Et si c était Helicobacter pylori?

DOSSIER DE PRESSE 20 à 50 % des français ont une infection chronique de l estomac et l ignorent (1). Et si c était Helicobacter pylori? (1) Prise en charge thérapeutique de l éradication de Helicobacter pylori chez l adulte et l enfant. AFSSAPS 2005.

Sommaire L'infection à Helicobacter pylori page 3 Épidémiologie de l'infection à Helicobacter pylori page 4 Pathologies liées à Helicobacter pylori page 5 2 Helicobacter pylori et cancer gastrique page 7 Chez qui rechercher Helicobacter pylori? page 9 Comment dépister une infection à Helicobacter pylori? page 10 Comment traiter une infection à Helicobacter pylori? page 11

L'infection à Helicobacter pylori Une bactérie responsable d'une infection chronique de l'estomac, touchant la moitié de la population mondiale, une découverte qui vaut bien un prix Nobel (2)! Découverte de Helicobacter pylori : l'histoire d'un week-end trop long (3,4) C'est en 1982 que deux chercheurs australiens, John Robin Warren et Barry Marshall, identifient puis cultivent pour la première fois une bactérie inconnue nichée dans la paroi de l'estomac de plusieurs patients atteints d'ulcères. Celle-ci se présente en forme d'hélice, d'où son nom : Helicobacter pylori. La bactérie se développe dans l'estomac en dépit de l'acidité qui y règne, première découverte étonnante puisque, jusque-là, on pensait qu'aucune bactérie ne pouvait survivre dans un tel milieu acide. Cette découverte est également liée à une anecdote surprenante : Barry Marshall, un jeune gastro-entérologue en stage dans le service de Robin Warren, est chargé de mettre en culture des biopsies gastriques. Il échoue 34 fois à faire pousser un micro-organisme en respectant les 48 heures de culture du protocole classique. Au 35 e essai, il oublie ses boîtes de culture durant le long week-end de Pâques. Résultat, cinq jours plus tard, Helicobacter avait prospéré! Il est ainsi surprenant qu'helicobacter pylori rejoint la longue liste des découvertes médicales totalement fortuites, mais aussi liées aux vacances de leur auteur comme cela a été précisément le cas pour la découverte de la famille d'antibiotiques utilisés aujourd'hui pour traiter l'infection à Helicobacter pylori!* Ainsi, Warren et Marshall ont émis l'hypothèse depuis amplement démontrée que la pathologie ulcéreuse gastroduodénale et la gastrite chronique étaient bien liées à Helicobacter pylori et qu'il s'agissait donc de maladies infectieuses pouvant se guérir par antibiotiques, deuxième révélation pour le moins inattendue. C'est donc en 2005 qu'ils reçoivent le prix Nobel de médecine, pour leur découverte qui a bouleversé la compréhension et la prise en charge de la pathologie gastrique. 3 Comment agit Helicobacter pylori (5)? Helicobacter pylori tire son nom de sa forme spiralée et du pylore où il a été initialement isolé. Il possède 2 à 6 flagelles qui lui permettent de se mouvoir et de pénétrer dans le mucus gastrique. Helicobacter pylori sécrète des enzymes, notamment l'uréase, qui lui permettent de modifier son environnement immédiat et de survivre en milieu acide. Helicobacter pylori adhère ensuite à la paroi, se multiplie et provoque une inflammation gastrique (gastrite) qui persiste à vie. Suivant la localisation de cette gastrite, la sécrétion acide de l'estomac est modifiée, l'infection aboutissant parfois au développement d'ulcères voire de cancer. Comment s'infecte-t-on (6)? Le réservoir exclusif de l'infection est l'estomac humain, la souche pylori de l'helicobacter étant celle qui est adaptée à l'homme. L'infection a lieu dans l'enfance. La transmission de la bactérie se fait essentiellement par une transmission directe de personne à personne oro-orale et surtout gastro-orale lors de vomissements et de régurgitations. La transmission directe par les selles (via les mains) ou indirecte (via l'eau et les aliments) serait rare et plutôt l'apanage des pays en voie de développement. La bactérie se transmet le plus souvent dans une même famille et plus facilement en cas de mauvaises conditions de vie et d'hygiène. * La pénicilline a été découverte fortuitement par Alexander Fleming, le 3 septembre 1928, à son retour de vacances : il a la surprise de voir les boîtes de Pietri, où il cultivait des staphylocoques, envahies par des colonies cotonneuses d'un blanc verdâtre. Ses boîtes ont été contaminées par les souches d'un champignon microcospique, le penicillium notatum, qu'utilise son voisin de paillasse.

Épidémiologie de l'infection à Helicobacter pylori Avec plus de 50 % de la population mondiale infectée (2), il s'agit de l'infection bactérienne chronique la plus répandue (6). L'infection s'acquiert généralement pendant l'enfance et persiste toute la vie tant qu'il n'y a pas d'éradication (1). L'infection à Helicobacter pylori en France En France, 5 à 10 % des enfants sont infectés (rarement avant 4 ans) et 20 à 50 % des adultes (1). Après 60 ans, 1 français sur 2 est infecté (7). Ainsi, le taux d'infection est croissant avec l'âge (1). Il s'agit là d'un effet de cohorte lié à la baisse progressive de l'infection due à l'amélioration des conditions de vie dans les pays développés. Ainsi, si aujourd'hui la prévalence est en baisse, c'est lié en grande partie à la baisse de l'infection dans l'enfance mais aussi à la perte de l'infection acquise par utilisation d'antibiotiques pour d'autres causes (6, 8). Une prévalence de l'infection à Helicobacter pylori variable 4 Il existe de grandes disparités de l'infection suivant l'origine géographique, l'âge, l'origine ethnique, les conditions de vie (niveau socio-économique, promiscuité et hygiène) (2, 9). Dans les pays en voie de développement, l'infection est rapidement acquise dans l'enfance et environ 80 % des personnes sont infectées à l'âge de 20 ans (8). Par contre dans les pays développés, 22 % des personnes sont infectées à l'âge de 20 ans et 66 % à l'âge de 60 ans (2). En Europe, les populations migrantes issues de zones à risque accru présentent aussi des taux d'infection à Helicobacter pylori plus importants que ceux du pays d'accueil (10). Par ailleurs, l'infection est plus importante en cas de niveau socio-économique bas (faible niveau de revenus et d'études des parents), en cas de promiscuité importante (augmentant avec le nombre d'enfants, la petitesse du logement, la vie en collectivité) (5, 6). Enfin, une hygiène déficiente favorise l'infection (absence de W.C. dans le logement, absence d'eau courante, absence de lavage des mains après avoir été aux toilettes ou lavage des mains sans savon, couverts communs, utilisation de baguettes chinoises, prémastication des aliments par la mère) (5).

Pathologies liées à Helicobacter pylori Même si l'infection à Helicobacter pylori peut être silencieuse, elle est par contre fréquemment impliquée dans de nombreuses pathologies gastriques chroniques. Gastrite chronique : systématique (1) L'infection à Helicobacter pylori est responsable constamment d'une gastrite chronique. Elle est le plus souvent asymptomatique, mais elle peut se manifester dans les formes aiguës. Chez l'enfant et chez l'adulte jeune, elle prend le plus souvent la forme d'une gastrite nodulaire. Gastrite à vie potentiellement évolutive (1, 2, 11) Cette infection persiste toute la vie en l'absence de traitement d'éradication. Selon le niveau de sécrétion acide et la topographie de la gastrite dans l'estomac, elle peut donner lieu à des pathologies diverses mais qui, dans certains cas, engagent le pronostic vital. En cas de gastrite de l'antre accompagnée d'une sécrétion acide élevée, elle peut être associée à un ulcère duodénal. En cas de gastrite des parties haute et basse du corps accompagnée d'une sécrétion acide normale ou abaissée, elle peut évoluer vers un ulcère gastrique voire vers un cancer gastrique, pour 1 à 3 % des sujets infectés. Quelle que soit la topographie de la gastrite, celle-ci peut évoluer vers un lymphome gastrique. 5 Infection à Helicobacter pylori et ulcère gastroduodénal : un lien bien établi 17 % des sujets infectés présenteront un ulcère gastroduodénal, qui pourra se compliquer dans 4 % des cas. L'implication de Helicobacter pylori dans la pathologie ulcéreuse est bien connue et reconnue actuellement. Retrouvé dans 90 % des ulcères duodénaux et 70 % des ulcères gastriques, son dépistage fait partie de la prise en charge de cette maladie et son éradication diminue considérablement les récidives. (8, 12) Dyspepsie et Helicobacter pylori : une responsabilité très probable (13) La dyspepsie est extrêmement fréquente puisque 15 à 40 % de la population adulte française s'en plaint. La prévalence de l'infection par Helicobacter pylori est plus élevée chez les dyspeptiques que dans la population générale. Helicobacter pylori n'est sûrement pas la seule cause. Même si la simple administration d'un placebo a un effet non négligeable, un gain de soulagement chez 7 à 10 % des patients éradiqués est observé par rapport au placebo. La question du dépistage et de l'éradication se pose donc. Chez les sujets de moins de 45 ans sans facteur de risque ayant une dyspepsie chronique non explorée, 4 stratégies sont possibles (1) : réaliser une endoscopie première et guider le traitement sur les résultats de l'examen (2) ; prescrire un traitement empirique par un IPP (11) ; tester Helicobacter pylori par un test respiratoire, éradiquer ce germe chez les malades Helicobacter pylori-positifs et prescrire un traitement d'épreuve par un IPP chez les malades Helicobacter pylori-négatifs (8) ; tester Helicobacter pylori par un test respiratoire, et réaliser une endoscopie chez les malades Helicobacter pylori-positifs.

