Maladies vasculaires du foie

Maladies vasculaires du foie

Thromboses veineuses hépatiques Localisation variée : Veines sus-hépatiques Tronc porte +++ Gravité et incidence hétérogènes : TVP : 0.7 à 3.7 pour 100 000 hab/an BCS : 0.13 à 0.36 /M hab/an Rajani et al Aliment Pharamcol Ther 2010 Valla D et al. Ann Intern Med 2009

SBC 1. Correspond àl obstruction du drainage veineux hépatique indépendamment du site ou du mécanisme de l obstruction 2. SBC primitif lorsqu il est causé par une lésion endo-luminale et d atteinte secondaire, s il existe une compression extrinsèque ou une invasion de la veine 3. facteur de risque de thrombose est trouvéchez 87 %des patients ayant un SBC.

«Le SBD est une maladie du sang!» Dixit Dominique Valla 80%

Etiologies SBC Facteur de risque thrombotique TP SBC SMP 37% 53% Jak2 34% 45% SAPL 8% 25% HPN 0% 19% Facteur V Leiden 3% 12% Mutation G20210A prothrombine 14% 3% Déficit PC 1% 4% Déficit PS 5% 3% Déficit Antithrombine 2% 3% Grossesse-postpartum 1% 6% Contraception orale récente 44% 33% Facteur local 21% 6% Au moins 1 FdR 52% 84% > 1 FdR 36% 46% Darwish Murad, Ann. Intern. Med. 2009

Scénario exceptionnel

Scénario habituel

Manifestations cliniques Manifestations biologiques

Evolution de la survie Pronostic spontané

Traitements SBC par étapes Traitement médical dans tous les cas Débuter sans délai l ATG et maintien au long cours en dehors de la survenue d une contre-indication ou d une complication Arrêt CO Traiter le SMP Traitement symptomatique de l HTP Restauration drainage veineux par thrombolyse ou angioplastie? En cas d impossibilité ou échec discuter le TIPS En cas d échec discuter la transplantation AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2009 Baveno V consensus, J Hepatol 2010

Traitement Syndrome de Budd Chiari

SBC et TIPS Survie sans TH 78% 69% Garcia-Pagan JC et al. Gastroenterology 2008

Résultats de la TH Données européennes ELTR

SeijoS et al. Hepatology 2013

Bénéfice du traitement par étapes = Tttmédical + TIPS +TH = Tttmédical + TIPS = Ttt médical

Gestion HTP comme dans cirrhose INR entre 2 et 3 Transformation SMP en LA ou myelofibrose de 3O% à12 ans

Risque de développement d un CHC

Thrombose porte

Etiologies TP Facteur de risque thrombotique TP SBC SMP 37% 53% Jak2 34% 45% SAPL 8% 25% HPN 0% 19% Facteur V Leiden 3% 12% Mutation G20210A prothrombine 14% 3% Déficit PC 1% 4% Déficit PS 5% 3% Déficit Antithrombine 2% 3% Grossesse-postpartum 1% 6% Contraception orale récente 44% 33% Facteur local 21% 6% Au moins 1 FdR 52% 84% > 1 FdR 36% 46% Plessier A et al. Hepatology 2010

Plessier A et al. Hepatology 2010

Plessier A et al. Hepatology 2010 40%

Chronic Portal Vein Thrombosis per 100 patients per year Anticoagulation no yes 6.0 p = 0.015 1.2 Thrombosis Anticoagulation no yes 17 p = 0.212 7 Bleeding Condat et al. Gastroenterology 2001; 120:490

PEC TPA

Expérience rétrospective néerlandaise chez 120 patients avec TP Risque événement thrombotique Risque hémorragique Spaander M et al J Thromb Haemost 2013 Jan

Déterminants de la poursuite ATG En dehors de ce contexte pas de consensus (décision au cas par cas)

AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2009 Baveno V consensus, J Hepatol 2010 Recommandations actuelles : En cas de SBC : débuter sans délai l ATG et maintien au long cours en dehors de la survenue d une contre-indication ou d une complication En cas de TP aigue : administrer l ATG pour une durée minimale de 3 mois, poursuivie au long cours en cas de facteur de risque permanent de thrombose, envisager la poursuite au long cours en cas d extension du thrombus aux veines mésentériques En cas de TP chronique : envisager l ATG au long cours en cas de facteur de risque permanent de thrombose, en dehors de contreindication majeure. Peu de données et donc de recommandations dans toutes les autres situations

Etude locale 1) Comparer 2 stratégies thérapeutiques : ATG maintenue versus ATG interrompue Sur l incidence des récidives thrombotiques Sur l incidence des évènements hémorragiques 2) Analyse de sensibilité restreinte aux patients avec TP

Caractéristiques de l étude Etude rétro/prospective observationnelle (2007-13) réalisée dans le centre de compétence des maladies vasculaires du foie du CHRU de Lille Cas adultes incidents/prévalents de TVD hospitalisés ou Cs Critères d exclusion Cirrhose Syndrome myéloprolifératif ou mutation JAK2+ Perdus de vue, bilans incomplets Bilan de thrombophilie exhaustif Comité pluridisciplinaire des TVD : décision stratégie thérapeutique en fonction : du siège et de l étendue de la thrombose de la présentation clinique initiale de la présence de facteurs de risque biologiques de thrombose

Critères de jugement et suivi Suivi à M1, M6 puis annuel Clinique Biologique Morphologique par TDM avec injection Endoscopique (si Thrombose Porte, Splénique ou Sus-hépatique) Evènements hémorragiques : Analyse systématique des dossiers et entretien téléphonique Dernière actualisation données janvier 2013

«Flow Chart» Janvier 2007 - Janvier 2012 Thrombose veineuse digestive n=124 Exclus n=34 (8 cirrhoses, 1 thrombose VCI, 2 thromboses artérielles, 4 perdus de vue, 18 < 2007, 1 contexte néoplasique) Dossier complet n=90 Bilan SMP positif n=15 (16,5%)

«Flow Chart» Janvier 2007 - Janvier 2012 Thrombose veineuse digestive n=124 Exclus n=34 (8 cirrhoses, 1 thrombose VCI, 2 thromboses artérielles, 4 perdus de vue, 18 < 2007, 1 contexte néoplasique) AVK > 6 mois n=58 Dossier complet n=90 Bilan SMP négatif n=75 Comité des TVD Bilan SMP positif n=15 (16,5%) Attente de décision n=6 Arrêt AVK > 6 mois n=16 AVK 6 mois n=11 ATG Maintenue n=42 ATG Interrompue n=27

Caractéristiques générales au diagnostic Variables Population TVD n=69 ATG interrompue n=27 ATG maintenue n=42 p Démographie Age au diagnostic (années), moyenne ±EC 47 ± 13 47 ± 16 46 ±13 NS Sexe (Masculin/Féminin) nbre (%) 34 (49.3) / 35 (50.7) 16/11 18/24 NS Durée de suivi (mois), moyenne ±EC 41 ±17 40 ±16 42 ±16 NS Décès aux dernières nouvelles, nbre (%) 1 (1.4) - 1 (2.3) NS Durée ATG (mois), moyenne ±EC - 10.1 ±7 42 ±18 NA Diagnostic TVD Asymptomatique/Symptomatique, nbre (%) 17 (24.6) / 52 (75.4) 12 (44.4) / 15 (55.6) 5 (11.9) / 37 (88.1) 0.002 Manifestations cliniques Douleur, nbre (%) 30 (43.5) 13 (48.1) 17 (40.5) Infarctus mésentérique, nbre (% ) 13 (18.8) - 13 (31) Hémorragie digestive, nbre (% ) 5 (7.2) 2 (7.4) 3 (7) 0.001 Ascite, nbre (% ) 4 (5.8) - 4 (9.5) Localisation TVD Thrombose Porte (TP) O/N, nbre (%) 52 (76.5) / 17 (23.5) 21 (77) / 6 (23) 31 (76) / 10 (24) 0.04 TP tronculaire, nbre (%) 35 (51.5) 9 (34.6) 26 (61.9) 0.03 TP segmentaire, nbre (%) 45 (66.2) 17 (65.4) 28 (66.7) NS Thrombose mésentérique, nbre (%) 41 (60.3) 13 (50) 28 (66.7) NS Thrombose splénique, nbre (%) 18 (26.5) 7 (26.9) 11 (26.2) NS Thrombose sus hépatique, nbre (%) 5 (7.4) 0 (0) 5 (11.9) NS Présence cavernome O/N, nbre (%) 8 (11.8) 1 (3.8) 7 (16.7) NS

Caractéristiques générales au diagnostic Sous groupe TP Variables Population TP n=52 ATG interrompue n=21 ATG maintenue n=31 p Démographie Age au diagnostic (années), M ±EC 47 ±14 49 ±16 46 ±13 NS Sexe (Masculin/Féminin), nbre (%) 29 (56) / 23 (44) 12/8 17/15 NS Décès aux dernières nouvelles, nbre (%) 1 (1.92) 0 (0) 1 (3.1) NS Durée ATG (mois), M ±EC 23 ±18 8.9 ±3 32.1 ±17 NA Diagnostic TVD Asympto/Symptomatique, nbre (%) 16 (30.8) / 36 (69.2) 12 (57) / 9 (43) 4 (13) / 27 (87) 0.001 Manifestations cliniques Douleur, nbre (%) 22 (42) 7 (33) 15 (48) Infarctus mésentérique, nbre (%) 9 (17) - 9 (29) Hémorragie digestive, nbre (%) 4 (8) 2 (10) 2 (7) Ascite, nbre (%) 1 (2) - 1 (3) 0.004

