Héparine non fractionnée

Héparine non fractionnée Héparines et nouveaux anticoagulants Charles Marc SAMAMA Services d Anesthésie-Réanimation Cochin - Hôtel-Dieu de Paris > 10 décès par EP par jour en France Heit, Thromb Haemost 2001; 86: 452-63

Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Les HBPM, pour une meilleure tolérance HNF HBPM Héparine (non fractionnée) Poids moléculaire moyen : 15 000 d HBPM Poids moléculaire moyen : 4500 d DANAPAROÏDE (Orgaran, Riom)

LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement Chest 1998 Prévention des TVP/EP en chirurgie On peut classer les TVP Selon le siège : proximal Selon l'expression Clinique : - symptomatique - asymptomatique distal Initial heparin therapy is required Barrit & Jordan (1960) Héparines : traitement HBPM HNF N Fatal PE Non fatal PE Untreated 19 5 (26%) 5 (26%) Treated 16 - - Brandjes et al (1993) Phase aigue Deux injections SC/j : Lovenox 1 mg/kg (100 UI/kg) x 2 Fraxiparine 85 UI/kgx 2 Fragmine 100 UI/kg x 2 Une seule injection SC/j : Innohep 175 UI/kg Fraxodi 170 UI/kg IVSE : 400 à 800 UI/kg/j SC 2 ou 3 injections/j : 400 à 800 UI/kg/j N Recurrence of VTE Heparin 60 4 (6.7%) No heparin 60 12 (20%) Durée Minimum 5 jours avec relai Minimum 5 jours avec relai AVK précoce (dès le 1 er jour) AVK précoce (dès le 1 er jour)

Posologie usuelle Surveillance HNF Mode d administration IV continue Heure de prélèvement Zone thérapeutique souhaitée Indifférente TCA : 2-3 x Témoin ( > 4h après début ou Anti-Xa : 0,3-0,7 UI/ml chgt posologie) Surveillance HBPM Type d héparine Doses Anti-Xa au pic/ml Lovenox Enoxaparine 100 UI/kg x 2 /24h Sous cut Anti-Xa 4 heures après la 3 ème injection 1,20 +/- 0,17 UI/mL (Vidal ) 400 à 800 UI/kg/j SC 2 ou 3 injections/j Mi-distance entre 2 injections - 4h après injections TCA : 2-3 x Témoin si 3x/jour Anti-Xa : 0,3-0,7 UI/ml -6h après injection si 2x/jour Fraxiparine Nadroparine 83 UI/kg x 2 /24h Sous cut Anti-Xa 4 heures après la 3 ème injection 1,01 ± 0,18 UI/mL (Vidal ) TVP : récidives sous traitement Héparine non fractionnée IV??? Héparine IV TCA vs témoin récidives 1,5-2 x 2% < 1,5 x 20% erreurs de posologie (mg, UI, ml, etc...) vitesses de seringues variables ou mal réglées nombre de seringues /24h accès veineux peu fiables grande variabilité interindividuelle sensibilité du réactif et zone thérapeutique (TCA) Hull, N Eng J Med 1985 Study Bentley et al (9) Hull et al (11) Doyle et al (12) Walker et al (13) Lopaciuk et al (14) Pini et al (15) Overall Relative Risk Subcutaneous Heparin Administration More Efficacious 1.01 0.1 1 10 100 Relative Risk (95 % confidence interval) Intravenous Heparin Administration More Efficacious Enquête officielle de pharmacovigilance 1-1-97 au 30-4-99 - Comité Technique de Pharmacovigilance Pr Montastruc (Toulouse) - interrogation de la base nationale Observations graves Décès (imputabilité) Fraxiparine 59 19 (15) Innohep 49 12 (9) Lovenox 43 12 (9) Fragmine 21 6 (4) Clivarine 3 2 (2) 175 observations - 51 décès (39) - délai moyen: 12 à 14j insuffisance rénale: 15 à 40% - age >75 ans : 51 à 75% mésusage : 51 à 75%

