est-à-dire que lorsqu on on a été infecté par le virus de l hépatite A que ça soit par voie naturelle ou après avoir été vacciné, on ne peut pas se réinfecter par le VHA. C est donc un témoin sérologique du contact avec le VHA. b) Marqueurs virologiques disponibles pour le diagnostic Diagnostic 100% sérologique : Recherche des immunoglobulines anti VHA soit totale, soit IGM. L observation du VHA en ME n existe plus ainsi que la recherche d antigènes viraux. On peut être amené à chercher des ARN dans les selles, dans le sang, dans le foie, ce qui n est pas une indication dans le cas d une hépatite aigue. 6

c) Les autres marqueurs biologiques disponibles. Transaminases ASAT/ALAT : Augmentent fortement Bilirubine totale, PAL : Augmentent. GGT augmente si c est associé à une cholestase hépatite fulminante : diminution du TP, des facteurs e la coagulation, du facteur 5. d) Interprétation des tests sérologiques Les IgM anti- VHA qui sont les témoins d une infection aigue ou récente. Recherche d IgM devrait être positive dans 100% des cas car en terme de sensibilité et de spécificité. Les IgM sont présentes dès le début des signes cliniques et persiste pendant 3 à 6 mois. Puis les IgG sont les témoins de la «cicatrice» sérologique : Soit d un contact naturelle avec le VHA soit d une vaccination : Ce sont des immunoglobulines protectrices. Question : pourquoi plusieurs injections pour le virus de l hépatite A? Ce sont vaccins inactivés, la réponse immunes est directement proportionnelle à la quantité d antigène injecté chez le patient. 7) Traitement Aucun traitement antiviral spécifique qui inhibe la réplication du virus. Mesures d hygiène collectives et individuelles (accès à l eau potable, le lavage de mains). Vaccination existe depuis 1992 : - VHA entretenu par passage successif sur les cellules MRC-5. - VHA inactivé par réaction chimique au formol. - Associé à un adjuvant afin de booster la réponse immune. - Vaccin très immunogène, en 2 injections on a 100% de taux de séroconversion. Le taux de séroconversion est relativement important puisqu en cas de départ dans un pays à risque, il faut faire la 1 ère injection à 15 jours/1 mois avant le départ et la deuxième injection (rappel), on la fait 6-12 mois après la première. C est un vaccin non remboursé par la sécurité sociale. Même lorsqu on n a pas rencontré le virus de l hépatite A, 1 ou 2 injections permettent une protection estimée à plus de 20 ans. 7

Schéma vaccinal En France, il y a 3 vaccins avec des formes adultes et des formes pédiatriques. Avec 2 injections, une première et un rappel dans les 6-12 mois : Havrix, Avaxim, Vaqta. Innocuité des vaccins Effets secondaires des vaccins sont relativement limités : Douleurs au niveau du point d injection Malaises puis céphalées (rares) Pas d effets secondaires avérés et finalement ces vaccins sont très bien tolérés. L innocuité n a pas été établie chez la femme enceinte et il n y a pas de précaution particulière chez les patients immunodéprimés. La seule contre-indication formelle est l allergie à la première injection. Indication de la vaccination a) Sujets professionnellement exposés à un risque de contamination Calendrier vaccinal fortement recommandé pour certaines populations, mais non obligatoire. D après le calendrier vaccinal de 2005, le vaccin est fortement recommandé chez les sujets professionnellement exposés à un risque de contamination comme par exemple le personnel travaillant en collectivité, le personnel de crèche, le personnel d internats des établissements et services pour l enfance et la jeunesse handicapée, le personnel de traitement des eaux usées dans les stations d épuration (cela peut-être un marqueur de la qualité de l eau au même titre que les bactéries E. Coli) et elle est obligatoire chez le personnel qui travaille dans la restauration collective pour éviter éventuellement le départ d une nouvelle épidémie. b) Recommandation particulière - Adultes non immunisés : vacances dans des zones d endémie. - Hémophiles lorsque leur traitement nécessite des transfusion - Utilisateurs de drogue par voie veineuse - Sujets porteurs d une hépatopathie chronique - Homosexuels masculins de par leur pratique sexuelle 8

B) Le v i r u s d e l h é p a t i t e E. 1) Généralités transmission entérique : féco-orale. Famille des hepe-viridae. Résiste bien à la chaleur : détruit après plusieurs heures à 65 Zoonose : il affecte l homme mais aussi d autres espèces de mammifères contamination croisée. Ce réservoir non humain qui fait que même avec l existence peut être un jour d un vaccin contre le VHE, on n arrivera probablement jamais à éradiquer l infection. Il y a beaucoup d analogie entre le virus de l hépatite A et E : Virus à ARN et leur transmission est identique. L immunité humorale est protectrice. Différence avec le VHA : Infections aigues, mais aussi persistantes. N.B : On ne peut pas vraiment dire que c est une infection chronique car une infection chronique est une infection qui existe à la fois chez l immunodéprimé mais aussi chez l immunocompétent, donc on dira plus que c est une infection persistante. Des formes graves ont été observées chez les femmes enceintes avec des risques de mort in utero. 2) Diversité Génétique Contrairement aux VHA, le VHE a une diversité génétique avec l existence d au moins 4 génotypes. Génotypes 1 et 2 : sont exclusivement présents chez l homme et ces génotypes sont responsables d épidémie dans les pays en développement et le principal mode de contamination, c est l eau (d où les épidémies importantes). Génotypes 3 et 4 : qui infecte les mammifères ou l homme de manière accidentelle qui sont responsables de cas sporadiques dans les pays développés. La source de contamination est l alimentation (notamment les crustacés, les viandes ou contacts direct avec les animaux contaminés). N.B : gradient nord sud en France : dans le nord de la France la prévalence, on est peu contaminé par le VHE, et dans le sud de la France, dans la région toulousaine et en corse, on a des probabilités plus élevées de rencontrer le virus avec des prévalences pouvant atteindre les 20%.(du à l alimentation). 9

3) Epidémiologie Répartition géographique (cf Diapos) On voit les pays en voie de développement, génotype 1 et 2 contamination due à l eau. Puis dans les pays industrialisés génotypes 3 et 4 contamination essentiellement par l alimentation. Prévalence Chiffre pas très exacte date de 2007 les chiffres sont soit surévalué ou sous évalué.(cf carte) Régions endémiques : comme la Malaisie où 50% de personnes contaminées par le VHE. Régions non endémiques : comme la France prévalence inférieure à 5% (20% dans certaines régions). Des études montrent que le VHE est capable de circuler dans de très nombreuses espèces de mammifères. A titre indicatif, les porcs suivant les séries quasiment la totalité de porcs sont contaminés et ont des anticorps anti VHE. 4) Les différentes formes cliniques de l hépatite E a) Clinique Superposable à l infection aigue par le VHA : Incubation est un peu plus longue : 15 à 60 jours. La plupart des formes sont asymptomatiques ou pauci-symptomatique (peu de signes) Le tableau de VHE aigue est superposable à celui de l hépatite A, c est à dire avec une phase pré-ictérique, aspécifique avec un syndrome pseudo-grippal puis s ensuit une phase ictérique qui est en règle général inconstante et une évolution chez le patient immunocompétent qui est favorable avec une phase de convalescence caractérisé par une asthénie. Néanmoins la principale complication chez le patient immunocompétent est l hépatite fulminante. Et ce avec une probabilité 10 à 30 fois supérieures par rapport à HVA. caractérisée par une insuffisance hépatocellulaire avec un tableau d encéphalopathie caractérisée essentiellement par une diminution du TP et du facteur 5. Cela nécessite donc une transplantation hépatique. 10