Facteurs de risque pro-thrombotiques Sous groupe TP Variables Population TP n=52 ATG interrompue n=21 ATG maintenue n=31 p FDR clinique Atcd perso thromboembolique veineux, nbre (%) 13 (25) 1 (5) 12 (37.5) 0.008 Atcd familial thromboembolique veineux, nbre (%) 6 (11.5) 1 (5) 5 (55.6) NS FdR CV, nbre (%) 9 (17.3) 5 (25) 4 (12.5) NS Contraception orale 1 an, nbre (%) 3 (5.8) 0 (0) 3 (9.4) NS Contraception orale > 1 an, nbre (%) 12 (23.1) 6 (30) 6 (18.8) NS Grossesse / post partum, nbre (%) 1 (1.9) 0 (0) 1 (3.1) NS Inflammation digestive, nbre (%) 16 (30.8) 12 (60) 4 (12.5) < 0.001 Traumatisme abdominal / chirurgie, nbre (%) 6 (11.5) 2 (10) 4 (12.5) NS Aucun FDR, nbre (%) 7 (13) 2 (10) 5 (16) 1 FDR, nbre (%) 30 (58) 11 (55) 19 (59) 2 FDR, nbre (%) 9 (17) 5 (25) 4 (12.5) NS 3 FDR, nbre (%) 6 (12) 2 (10) 4 (12.5) FDR biologique Aucun 40 (78.4) 19 (95) 21 (67) Facteur V ou II hétérozygote 8 (15.7) 1 (5) 7 (22.6) Constitutionnel sévère 1 (2) 0 (0) 1 (3.2) NS SAPL 2 (3.9) 0 (0) 2 (6.5) 1FDR biologique 11 (21.6) 1 (5) 10 (32.3) 0.02

Suivi morphologique Sous groupe TP Evaluation M1 (n=35) Evaluation M6 (n=37) Evaluation M12 (n=27) Evaluation M24 (n=16) Evaluation M36 (n=10) Variables ATG interrompue ATG maintenue Reperméabilisation complète 1 (7) 1 (5) Reperméabilisation partielle 8 (57) 10 (48) Stabilité 5 (36) 8 (38) Extension O/N 0 / 14 (100) 2 (9) / 19 (91) Reperméabilisation complète 8 (42) 7 (39) 68% Reperméabilisation partielle 5 (26) 5 (28) Stabilité 6 (32) 5 (28) Extension O/N 0 / 19 (100) 1 (6) / 17 (94) Reperméabilisation complète 6 (46) 3 (20) Reperméabilisation partielle 1 (8) 5 (33) Stabilité 4 (31) 6 (40) Extension O/N 2 (15) / 11 (85) 1 (7) / 14 (93) Reperméabilisation complète 1 (33) 4 (31) Reperméabilisation partielle - 4 (31) Stabilité 2 (67) 4 (31) Extension O/N 0 / 3(100) 1 (7)/ 12 (93) Reperméabilisation complète 1 (33) 3 (42) Reperméabilisation partielle - 2 (29) Stabilité - 2 (29) Extension/Récidive Thrombose 2 (67) - Extension Récidive O/N 2 (67) / 1 (33) 0 / 7 (100) 0.01 p NS NS NS NS 0.09

