Histoire naturelle de l hépatite B

Virologie 2010, 14 (supplément 1) : S5-S11 Histoire naturelle de l hépatite B Christophe Hézode Hôpital Henri-Mondor, Service d hépatologie, Créteil, France <christophe.hezode@hmn.aphp.fr> Résumé. L histoire naturelle de l infection chronique par le virus de l hépatite B (VHB) est complexe. Trois principales phases ont été identifiées : 1) phase de tolérance immunitaire associée à un taux très important d ADN du VHB, des valeurs normales d ALAT et à peu ou pas de lésions s ; 2) phase d activité immunitaire au cours de laquelle les lésions histologiques d activité nécrotico-inflammatoire et de fibrose se constituent, du fait d un taux d ADN du VHB élevé, et les valeurs d ALAT sont augmentées ; 3) phase inactive au cours de laquelle la réplication virale et l activité histologique sont faibles. Les deux principales complications de l hépatite chronique B sont la constitution d une cirrhose et le développement d un carcinome hépatocellulaire. Les principaux facteurs de risque liés à la survenue de ces complications sont : le sexe masculin, l âge avancé, un antécédent familial de carcinome hépatocellulaire, un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL chez des malades de plus de 40 ans, le génotype C et la présence d une mutation dans la région promotrice du core. Le risque de survenue de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC) semblant fortement lié au taux d ADN du VHB, la mise en route d un traitement antiviral doit être discutée à la phase d activité immunitaire. Mots clés : hépatite B, histoire naturelle, marqueurs prédictifs Abstract. The natural history of chronic hepatitis B is complex. Three major phases are identified: 1) an immune tolerant phase with high HBV DNA and normal ALT levels associated with absent or mild liver lesions; 2) an immune active phase with high HBV DNA and elevated ALT levels associated with liver inflammation and fibrosis; 3) an inactive phase with low HBV DNA and normal ALT levels associated with mild liver inflammation. The primary adverse outcomes of chronic hepatitis B are cirrhosis and hepatocellular carcinoma that are mainly related to several factors including male gender, age, family history of hepatocellular carcinoma, HBV DNA above 2,000 IU/mL in subjects above 40, HBV genotype C, and basal core promoter mutation. Antiviral treatment must be discussed during the immune active phase in order to control HBV replication and to prevent adverse outcomes. Key words: hepatitis B, natural history, prognostic markers doi: 10.1684/vir.2010.0296 Il est admis que 350 à 400 millions de personnes sont infectées chroniquement par le virus de l hépatite B (VHB) dans le monde [1]. Les principales complications de l infection chronique par le VHB sont la constitution d une cirrhose et le développement d un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui peuvent aboutir à la transplantation ou au décès du malade (figure 1). L histoire naturelle de l hépatite chronique B est complexe, passant par différentes phases, et sa connaissance est importante, Tirés à part : C. Hézode car elle joue un rôle fondamental dans la prise en charge du malade, notamment pour la décision d instauration du traitement antiviral. Hépatite aiguë B L infection aiguë par le VHB est habituellement asymptomatique lorsque la contamination a lieu dans la petite enfance. En revanche, elle est ictérique chez 30 à 50 % des personnes contaminées à l âge adulte [2]. La durée S5

Infection chronique 5-10 % cancer du foie (CHC) 10-15 % à 5 ans 30 % Cirrhose 23 % à 5 ans Réactivation Décompensation 25-40 % de risque de décès dû au CHC ou à décompensation Transplantation 25-40 % de risque de décès dû au CHC ou à décompensation Décès 1327/an 2,2/100000/an Figure 1. Histoire naturelle de l hépatite chronique B. L hépatite chronique B, dont le diagnostic est fondé sur la présence d un AgHBs dans le sérum pendant plus de six mois, peut évoluer vers la constitution d une cirrhose et/ou le développement d un carcinome hépatocellulaire, qui peuvent aboutir au décès du malade. Cette évolution est liée à la réplication du VHB et aux épisodes répétés d augmentation des valeurs des transaminases. La cirrhose peut progresser vers la décompensation qui constitue une indication de transplantation comme peut l être, dans certaines conditions, le carcinome hépatocellulaire. de l ictère est d environ deux à