Quand peut-on arrêter le traitement de l hépatite B par analogues?

Quand peut-on arrêter le traitement de l hépatite B par analogues? EPU Paris-Diderot 7 janvier 2014 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d Hépatologie INSERM U773, CRB3 Université Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy tarik.asselah@bjn.aphp.fr

Quand peut-on arrêter le traitement de l hépatite B par analogues? 1 Introduction 2 Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion

Il existe un vaccin efficace 1967: découverte de l antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976 1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs) (Dane et al., 1 970) 1972: premiers tests sérologiques de dépistage de l hépatite B (Alter et al., 1972) 1976: premier vaccin contre l hépatite B (Maupas et al., 1976)

Epidémiologie de l hépatite B dans le monde 360 millions de porteurs AgHBs prévalence 8% - Elevée 2-7% - Intermédiaire <2% - Faible Dienstag et al. NEJM 2008

Epidémiologie de l hépatite B en Asie-Pacifique Prévalence de l AgHBs élevée 8% Intermédiaire 2%-7%

Le virus: ADN, AgHBs, cccdna Structure du VHB: Famille des Hepadnaviridae Organisation du génome viral Longueur de 3,2Kb Chevauchement des cadres de lecture Particule de Dane Polymérase virale PréS2 Protéine prés2 S1 PréS1 2,1 kb Protéine S Protéine prés1 S2 ENVELOPPE 2,4 kb S Lipides Brin (-) Brin (+) Protéine core 42 nm de diamètre GENOME VIRAL 3,5 kb Pré core Promoteur PréS1 5 Promoteur S Brin (+) Signal de polyadénylation 5 Promoteur C Brin (-) Promoteur X 0,7 kb Polymérase Sphère Bâtonnets Core X 22 nm de diamètre

Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive Résultats à 1 an seroconversion HBe ADN VHB indetectable ALT Normales 67% 60% 74% 66% 68% 77% 69% 30% 22% 12% 22% 26% 21% 25% 39% 21% 39% 48%

Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative Résultats à 1 an ADN VHB indétectable ALT normales 90% 92% 88% 72% 63% 51% 38% 74% 72% 78% 74% 77% European Association for the Study of the Liver. EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Pas de problème de résistance 100% 90% 80% 70% 67% 70% Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 60% 50% 49% 40% 30% 20% 10% 0% 38% 24% 18% 11% 3% 0% 29% 22% 0.5% 1.2% 4% 0.2% 1.2% 1.2% 0% LAM ADV ETV LdT TDF

Entecavir: Regression de la fibrose 100% Number of Patients (%) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Ishak Fibrosis Score 6 5 4 3 2 1 0 Missing n=57 Chang et al Hepatology, 2010

Tenofovir: Regression de la Fibrose p<0.001 p<0.001 Patients (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Ishak score 6 5 4 3 2 1 0 0 Baseline Year 1 Year 5 Marcellin et al. Lancet 2013 Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013

Perte de l AgHBs pendant le traitement Proportion des patients AgHBe-positif (%) Proportion des patients AgHBe-negatif (%) 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

Pourquoi arrêter un traitement qui marche? Amélioration de la survie Régression de la fibrose Réversibilité de la cirrhose Réduction du carcinome hépato-cellulaire Perte de l AgHBs Effets secondaires à long-terme Observance à long-terme Coût

Qui ne pas traiter: Histoire naturelle AgHBs Tolérance immunitaire ADN-VHB 10 9 10 10 cp/ml Clairance immunitaire Phase de faible réplication AgHBe + AgHBe -/ anti-hbe + 10 7 10 8 cp/ml Phase de réactivation > < > >10 5 cp/ml <10 5 cp/ml ALAT Immuno-tolérant Surveillance Hépatite Chronique Active HBe+ Traitement Portage inactif Surveillance Hépatite Chronique Active HBe- Traitement Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Qui ne pas traiter? «D abord ne pas nuire» (Hippocrate) 1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1) 2 - Porteur asymptomatiques Transaminases normales, Charge virale B < 20 000 UI/mL 3 - Immuno-tolérants Age < 30 ans Transaminases normales Charge virale B élevée European Association for the Study of the Liver. EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Pour quels patients il est recommandé d arrêter En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines) Perte de l AgHBs (même sans séroconversion) Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable) Traitement de la femme enceinte 3 ème trt (1 mois après accouchement) European Association for the Study of the Liver. EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Perte de l AgHBs : survie améliorée 309 patients avec cirrhose (suivi moyen de 6 ans). 100 80 Perte de l AgHBs Survie (%) 60 40 20 p < 0.001 Pas de perte de L AgHBs 1 2 3 4 5 6 7 Durée (ans) Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998

Quand peut-on arrêter le traitement de l hépatite B par analogues? 1 - Introduction 2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 3 - Dans quels cas on peut tenter d arrêter un traitement 4 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 5 - Conclusion

Dans quels cas on peut tenter d arrêter un traitement? Ag-HBe (+) Après séroconversion Hbe Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation) Chez les patients sans cirrhose EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50:227-242. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronic hepatitis B. Hepatol Int 2012;6:561-561. Perspectives (prudence) Peu d études

Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir) Etude proof of concept 33 30 27 24 33 3 27 7 23 11 14 14 15 15 Rechutes 15/33 = 45% 21 18 n 18 15 11 10 8 5 12 9 6 3 0 13 9 10 8 6 3 3 EOT Month 6 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Perte de l AgHBs 13/33 = 39% Hadziyannis. Gastroenterology. 2012

Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter : Quantification de l AgHBs Architect plateform Elecsys HBsAg II Ac anti-hbs Acridinium Ac anti-hbs Biotine Ac anti-hbs Ruthenium Streptavidin (<0,05-250 UI/ml Dilution automatique 1/20 ou1/500) (< 0,05-52 000 UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400) 0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml

Quantification de l AgHBs : outil Intérêt porté à la quantification de l AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre le titre AgHBs sérique et la quantité de cccdna présent dans l hépatocyte HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77 HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78 Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-

HBs : prédire la rechute après l arrêt du traitement Prédiction de l évolution après arrêt du traitement avec NAs (2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL) Probabilité cumulée de la rechute 100 100 80 ADN VHB détectable à 24 semaines 80 Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement 60 p=0,034 60 AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement 40 40 p=0,01 20 ADN VHB non- détectable à 112 semaines 20 AgHBs 2log IU/ml fin de traitement mois mois AgHBs 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d une réponse soutenue Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344

Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l hépatite B? Ag-HBe (+) Après séroconversion Hbe Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation) Chez les patients sans cirrhose Ag-HBe (-) Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans Ceux avec un HBs < 100 UI/ml Chez ceux sans cirrhose Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases)