LA REPONSE ALLOGENIQUE C. René -2011
Les Lois de la transplantation
Rôle des lymphocytes T Transfert de l immunité par les cellules T Infiltrat de cellules mononuclées disposé en manchons péri-vasculaire: macrophages, LT CD4 et CD8 activés Immunité à médiation cellulaire
La réaction allogénique Deux phases: Phase de reconnaissance Phase effectrice Destruction
Les allo-antigènes - Le Complexe Majeur d Histocompatibilité: tibilité CMH DP DN DM DO DQ DR TAPBP LMP/TAP B C A classe II Classe III Classe I Présentation de peptides à des cellules T CD4 Autre fonctions immunes et non immunes Présentation de peptide à des cellules T CD8 Présent sur toutes les CPA du greffon Présent sur toutes les cellules du greffon
Caractéristiques du CMH Co-dominance: La moitié des allèles paternels et la moitié maternels Haplotype: ensemble des différents allèles de gènes présents et génétiquement liés sur un même chromosome transmis ensemble
Héritabilité des haplotypes du CMH DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 Parents DP DQ DR B C DP DQ DR B C X DP DQ DR B C DP DQ DR B C A A A A 1 2 3 4 Enfants DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR B C B C B C B C B C B C A A A A A A 1 3 1 4 2 4 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 DP DQ DR DP DQ DR B C B C A A 2 3
Caractéristiques du CMH Co-dominance: La moitié des allèles paternels et la moitié maternels Haplotype: ensemble des différents allèles de gènes présents et génétiquement liés sur un même chromosome transmis ensemble Très polymorphe: faible probabilité pour que 2 individus non apparentés aient une identité complète.
Le polymorphisme HLA Classe I Classe II Locus N Locus N A 1519 DRB1 873 B 2069 DQB1 144 C 1016 DPB1 145 Autres 117 Autres 191 TOTAL 4721 TOTAL 1353 D après http://hla.alleles.org/
Caractéristiques du CMH Co-dominance: La moitié des allèles paternels et la moitié maternels Haplotype: ensemble des différents allèles de gènes présents et génétiquement liés sur un même chromosome transmis ensemble Très polymorphe: faible probabilité pour que 2 individus non apparentés aient une identité complète. le degré de compatibilité conditionne la survie du greffon et l intensité du traitement
Effet d un mismatch HLA dans la survie Greffe de Rein Greffe de cornée Parham et al., Nature Reviews Immunology, 2003 Bartels et al., Br J Ophtalmol, 2001 Différent selon le type de greffe
Les autres allo-antigènes - Antigènes du groupage ABO - Antigènes anti-rhésus - Antigènes mineurs d histocompatibilité
La réponse allogénique Mécanisme extra-physiologique LT CD4 RECEVEUR Tolérance Réponse immunitaire Autopeptide Xénopeptide CPA RECEVEUR LT CD4 RECEVEUR Réponse allogénique Allopeptide du donneur Allopeptide du donneur CPA RECEVEUR CPA DONNEUR
Nature des cellules sensibilisantes: Les CPA - Les Cellules Dendritiques: - résidant dans le greffon qui sensibilisent les LT - diminution de l immunogénicité du greffon par deplétion du greffon au préalable en cellules dendritiques in vitro - Les macrophages - Les LB Les voies d allo-sensibilisation Greffe non vascularisée: migration des DC allogénique dans les gg de l hôte Greffe vascularisée: sensibilisation des lympho de l hôte dans le greffon et migration des DC allogéniques dans la rate de l hôte
Phase de reconnaissance
Phase de reconnaissance 2 types :
La reconnaissance directe - Intervient dans la phase de rejet aigu - Fréquence des LT alloréactifs comprise entre 1 et 7% - 2 conséquences: -Réaction lymphocytaire mixte -Déplétion du greffon en APC du donneur prolonge la survie du greffon
La réaction mixte lymphocytaire = modèle de greffe in vitro Incorporation de thymidine H3 Mesure de la radioactivité proportionnelle à la prolifération
La réaction mixte lymphocytaire = modèle de greffe in vitro D R D R D R Incorporation de thymidine H 3 Incorporation de thymidine H 3 LEQUEL PROLIFERE? REJET? GVHD?
La reconnaissance directe - Intervient dans la phase de rejet aigu - Fréquence des LT alloréactifs comprise entre 1 et 7% - 2 conséquences: -Réaction lymphocytaire mixte -Déplétion du greffon en APC du donneur prolonge la survie du greffon Stratégie thérapeutiques: -Matcher les CMH donneur/receveur -Traitement immunosuppresseur
La reconnaissance indirecte Role dans le rejet chronique et production d alloanticorps Reconnaissance des Ag du donneur présentés par les APC du receveur Persiste ste tant t que le greffon est présent
Origine des peptides présentés Cellules nécrotiques CPA donneur CMHI CD8 IL-2 CD4 CMHI CPA donneur
Cinétique de la reconnaissance Allo Ac Directe Indirecte
La phase effectrice CPA IL-2 LT IL-2 2, IL-4 4, IL-5 5, IL-6 IL-2 TH CD8 CD4 LB Macrophage ENZYMES LYTIQUES IFN- TNF- Expression CMH CD8 CYTOTOXICITE CMH I CMH II CD4 LESION DE LA MEMBRANE GREFFON Plasmocyte LYSE +C Macrophage ou Cellule NK RFc ADCC
La phase effectrice -Hypersensibilité retardée: infiltration par des macrophages attirés par cytokines - cytotoxicité par CTL surtout CD8+ qui reconnaissent CMHI Cette réaction est favorisée par l augmentation d expression des molécules CMH par les cellules du greffon sous la pression des cytokines - lyse par Ac +C - destruction par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)
Les différents types de rejet Rejet suraigu: immédiat - Anticorps cytotoxique pré-existant: - Microthromboses des capillaires, infiltrat de PN Rejet aigu: 1 sem si pas ttt immunosuppresseur - Réponse primaire de type cellulaire: LT naïfs - Infiltrat de cellules mononuclées (LT activés et macrophages) Rejet de 2ème intension: - Réponse cellulaire secondaire: LT sensibilisés (2ème greffe) Rejet chronique: plusieurs mois ou année - Mécanismes moins clairs
DYNAMIQUE DU REJET REJET AIGU REJET CHRONIQUE Alloreconnaissance directe Alloreconnaissance indirecte - Nb CPA du donneur +++ -hyporéactivité de la voie - fréquence de précurseurs T directe alloréactif +++ - disparition CPA du donneur - persistance de LT alloréactif mémoire