Pathologies liées à Helicobacter pylori Infection à Helicobacter pylori et prise de médicaments : des risques accrus pour le patient 6 L'association de l'infection à Helicobacter pylori avec la prise de médicaments potentiellement ulcérogènes tels que l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens augmente le risque d'ulcère ou d'hémorragie ulcéreuse (14). Un sujet infecté mis sous AINS a ainsi 61 fois plus de risque de faire un ulcère gastroduodénal et 6 fois plus de risque de faire une hémorragie ulcéreuse qu'un sujet indemne sans AINS (14). L'éradication de l'infection à Helicobacter pylori diminuerait les risques si elle est faite avant de débuter le traitement par AINS (15). La prise d'aspirine à faible dose au long cours concerne 1 sujet sur 10 après 70 ans et l'infection par Helicobacter pylori est présente chez la moitié des sujets de plus de 60 ans (7). L'association des deux est donc particulièrement importante surtout vis-à-vis du risque de saignement gastro-intestinal haut (OR = 4,7), de saignement d'ulcère duodénal (OR ajusté = 8,11) et d'hémorragies muqueuses (OR ajusté = 13,56) (16). Le traitement par inhibiteur de la pompe à proton (IPP) est fréquemment prescrit dans cette population, notamment en cas de reflux gastro-oesophagien (RGO). Helicobacter pylori ne semble pas impliqué dans la survenue ou l'amélioration des symptômes du RGO. Par contre, le traitement par IPP associé pourrait avoir des conséquences néfastes en cas d'infection par Helicobacter pylori, en entraînant une atrophie gastrique, situation menant potentiellement vers le développement du cancer gastrique. Ainsi, l'éradication stopperait l'évolution de l'atrophie gastrique et pourrait même entraîner sa régression (17). Helicobacter pylori et pathologies extradigestives : une voie de recherche Le rôle de Helicobacter pylori dans la survenue d'anémie ferriprive et de purpura thrombopénique idiopathique a été suggéré par des études récentes et reconnu par la dernière conférence de consensus européenne de Maastricht III sur Helicobacter pylori sans que les mécanismes physiopathologiques soient éclaircis (17). Par ailleurs, la littérature scientifique actuelle est riche pour tenter de relier telle ou telle maladie à cette bactérie. Le rôle de Helicobacter pylori dans la survenue de migraines, de la maladie de Parkinson, de pathologies cardiovasculaires, d'avc et de certaines pathologies auto-immunes a pu ainsi être évoqué sans que pour l'instant cette hypothèse ne soit confirmée (18). Sans accuser Helicobacter pylori de tous les maux, il est probable que sa responsabilité dans d'autres pathologies soit démontrée dans un proche avenir.