trois semaines et l activité des transaminases est constamment élevée, dépassant habituellement dix fois la normale. On estime que 1 % des hépatites aiguës B symptomatiques vont évoluer vers une hépatite fulminante. Elle est définie par la survenue d une encéphalopathie associée à une diminution du facteur V, inférieur à 50 % dans les 15 jours qui suivent le début de l ictère. Lorsque l encéphalopathie apparaît de 15 jours à trois mois après la survenue de l ictère, on parle d hépatite subfulminante. En France, le VHB représente 70 % des causes d hépatites fulminantes d origine virale [3]. En l absence de transplantation, la mortalité globale est voisine de 80 % [4]. En réalité, la principale complication de l hépatite aiguë B est la possibilité d un passage à la chronicité. Le diagnostic est fait devant la persistance de l AgHBs, de l AgHBe et d un taux élevé d ADN du VHB, six mois après l infection aiguë. En cas de guérison de l hépatite aiguë, l AgHBs qui est détecté environ trois semaines avant le début de l ictère disparaît généralement dans le mois suivant. Les anticorps anti-hbs sont détectés plus tard, c est-à-dire un à six mois après l ictère, alors que les anticorps anti-hbc de type IgM sont détectés dès le début des symptômes. L AgHBe qui apparaît peu avant l ictère disparaît très rapidement après le début des signes cliniques suivi de la détection d anticorps anti-hbe. L âge au moment de la contamination est le principal facteur lié au passage à la chronicité qui est très fréquent, de l ordre de 90 %, chez des nouveau-nés dont la mère est infectée par le VHB en l absence de sérovaccination néonatale. Ce risque diminue à 25 % chez les enfants infectés avant l âge de quatre ans et devient faible, voisin de 5 %, chez les adultes immunocompétents de moins de 50 ans. En revanche, il peut atteindre et dépasser 50 % chez les adultes âgés de plus de 50 ans ou chez les malades immunodéprimés [5, 6]. En France, les données actuelles disponibles sur les hépatites aiguës B symptomatiques sont issues des 630 cas déclarés entre 2004 et 2007. C est l homme qui est le plus fréquemment touché (70 %), et les trois facteurs de risque de contamination les plus fréquemment rapportés sont le risque sexuel (35,7 %), les voyages en pays d endémie (21,9 %) et les soins invasifs (9,6 %). L usage de drogues n est retrouvé que chez 2,3 % des malades ayant une hépatite aiguë B symptomatique. Aucun facteur de risque n est retrouvé chez environ un tiers des malades [3]. Enfin, l incidence de l infection aiguë par le VHB, par conséquent de l hépatite chronique B, dépend de la couverture vaccinale. Hépatite chronique B L évolution vers l hépatite chronique B est un processus dynamique qui peut être divisé en cinq phases qui ne sont pas nécessairement séquentielles (figure 2). Phase de tolérance immunitaire La phase de tolérance immunitaire est caractérisée par la positivité de l AgHBe, un taux élevé d ADN du VHB supérieur à 10 9 UI/mL dans le sérum, un taux normal ou peu augmenté d ALAT et des lésions histologiques d activité nécrotico-inflammatoire et de fibroses absentes ou minimes. La probabilité de perdre l AgHBs spontanément est très faible. Cette phase est particulièrement contagieuse, mais le risque de progression de la fibrose est quasi inexistant, de même que le risque de développer un carcinome hépatocellulaire. Cependant, l ADN du VHB Tolérance immunitaire ADN VHB ALAT Ag HBe(+) Ag HBe(-)/anti-HBe(+) Normale/ HC modérée à sévère Normale/HC HC minime modérée Cirrhose Cirrhose inactive Ag HBe (+) HCB Activité Immunitaire 10 9-10 12 UI/ml > 2000 - < 109UI/ml Traitement indiqué Portage inactif < 2000 UI/mL Porteur inactif Figure 2. Phases de l hépatite chronique B (HCB). Réactivation > 2000 UI/mL HC modérée/sévère Cirrhose Ag HBe(-) HCB Traitement indiqué S6

