Régression de la cirrhose et bénéfices du traitement Jean-Charles Nault Cours DES 13/02/2009
Hépatite C aiguë Années 0 Age à l infection 75-80 % Guérison 15-20 % Homme OH / insulinorésistance Co-infection VHB/VIH Tabac / cannabis Hépatite C chronique 20-40 % Cirrhose 20 Activité / fer 20-30 % CHC Autres complications 30 Décès Missiha S, Heathcote J D Disease progression in chronic hepatitis C gastroenterology 2008
Le dogme Description initiale par Laennec dans «traité de l auscultation» en 1819 Cirrhose «kirros» en grec («jaune») LA CIRRHOSE EST UN ETAT IRREVERSIBLE «fossil stability» Popper H Hepatic fibrosis and collagen metabolism in the liver 1975
Effet histologique du traitement antiviral Les critères mous? Après traitement
La fibrose hépatique régresse lorsque l activité nécroinflammatoire des hépatites est supprimée Analyse poolée de 4 études randomisées (INF +/- ribavirine) 3010 patients naïfs dont 5 % (153) de cirrhoses Amélioration de la fibrose : 25 % Associée à la réponse virale prolongée F2-F3-F4 lors de la première biopsie Avant traitement médiane (IC 95%) Progression de la fibrose Après traitement médiane (IC 95%) Non-répondeurs 0,139 (0,104; 0,160) 0 (-0,515; 0) Répondeurs 0,122 (0,105; 0,141) -0,594 (-0,492;-0,667) Poynard T, et al. Gastroenterology 2002
Régression de la cirrhose 593 patients VHC dont 487 traités par INF 37 % de réponse virale prolongée Réduction de la progression de la fibrose si RVP (- 0.60 +/- 0.07) Régression de la cirrhose (associée à la RVP) : 17 % des cas La cirrhose peut régresser après réponse virale prolongée Shiratori Y, et al. Ann Intern Med 2000
Réversibilité de la cirrhose VHC 64 cirrhotiques traités par INF +/- ribavirine Régression de la cirrhose : régression à F2 ou moins 7.8 % de régression (4 répondeurs prolongés et 1 rechuteur) 2 régressions sur 4 transplantés (analyse macro) Arguments biologiques (TP, plaquettes,albumine), radiologiques (dysmorphie hépatique) et de marqueurs non invasifs (acide hyaluronique, procollagene type 3) en faveur de la régression de la cirrhose Serpaggi J, Carnot F, Pol S, et al. Human Pathol 2006 Pol S, Carnot F, Brechot C, et al. Human pathol 2004
Réversibilité de la cirrhose METAVIR F4 avant traitement METAVIR F2 lors de la PBH de suivi Shiratori Y et al. 2000 HCV 9/54 patients (17%) Poynard T et al. 2002 HCV 52/153 patients (34%) Pol S et al. 2004 HCV 8/68 patients (foie explanté : 3/8) (12%) Serpaggi J et al. 2006 HCV, HBV, HAI 14/113 patients (12%) Hadziyannis S et al. 2007 HBV 14/22 patients (64%) Maylin S et al. 2008 HCV 3/14 patients (21 %)
Comment évaluer l involution de la cirrhose? Hétérogénéité inter observateur ( F3 vs cirrhose) French METAVIR Group Hepatology 1993 30 biopsies hépatiques évaluées par 10 anatomopathologistes Erreur F3 vs F4 = 20 % Régression de la cirrhose F4 F2 Distribution hétérogène de la fibrose Regev A, et al. Am J gastro 2002 Biopsies laparoscopiques des 2 lobes du foie chez 124 patients 33 % de différences d un stade de fibrose entre les 2 lobes F3 dans un lobe et cirrhose dans l autre lobe : 14 % Erreur d échantillonnage
Les écueils Variable en fonction de la longueur de la biopsie Bedossa P, et al. Hepatology 2003 Fibrose évaluée par Metavir vs analyse numérique Erreur sur F4 : 20 % si 15 mm VS 10 % si 25 mm Variable en fonction du type d aiguille! Sherman K, Am J gastro 2007 Régression de la cirrhose Diminution jusqu au stade F2 Biopsie de longueur suffisante (> 15 mm) Et les autres composants de la cirrhose : nodules de régénération? Shunt vasculaire? Marqueurs non-invasifs : non validés
Quel est le bénéfice clinique du traitement antiviral? Les critères «durs»
Effet du traitement sur les complications et la mortalité Veldt B, Heathcote J, et al. Ann Intern Med 2007 479 patients VHC traités par INF : 29 % réponse virale prolongée Complications Décès Complications Mortalité P < 0.05 RVP + RVP - RVP + RVP - El Braks,et al 2007 2 % 31 % 0 % 26 % Bruno S, et al 2007 0,5 % 30 % 1 % 12 % Veldt B, et al. 2007 9 % 28 % 4 % 12 %
Et le carcinome hépatocellulaire? 90 patients avec cirrhose C randomisés entre IFN alpha et placebo P = 0.002 Nishiguchi S, Kuroki T, Otani S, et al. Lancet 1995
Effet du traitement antiviral sur l histologie, les complications et la mortalité Flash-back / Flash-forward
Analyse rétrospective de 97 patients cirrhotiques VHC + suivi pendant 118 mois [86-138] 41 % de réponse virale prolongée 17 % de régression de cirrhose ( Metavir) dont 94 % de RVP Incidence du CHC Régression + 0 % Régression - 22 % RVP + 8 % RVP - 23 % 2 points p 0.036 0.09 Mallet V, Gilgenkrantz H, Pol S, et al. Ann Int Med 2008
Effet du traitement sur les complications et la mortalité CHC Absence de décès (0 % vs 28 %) si régression de la cirrhose p = 0.01 MAIS persistance de décès (8 % vs 31 %) dans le groupe réponse virale prolongée p = 0.012 Mallet V, Gilgenkrantz H, Pol S, et al. Ann Int Med 2008
Traitement suspensif Intérêt possible chez les répondeurs biochimiques sous interferon alpha
Un espoir déçu
Traitement anti-fibrosant En cours d évaluation Récepteurs cannabinoides PDGF β Rénineangiotensine Récepteur de l endothéline PPAR γ Rimonabant CB1 CB2 Imatinib Sartan Bosentan Glitazone Pro fibrosant An- fibrosant Et plus encore!
Dixon J, et al. Hepatology 2004 NASH Falkmer, et al. Pediatrics 1970 Maladie de Wilson Hammel P, et al. NEJM 2001 Cirrhose biliaire secondaire Cirrhose auto-immune Dufour, et al. Ann Intern Med 1997 Et les autres étiologies? Cirrhose cardiaque Crespo-Leiro, et al. Am J Transplant 2008 VHB Dienstag J, et al. Gastroenterology 2003 VHD Farci P, et al. Gastroenterology 2004 Hémochromatose Powell, et al. Aus Ann Med 1970
Take home message La cirrhose peut régresser après traitement étiologique Le traitement Elle est associée à une diminution de la étiologique (en survenue de complications et de décès liés particulier au foie antiviral) des Persistance de complications si absence de cirrhotiques est régression de la cirrhose avec réponse virale une priorité prolongée Les traitements suspensifs n ont pas prouvés leur efficacité