Helicobacter pylori et cancer gastrique 1 à 3 % des sujets infectés par Helicobacter pylori développent un cancer gastrique. Helicobacter pylori est la première bactérie impliquée dans le développement de ce cancer. Épidémiologie du cancer gastrique (11) Même si l'incidence du cancer gastrique est en baisse régulière en occident, il reste le 2 e cancer le plus meurtrier dans le monde. En France, on dénombre 8 000 à 9 000 nouveaux cas par an et la survie reste faible puisqu'elle est de 25 % à 5 ans. Responsabilité de Helicobacter pylori (2, 11, 19) La responsabilité de Helicobacter pylori dans la genèse du cancer gastrique est suspectée depuis longtemps puisque dès 1994, la bactérie a été classée comme un carcinogène de classe I, c'est-à-dire jouant un rôle carcinogène certain, par l'agence Internationale de Recherche sur le Cancer. Actuellement, Helicobacter pylori est responsable de 60 à 90 % des cancers gastriques (80 % des cancers distaux). Histoire naturelle de la maladie (2, 11, 20) 7 Après l'infection par Helicobacter pylori, la gastrite chronique représente le premier stade d'une cascade d'anomalies histologiques qui mène au cancer gastrique. Cette évolution se fait sur de nombreuses années - parfois plus de 30 ans - en passant par l'atrophie gastrique, la métaplasie et la dysplasie. On estime ainsi que 1 à 3 % des sujets infectés feront un cancer gastrique dans leur vie. Jusqu'à présent, ce risque d'évolution vers le cancer gastrique a pu être sous-estimé car Helicobacter pylori peut disparaître bien avant le diagnostic de cancer (la bactérie a pu disparaître spontanément lors de la progression pré-cancéreuse) : les études basées sur la sérologie échouent dans ce cas à révéler une relation entre la bactérie et le cancer. C'est l'utilisation de marqueurs spécifiques d'une infection ancienne (anticorps anti-caga, qui persistent longtemps après l'éradication) qui a permis de préciser les liens entre Helicobacter pylori et cancer gastrique. Ekström et al. ont ainsi démontré que, dans la population suédoise, l'infection à Helicobacter pylori était liée au cancer gastrique distal (mais pas à celui du cardia) et qu'il concernait les deux types histologiques (diffus ou intestinal). Facteurs de risque d'évolution en cancer gastrique (2, 17, 21, 22) Des facteurs de risque particuliers ont été mis en évidence : la présence de facteurs de virulence particuliers de la bactérie (gènes caga et vaca : amplificateurs de la réaction inflammatoire), la présence chez l'hôte de certains traits génétiques (notamment en lien avec les interleukines expliquant l'importance de l'hérédité), des facteurs environnementaux (exposition aux nitrates et nitrites), des facteurs nutritionnels (tabac, prise de sel, viande rouge, nourriture fumée, carence en anti-oxydants), des facteurs généraux (niveau socio-économique faible, origine géographique) et la prise de médicaments inhibant la sécrétion gastrique. L'association de certains facteurs de risque (virulence de la bactérie/génotype de l'hôte) peut multiplier par 87 le risque de cancer gastrique.

Helicobacter pylori et cancer gastrique Études récentes confirmant le rôle majeur d'helicobacter pylori et le bénéfice (23, 24) de son éradication dans le cancer gastrique L'étude japonaise d'uemura a suivi pendant 7,8 ans en moyenne, une population souffrant d'ulcère gastroduodénal, d'hyperplasie gastrique ou de dyspepsie non ulcéreuse. Elle a montré que le cancer ne survenait pas chez les sujets indemnes d'infection ou dont l'infection a été éradiquée. Chez les sujets infectés, l'incidence de la maladie est d'autant plus fréquente qu'il y a des lésions précancéreuses et que les lésions siègent sur la partie haute de l'estomac. Concernant l'éradication de la bactérie, le bénéfice d'une éradication précoce est confirmé dans une étude randomisée, réalisée chez 1 630 chinois infectés par Helicobacter pylori (étude Wong BC et al.) qui retrouve un effet bénéfique démontré s'il n'y a pas de lésions précancéreuses initiales (pas de développement de cancer chez les sujets éradiqués). En cas de lésions précancéreuses existantes, certaines études montrent une régression possible des lésions, d'autres rapportent que l'éradication freinerait la progression des lésions prénéoplasiques. 8 À qui proposer un dépistage et son éradication (11, 17, 25)? Le problème posé est donc celui d'un dépistage de masse et de l'éradication systématique de Helicobacter pylori. La recherche de la bactérie peut se faire par des méthodes invasives (gastroscopie) ou par des méthodes non invasives (test respiratoire à l'urée marquée ou sérologie). Bien que plus d'un million de gastroscopies soit réalisé chaque année en France, le nombre de lésions superficielles diagnostiquées reste stable dans les registres. De plus, des auteurs anglais ont évalué à 10 % la fréquence de diagnostic manqué de cancer œso-gastrique. Ces données confirment qu'un nombre non négligeable de cancers échappe à la gastroscopie, surtout si elle n'est pas accompagnée de biopsie. Actuellement, les biopsies ne sont pas systématiquement recommandées et la recherche de la bactérie n'est donc pas effectuée à chaque gastroscopie. Des méthodes de dépistage moins invasives sont disponibles mais en l'absence de consensus et d'études de coût-efficacité dans notre pays (où l'incidence de l'infection à Helicobacter pylori reste moyenne), on ne peut proposer actuellement qu'un dépistage ciblé aux populations à risque. En effet, l'éradication systématique de 30 % de la population française infectée par Helicobacter pylori, sans compter le rapport coût-bénéfice à évaluer, présenterait le risque de développer des résistances vis-à-vis des antibiotiques utilisés et d'induire des effets secondaires parfois non négligeables chez les patients. La recommandation de recherche et d'éradication de Helicobacter pylori la plus consensuelle actuellement est destinée aux apparentés du premier degré de patients ayant eu un cancer gastrique. De nombreux auteurs recommandent d'élargir cette recherche aux patients ayant eu une gastrectomie partielle, un cancer superficiel réséqué, ceux présentant des lésions prénéoplasiques. La dernière conférence de consensus européenne sur Helicobacter pylori recommande également un dépistage et une éradication chez le patient qui le demande.

Chez qui rechercher Helicobacter pylori? En pratique, les indications de recherche et d'éradication de Helicobacter pylori divergent suivant les pays et les recommandations en vigueur. En France (26) La dernière conférence de consensus remonte à 1999 et il s'agit de la révision de la précédente conférence de 1995. Elle recommandait la recherche et l'éradication de Helicobacter pylori en cas d'ulcère gastroduodénal et en cas de lymphome du MALT diagnostiqué au cours d'un examen endoscopique. Depuis cette date, la littérature s'est enrichie de données qui pourraient modifier ces recommandations. En Europe (17) Depuis 10 ans, une conférence de consensus européenne sur Helicobacter pylori s'est réunie à 3 reprises pour rédiger des recommandations. La conférence de consensus européenne de Maastricht 3 a eu lieu en 2005, elle élargit considérablement les situations de recherche et d'éradication de Helicobacter pylori. Elle propose un dépistage et une éradication : h notamment concernant le cancer gastrique pour les apparentés du premier degré de malades ayant eu un cancer gastrique, pour les malades ayant eu une résection de cancer gastrique, pour ceux présentant une atrophie gastrique, h en cas de demande du patient, h chez les sujets souffrant de lymphome du MALT, h pour les patients sous IPP au long cours, h pour les patients souffrant de dyspepsies, h pour les patients mis sous AINS au long cours, h en cas d'anémie ferriprive inexpliquée, h en cas de purpura thrombopénique idiopathique. 9