est susceptible de s intégrer dans le génome des hépatocytes, ce qui peut en théorie être associé à un risque potentiel de carcinogenèse indépendant de la cirrhose. Cette phase de tolérance immunitaire est plus fréquente et plus longue (parfois supérieure à 30 ans) lorsque la contamination par le VHB est périnatale [7, 8]. À ce stade, les recommandations récentes de l EASL [9] ne préconisent ni la réalisation d une biopsie ni l instauration d un traitement antiviral, notamment chez les malades de moins de 30 ans, non suspects de maladie, ayant un taux normal d ALAT et un taux d ADN du VHB supérieur à 10 7 UI/mL, en l absence d antécédents familiaux de cirrhose ou de CHC. Phase d activité immunitaire Cependant, le suivi régulier de ces malades est nécessaire pour diagnostiquer l entrée du malade dans la phase d activité immunitaire, associée à une positivité de l AgHBs et à une réplication modérée du VHB (ADN du VHB > 2 000 UI/mL). Cette phase, qui peut durer de quelques mois à plusieurs années, est caractérisée par une augmentation ou des valeurs fluctuantes d ALAT et par la présence de lésions nécro-inflammatoires s modérées à sévères et une fibrose qui peut évoluer vers la cirrhose (dans 10 à 20 % des cas). Cette phase correspond à la mise en place d une réponse immune qui entraîne une lyse des hépatocytes infectés. En effet, le VHB n est pas cytopathique, et les lésions s sont induites par la réponse immune dont le but est l élimination du VHB. Les malades qui ne sont pas infectés par le VHB en période périnatale peuvent entrer rapidement dans cette phase d activité immunitaire. À ce stade, l arrêt de la réplication virale et une séroconversion HBe chez les malades infectés par le VHB sauvage peuvent être observés. Cette séroconversion peut être précédée par une exacerbation de l hépatite caractérisée par une élévation importante et transitoire de l ALAT secondaire probablement à une réponse immune cytotoxique [10, 11]. L incidence de la clairance de l AgHBe est d environ 10 % par an [10, 12]. La fréquence et l âge moyen de la séroconversion HBe pourraient varier en fonction du génotype du VHB. En effet, les malades infectés par le génotype C restent plus longtemps AgHBe positif que ceux infectés par les génotypes A, B, D ou F [7]. L instauration d un traitement antiviral est particulièrement indiquée àcestadedel hépatite chronique B [9]. La clairance de l AgHBe qui peut survenir spontanément ou à la faveur d un traitement antiviral réduit le risque de décompensation et améliore la survie [13-17]. Phase du portage inactif du VHB La troisième phase est celle du portage inactif du VHB. Elle est caractérisée par une négativation de l AgHBe et la présence de l anticorps anti-hbe associées à un taux sérique d ADN du VHB indétectable ou faible (ADN du VHB < 2 000 UI/mL) et à des valeurs de l ALAT normales. À ce stade, les lésions histologiques sont inactives. Cette phase correspond à un contrôle de la maladie par la réponse immune. Des études prospectives conduites sur une durée de plus de dix ans ont montré que la plupart de ces malades gardaient un AgHBe négatif, des valeurs de l ALAT normales et un taux d ADN du VHB inférieur à 2 000 UI/mL ou même indétectable [18-20]. Ainsi, le pronostic est habituellement favorable, associé à un risque très faible de développer une cirrhose ou un CHC. Un traitement n est pas recommandé en l absence de lésion, mais le suivi reste obligatoire [9]. Des études ont montré la possibilité d éliminer spontanément l AgHBs dans 0,5 à 1 % par an [21-23]. Les facteurs prédictifs associés à la clairance de l AgHBs sont l âge élevé et la présence prolongée du malade au stade de portage inactif du VHB. L évolution clinique après clairance de l AgHBs est généralement meilleure qu en cas de présence de l AgHBs. En effet, l activité nécrotico-inflammatoire et la fibrose s améliorent au cours du temps [24, 25]. Il a été montré dans une étude réalisée chez des malades non cirrhotiques au moment de l élimination de l AgHBs qu aucun malade n avait développé une cirrhose et que tous gardaient un taux d ALAT en permanence normale après un suivi moyen de 62 mois [26]. Cependant, plusieurs études ont clairement montré qu un CHC pouvait se développer chez certains de ces malades, plusieurs années après la clairance de l AgHBs [21, 24-26]. Ainsi, bien que le risque de progression de la maladie et de constitution d une cirrhose soit écarté, le risque de développer un CHC bien que faible existe chez ces malades. Ce risque pourrait être dû à l intégration de l ADN du VHB dans les hépatocytes qui s est déroulée pendant les années où il y avait une réplication de l ADN du VHB. Par ailleurs, le VHB peut rester présent à des niveaux très faibles de réplication chez certaines personnes, alors que l AgHBs a été éliminé. Ainsi, le suivi des malades ayant une séroconversion HBs est nécessaire [9]. Phase d hépatite chronique Une phase d hépatite chronique à AgHBe négatif peut suivre la phase d activité immunitaire en cas de séroconversion HBe. Elle représente une phase plus tardive dans l histoire naturelle de l hépatite chronique B. Elle est caractérisée par une réplication virale et des valeurs d ALAT fluctuantes. Les malades sont AgHBe négatifs et sont infectés par des virus mutants qui portent des substitutions nucléotidiques dans la région précore et dans la région promotrice du core. Le variant précore le plus fréquent possède une substitution G en A à la position 1 896 qui insère un codon stop, empêchant la synthèse de la protéine précurseur de la protéine HBe. D autres altérations de la séquence du gène précore empêchant la production de la S7