Evaluation M1 (n=47) Evaluation M6 (n=48) Evaluation M12 (n=44) Evaluation M24 (n=34) Evaluation M36 (n=20) Données cumulatives Evènements hémorragiques Sous groupe TP Variables ATG interrompue ATG maintenue p Hémorragie O/N, nbre (%) 3 (16.7) / 15 (83.3) 6 (20.7) / 23 (79.3) Hémorragie sévère, nbre (%) - - NS Tx Hb, moy ±EC (n=37) 12.7 ±2.1 12.5 ±1.7 NS Tx Plaquettes, moy ±EC 284 ±181 230 ±95 NS INR, moy ±EC 2.1 ±1.6 1.7 ±1 NS Hémorragie O/N, nbre (%) 3 (16.7) / 15 (83.3) 7 (23.3) / 23 (76.7) Hémorragie sévère, nbre (%) - 1 (3.3) NS Tx Hb, moy ±EC (n=40) 13.3 ±1.5 13.8 ±1.9 NS Tx Plaquettes, moy ±EC 234 ±122 206 ±93 NS INR, moy ±EC 2.2 ±0.8 2 ±1 NS Hémorragie O/N, nbre (%) 2 (12.5) / 14 (87.5) 5 (17.9) / 23 (82.1) Hémorragie sévère, nbre (%) - - NS Tx Hb, moy ±EC (n=30) 13.4 ±1.5 14.1 ±2.1 NS Tx Plaquettes, moy ±EC 233 ±137 202 ±80 NS INR, moy ±EC 2.2 ±1.1 2.3 ±0.8 NS Hémorragie O/N, nbre (%) - / 12 (100) 6 (27.3) / 16 (72.7) Hémorragie sévère, nbre (%) - 2 (9.1) NS Tx Hb, moy ±EC (n=20) 13.3 ±1.5 13.9 ±1.9 NS Tx Plaquettes, moy ±EC 246 ±125 184 ±88 NS INR, moy ±EC 1.1 ±0.1 2.3 ±0.6 0.008 Hémorragie O/N, nbre (%) 1 (11.1) / 8 (88.9) 4 (36.4) / 7 (63.6) Hémorragie sévère, nbre (%) 1 (11.1) 2 (18.2) NS Tx Hb, moy ±EC (n=13) 11.7 ±0.5 14.5±1.7 0.02 Tx Plaquettes, moy ±EC NA 189 ±90 - INR, moy ±EC NA 2.9 ±0.8 - Hémorragie O/N, nbre (%) 3 (17) / 15 (83) 9 (34) / 18 (67) NS Hémorragie sévère, nbre (%) 1 (5) 3 (11) NS

Evènements hémorragiques dans les 2 groupes Données cumulatives M36 ATG interrompue ATG maintenue p Hémorragie O/N, nbre (%) 3 (13) / 21 (87) 11 (29) / 27 (71) NS Hémorragie sévère, nbre (%) 1 (4,3) 4 (10.3) NS Type d évènement hémorragique Evènements non sévères N=41 Evènements sévères N=7 Total Gingivorragies, épistaxis 11 (23%) - 11 (23%) Rectorragies 12 (25%) - 12 (25%) Méno-métrorragies 15 (31%) 4 (8%) 19 (40%) Hémorragie digestive haute - 2 (4%) 2 (4%) Autre 3 (6%) 1 (2%) 4 (8%)

Pregnancy in women with portal vein thrombosis: Results of a multicentric European study on maternal and fetal management and outcome HoekstraJ et al. J Hepatol2012

TP au cours de la cirrhose +/- +/-

Thrombose porte non tumorale compliquant une cirrhose compensée 898 patients, cirrhose Child A, suivis prospectivement pendant 47 mois Thrombose porte apparait chez 101 patients 0,20 Incidence de la thrombose porte complète ou partielle Incidence cumulée 0,15 0,10 0,05 11,9 % 9,7 % 6,4 % 0 0 20 40 60 80 Mois après randomisation Nery FG, Clichy, AASLD 2013, Abs. 127, actualisé

Thrombose porte non tumorale compliquant une cirrhose compensée Facteurs de risque de thrombose porte Analyse multivariée HR IC 95 % p Taux de prothrombine 0,83 0,70-0,97 0,021 Varices œsophagiennes (grade 2) 1,97 1,27-3,05 0,002 Facteurs de risque de progression de la maladie hépatique Analyse multivariée HR IC 95 % p Taux de prothrombine 0,82 0,69-0,98 0,0272 Varices œsophagiennes (grade 2) 2,10 1,06-4,16 0,0330 Age 60 ans 1,79 1,21-2,63 0,0033 Créatinine 1,27 1,13-1,42 < 0,0001 La thrombose porte est un marqueur mais non un facteur causal de progression de la maladie hépatique Nery FG, Clichy, AASLD 2013, Abs. 127, actualisé

TP au moment de la TH

PVT and Cirrhosis: Associations Portal hypertensive bleeding Failure to control bleeding Ascites Hepatic encephalopathy Hyperdynamic circulation Intestinal ischemia or infarction Nonami Hepatology 1992. Orloff J Gastrointest Surg 1997. D Amico Hepatology 2003. Amitrano J Hepatol 2004.

Coagulation Inhibitors in Cirrhosis 100% 75% Child-Pugh A B C 50% 0% A B C A B C A B C Protein C Protein S Antithrombin Romero-Gomez. J Clin Gastroenterol 2000

Risk Factors for Portal Vein Thrombosis. Cirrhosis without HCC Univariate: Age, Child-Pugh class, Surgery for portal hypertension Endoscopic sclerotherapy Prothrombotic features Multivariate: G20210A FII (OR 5.94*) Mangia, Am J Gastroenterol 1999. Nonami, Hepatology 1992. Davidson, Transplantation 1994. *Amitrano, J Hepatol 2004.

Traitement préventif de la TP au cours de la cirrhose grave? Incidence TP Décompensation Survie Villa E et al. Gastroenterology 2012