Comment dépister une infection à Helicobacter pylori? (1, 17, 27) Il y a plusieurs méthodes de dépistage et de contrôle de l'éradication selon la nécessité ou non de réaliser une gastroscopie. Les méthodes dites non invasives sont simples de réalisation. Les tests invasifs nécessitant une gastroscopie Le recherche de la bactérie peut se faire directement in situ à l'occasion d'une gastroscopie réalisée face à des plaintes supposées d'origine œso-gastrique. Elle permet alors de réaliser des prélèvements de la muqueuse de l'estomac. Sur ces biopsies, on peut ensuite pratiquer différents tests : un test rapide à l'uréase (mettant rapidement en évidence la présence d'helicobacter pylori), un examen histologique (détectant la bactérie en la colorant), la mise en culture du prélèvement (permettant, de plus, de tester la sensibilité de la bactérie aux antibiotiques) ou des test d'amplification génique. Les deux derniers tests sont surtout l'apanage des grands centres. Les tests non invasifs 10 Quand une endoscopie n'est pas nécessaire ou est contre-indiquée, des tests dits non invasifs, puisque ne nécessitant pas de gastroscopie sont disponibles et effectués en laboratoire. Parmi ces tests, on distingue la sérologie à Helicobacter pylori (recherchant la présence d'anticorps dans le sang), la détection d'antigènes dans les selles, un test respiratoire à l'urée marquée au 13 C. Ce dernier test détecte la présence d'helicobacter pylori, en mettant en évidence une enzyme secrétée par Helicobacter pylori qui transforme un réactif ingéré. Contrôle de l'éradication de la bactérie En raison du risque d'échec du traitement d'éradication, de l'ordre de 30 % après la 1 re cure, un contrôle est nécessaire après toute tentative d'éradication de Helicobacter pylori. Si une endoscopie n'est pas indiquée, ce qui est le plus fréquent, il se fait par un test non invasif en sachant que la sérologie n'est pas indiquée car elle se négative inconstamment après 4 à 6 mois.

Comment traiter une infection à Helicobacter pylori? Il existe un traitement simple et court, efficace dans 90 % des cas qui permet de se débarrasser de l'infection, l'éradication de Hélicobacter pylori étant alors définitive (30). (28, 29) Un traitement simple et court (1) Le traitement consiste en une trithérapie par voie orale associant un antisecrétoire qui diminue l'acidité gastrique, à 2 antibiotiques qui agissent par voie systémique pour éliminer la bactérie. L'association de 2 antibiotiques est nécessaire et est choisie parmi la clarithromycine, l'amoxicilline et le metronidazole. Le traitement le plus courant associe IPP, amoxicilline et clarithromycine. La durée du traitement en première intention est de 7 à 14 jours. 90 % de succès dont 70 % avec le traitement de 1 re (1, 28, 29) intention Il y a environ 30 % d'échec après un premier traitement par IPP + amoxicilline + clarithromycine. Les causes de l'échec sont liées à la résistance de la bactérie à la clarithromycine mais aussi à l'observance du traitement par le patient. En effet, le respect par le patient du traitement prescrit est un critère important de succès. En cas d'échec, une nouvelle trithérapie de 14 jours par IPP, amoxicilline, métronidazole est proposée qui permet de guérir 90 % des patients. Dans certains cas, après échec de 2 lignes de traitement, il faut adapter le choix des antibiotiques à la sensibilité particulière de la bactérie après réalisation d'un antibiogramme et éventuellement utiliser d'autres antibiotiques. 11 Nécessité d'un contrôle systématique de l'éradication Dans tous les cas, un contrôle de l'éradication est nécessaire pour s'assurer de l'éradication effective de Helicobacter pylori. Sauf nécessité d'effectuer une gastroscopie, il se fait par méthode non invasive. Le test respiratoire à l'urée marquée reste l'examen de référence, la sérologie n'étant pas fiable dans ce contexte (17). En effet, les anticorps se négativent en 4 à 6 mois et de plus de manière inconstante (27). Le test respiratoire doit être réalisé au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement antibiotique et 2 semaines après l'arrêt des anti-secrétoires pour être valable (27). Le traitement est possible chez l'enfant : les associations thérapeutiques sont les mêmes et seules les doses changent (1). En cas d'ulcère gastrique ou d'ulcère duodénal compliqué, un traitement antisecrétoire seul est poursuivi après la trithérapie pendant 3 à 7 semaines selon la taille de l'ulcère et les symptômes (1).

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14 Notes

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Contacts presse : Adélaïde Mulot - Nicolas Celic 3D Communication - 49, rue Fernand Pelloutier 92 773 Boulogne-Billancourt Cedex Tél. : 01 46 05 87 87 - Fax : 01 46 05 02 83 Courriels : amulot@3dcommunication.fr ncelic@3dcommunication.fr Terre Neuve - 620.099-09/2007