Héparines et intervention urgente doses curatives (HBPM, héparine standard (HNF) ou Calciparine ) risque hémorragique inacceptable arrêter l héparine à la seringue 6 h avant l intervention arrêter la Calciparine 12h avant l intervention arrêter l HBPM 24h avant héparines et intervention urgente doses curatives (HBPM, héparine standard (HNF) ou Calciparine ) risque hémorragique inacceptable pathologie thrombo-embolique veineuse récente: interruption du traitement et filtre cave (définitif ou, mieux, temporaire) pathologie cardiaque (valve, post-idm, AC/FA) ou vasculaire : risque thrombotique majeur si arrêt - discussion avec le cardiologue et le chirurgien héparines et intervention urgente doses curatives (HBPM, héparine standard (HNF) ou Calciparine ) poursuite possible de l anticoagulation risque de reprise chirurgicale et/ou insuffisance rénale préférer l HNF à la SE, plus maniable, sans risque d accumulation et facile à monitorer hémorragie : sulfate de protamine héparines et intervention urgente doses curatives (HBPM ou Calciparine ) poursuite possible de l anticoagulation pas d injection unique d HBPM : risque hémorragique mal évalué, peu de patients chirurgicaux dans les études préférer deux injections par jour (HBPM ou Calciparine ) HBPM : au moins une fois une activité anti Xa Calciparine : TCA 2 à 3 fois ; AXa 0,2-0,5 UI/mL Blood born TF Vascular lesion Atherosclerotic plaque Tissue Factor VII VIIa // FXIa FXI NAPC2 ASIS-rTFPI X Xa IX IXa // Anti-IXa UFH Heparin and its derivatives LMWHs Pentasaccharide New antithrombotics fondaparinux amplification Platelets Activation Prothrombinase Va - Xa Phospholipids Thrombin Va VIII Intrinsic Tenase Fibrinogen Fibrin // V VIIIa // // Anti-Xa Pentasaccharide+AT Heparins + AT + F VIIIa + Phospholipids DX-9065a Rivaroxaban Apixaban Anti-IIa Heparins+AT Hirudin Argatroban Xi/Melagatran Antithrombin binding site

Pharmacokinetics of Fondaparinux After one subcutaneous Bioavailability = 100% injection of 2,5 mg Cmax = 0.34 µg/ml 0.35 Tmax = 1.7 1.7 h 0.3 0.25 0.2 Clearance = 5,6 5,6 ml/mn Cmax/2 = 25 25 mn mn A.U.C. = 6,65 mgh/l 0.15 T1/2 = 17 17 h Vol. Vol. dist. = 8,2 8,2 ll 0.1 Equilibrium = 0,32-0,47 0.05 mg/l 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 concentration (µg/ml) time (h) Boneu et al, Thromb Haemost 1995;74:1468-73 A T I S..... SE. M. Matisse Study Designs patients with PE + DVT R 5 days IV UFH (aptt 1.5-2.5) +VKA (INR 2-3) Open-Label 5 days 7.5 mg fondaparinux * sc + VKA (INR 2-3) patients with DVT R Double-blind * 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg, bid) + VKA (INR 2-3) 90 ± 7 Days dose choisie 2,5mg Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE / unexplained death Recurrent symptomatic non-fatal PE or DVT Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant non-major bleed A T I S..... SE. M. Matisse PE Matisse DVT Primary Efficacy Outcome Fondaparinux (N=1103) -1.2% 0 0.5% Fondaparinux - UFH (95% CI ) Fondaparinux (N=1098) LMWH (N=1107) Fatal PE 5 (0.5 %) 5 (0.5 %) Non-fatal PE or DVT 38 (3.5 %) 40 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9 %) 45 (4.1 %) -1.8% 0 1.5% -0.15 % Fondaparinux - LMWH (95% CI ) UFH (N=1110) Fatal PE 16 (1.5 %) 15 (1.4 %) Non-fatal PE or DVT 26 (2.4 %) 41 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8 %) 56 (5.0 %) -3.0% = 3.5% = 3.5% A T I S..... SE. M. Matisse PE Fondaparinux Matisse DVT UFH Fondaparinux 1.1% LMWH 1.2% Principal Safety Outcome 1.3% 1.1% - initial treatment - Major bleed 2.6% 3.2% 3.0% 5.2% 4.5 % 6.3 % 0% 2% 4% 6% 8% Clinically relevant non-major bleed 3.7 % 0% 2% 4% 6% 8%

Fondaparinux Une seule injection SC/j Arixtra En fonction du poids : < 50 kg 5 mg 50 à 100 kg 7.5 mg >100 kg 10 mg Minimum 5 jours avec relai AVK précoce (dès le 1 er jour) Fondaparinux Selective and direct Xa inhibitors Produit synthétique, large développement Anticoagulant injectable très puissant, demi-vie longue Efficacité démontrée pour le traitement de la Indirect Xa Inhibitor thrombose veineuse et de l embolie pulmonaire Attention à la tolérance chez les sujets «fragiles»: insuffisants rénaux, age>75ans, poids<50kg AT Xa Direct Xa Inhibitor Xa Pas d antidote. NovoSeven en cas de catastrophe? Thrombopénies induites peu probables, mais numération des plaquettes quand même gla domain gla domain Rivaroxaban Apixaban Rivaroxaban (Xarelto ) LY-517717 Otamixaban oxazolidone derivative, oral bioavailability > 70%, inhibits factor Xa with a Ki of 0.4 nm reversibly inhibits free and clot-associated factor Xa activity, prothrombinase activity and thrombin generation Tmax 2-4h half-life: 9-13 hours cleared by the kidneys (2/3) and the gut (1/3)

Rivaroxaban (Xarelto ) : Summary: total treatment duration pool Incidence (%) 2.0 1.5 1.0 0.5 0 1.3% ARD= 0.8% p<0.001 0.6% 82/6,200 35/6,183 Symptomatic VTE and all-cause mortality 0.2% Enoxaparin regimens Rivaroxaban regimens ARD=0.2% p=0.076 0.4% 13/6,200 24/6,183 Major bleeding Primary population for analysis Parenteral Lepirudin Bivalirudin Desirudin Argatroban Direct Thrombin Inhibitors (Anti IIa) Oral Xi/Melagatran (AstraZeneca) (B. Ingelheim). p-values analyzed using a Cox regression model; safety population, n=12,383 etexilate (Pradaxa ) Oral Direct Thrombin Inhibitor Pharmacokinetic Profile Bioavailability 6-8% Peak plasma concentrations within 2 hours 1 Post-operative peak concentrations are later and lower Terminal half-life of 14-17 hours with multiple doses 2 Once or twice daily dosing 1 No interactions with food Pooled Analysis Major VTE and VTE-Related Death Study 150 mg 220 mg RE-NOVATE* (THR) 4.3% 3.1% 3.9% RE-MODEL (TKR) 3.8% 2.6% 3.5% RE-MOBILIZE (TKR) 3.0% 3.4% 2.2% Enoxaparin Pooled 3.8% 3.0% 3.3% Absolute risk difference 0.5-0.2 Excreted unchanged via the kidney ( Enoxaparin) [95% CI] [-0.6 to 1.6] [-1.3 to 0.9] 1. Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost 2005; 3:103-111; 2. Stangier J, et al. Thromb Haemost 2001; 86: [Abstract]. * Eriksson et al. Lancet 2007;370:949 Pooled Analysis Bleeding Events Comparison of three upcoming novel specific oral anticoagulants etexilate Enoxaparin Drug Class Compa ny Half-life Bioavailability Elimination Dosage (oral) 150 mg N=2737 220 mg N=2682 N=2716 Apixaban antixa BMS/ Pfizer 8-15 50-85% 25% renal 75% liver b.i.d. Major Bleeding Event 1.1% 1.4% 1.4% 95% CI (0.7, 1.4) (1.0, 1.9) (1.0, 2.0) Rivaroxaban antixa Bayer/ J&J 7-13 >80% 33% renal (unchanged) 33% renal (inactive metabolites) 33% biliary o.d. DTI B-I 14-17 6-8% 80% renal 20% biliary o.d./b.i.d.

En pratique En règle générale, prudence et monitorage Tenir compte de la demi-vie, surtout chez nos patients (âge, hémodynamique, fonctions rénale et hépatique) Arrivée du dabigatran-pradaxa (anti-iia), et du rivaroxaban-xarelto (anti-xa), puis de l apixaban (anti-xa) Meilleure expérience quand études cardio disponibles (angor, arythmie) En attendant, patience