b) Formes graves Les formes graves sont plus nombreuses et touchent certaines population comme par exemple les individus atteints d hépatopathies chroniques auquel se surajoute l infection par le VHE. Les femmes enceintes sont particulièrement sensibles à l infection par le virus de l hépatite E et on ne sait pas pourquoi et elles sont capables de développer des formes graves lorsqu elles sont contaminées au cours du 3 ème trimestre de la grossesse avec un taux de mortalité qui est relativement important (mort in utero, des avortements et des fausses couches). Les nouveaux nés également sont particulièrement sensibles aux infections graves et il semblerait que lorsque la mère contracte une infection aigue au cours du 3 ème trimestre de grossesse, la transmission est quasi constante dans 100% des cas rapportés. Le virus est donc capable de passer la barrière placentaire. c) Formes d hépatites E chroniques chez des sujets immunodéprimés : Forme persistante du VHE, c'est-à-dire la présence d ARN et donc de virus pendant plus de 6 mois. chez les transplantés d organes solides (foie, rein, pancréas) : Aussi dans des syndromes néoplasiques, chez des cancéreux et chez les sujets présentant une cirrhose qui peut évoluer très rapidement vers des formes graves nécessitant une transplantation. Chez les sujets immunodéprimés, on une évolution très rapide vers des formes graves, vers la cirrhose. 5) Cinétique des marqueurs a) L évolution des marqueurs Sérologiques Rigoureusement superposable à ceux de l hépatite A en ce qui concerne les hépatites aiguës E. b) Diagnostique virologique Superposable à l infection aigue par le VHA. Détection du génome viral par la biologie moléculaire dans les selles, le sang et au niveau d un morceau de foie pour une biopsie hépatique. Sur le plan sérologique, mise en évidence de la RI humorale avec la présence des IgM et des IgG. Tests qui permettent de dater la contamination : évite les faux positifs / faux négatifs en plus de la datation en fonction de l index d avidité. Plus l affinité des IgG pour les Ag viraux est importante, plus la contamination est ancienne et inversement. Si l index est entre 40 et 60% ininterprétable. 11

c) Traitement Aucun antiviral spécifique du virus de l hépatite E. Amélioration des conditions sanitaires pour les pays en développement avec l accès à l eau potable et puis éventuellement dans les pays riches identifier les vecteurs de la contamination (l alimentation ) Dans les formes graves comme les hépatites persistantes chez les sujets immunodéprimés : Essais d antiviraux réalisés avec des molécules comme l interféron pégylés mais cette molécules ne convient pas au transplanté rénal. Donc des essais ont été réalisés avec une petite molécule qui est la ribavirine chez les transplantés rénaux pendant une durée de 12 semaines : ce sont des études qui incluent un petit nombre de patients où il montre que la ribavirine administré pendant douze semaines est capable de diminuer la symptomatologie et l évolution vers une cirrhose et permet aussi l indectabilité de l ARN viral au niveau du sang. Utilisé quand on n a rien d autre dans les formes extrêmement grave et on ne sait pas trop comment elle agit dès fois ça marche, dès fois non. Son activité antivirale n est pas très bien décrite. Ribavirine en monothérapie Efficacité biochimiques et virologiques : - Normalisation des transaminases - Diminution de la charge virale du VHE voire une indectabilité du virus - Lorsque l ARN viral est nul pendant 6 à 9mois c est une réponse virologique prolongée / guérison. En France seulement une 100aine de personnes ont été traitées, plutôt efficacement. Prévention Vaccin candidat qui est en essai clinique de phase 3 : - vaccin recombinant. - Protocole à 3 injections. - Plus de 11000 sujets ont été inclus dans cette étude, VHE+ ou - (50% étaient séropositif pour le VHE). Les cas d hépatite aigue E : observés que dans le groupe contrôle qui a été vacciné contre HVB - Cependant : effets secondaires non négligeables. 12