protéine HBe ont été décrites. Des substitutions dans la région promotrice du core ont également été rapportées. Les plus fréquentes sont les substitutions A en T et G en A en positions 1 762 et 1 764. Ces dernières jouent un rôle important en réduisant l expression de la protéine portant le déterminant antigénique HBe. L hépatite chronique B à AgHBe négatif est associée à une faible probabilité de rémission spontanée et prolongée de la maladie. Cependant, il est parfois difficile de distinguer un malade porteur inactif d un malade ayant une hépatite chronique B à virus mutant. Il est important de distinguer les deux situations, car le pronostic est différent, les malades ayant une hépatite à AgHBe négatif pouvant évoluer vers une cirrhose et ses complications. Ainsi, une surveillance étroite des malades est parfois nécessaire pour différencier les deux situations en réalisant au minimum pendant un an une détermination trimestrielle des taux d ALAT et d ADN du VHB [9]. Phase de réactivation Par ailleurs, en l absence de clairance de l AgHBs, une phase de réactivation avec les mêmes caractéristiques sériques (AgHBe ou anticorps anti-hbe) associée à des taux fluctuants d ADN du VHB et d ALAT, et un risque d aggravation de la fibrose peut être observé. Ces épisodes de réactivation virale peuvent être spontanés ou favorisés par un état d immunosuppression. Cette cinquième phase est observée chez 20 à 30 % des malades. Facteurs de risque de progression de la fibrose et de développement du CHC La constitution d une cirrhose associée à une décompensation et le développement du CHC sont les deux complications principales de l hépatite chronique B (figure 1). Elles sont en grande partie responsables de la morbidité et de la mortalité liées à cette infection virale chronique. L incidence annuelle de survenue de la cirrhose varie de 2 à 10 % avec une incidence cumulée à cinq ans d environ 20 % [27, 28]. Habituellement, la cirrhose se constitue après 20 à 30 années d évolution. L incidence annuelle de cirrhose semble plus élevée chez les malades AgHBe négatif que chez ceux AgHBe positif : 8-10 versus 2-6 % [29, 30]. Cette différence pourrait être liée à un âge plus élevé et à une maladie plus évoluée au moment du diagnostic pour les malades atteints d hépatite chronique B à AgHBe négatif. L incidence annuelle du CHC est variable de 0,1 % chez les porteurs inactifs de l AgHBs, de 1 % chez les malades ayant une hépatite chronique B sans cirrhose et de 2 à 8 % chez les malades ayant une cirrhose [27, 28, 31]. Ces chiffres d incidence ont été obtenus à partir de population asiatique. L incidence Tableau 1. Principaux facteurs associés à un risque augmenté de développer une cirrhose ou un CHC chez des malades atteints d hépatite chronique B. Facteurs démographiques Sexe masculin Âge avancé Facteurs sociaux et environnementaux Consommation d alcool Exposition à l aflatoxine Stéatohépatite non alcoolique? Facteurs viraux Génotype C Taux d ADN VHB > 2 000 UI/mL et âge > 40 ans Coinfection VHB et VIH VHB et VHC VHB et VHD annuelle de CHC était de 2,2 % avec une incidence cumulée à cinq ans de 9 % dans une étude européenne chez des malades ayant une cirrhose compensée non traitée. Le tableau 1 résume les principaux facteurs identifiés qui sont associés à la constitution d une cirrhose et au développement d un CHC. Un nombre croissant d études publiées a mis en évidence que l histoire naturelle de l hépatite chronique B était différente d un génotype à l autre. Le génotype A1 est associé à la survenue d un CHC chez des hommes jeunes, habituellement AgHBe négatif, qui ont un taux d ADN du VHB faible et souvent pas de cirrhose. Cependant, l exposition à l aflatoxine pourrait être un important cofacteur dans le développement du CHC chez ces malades. Le génotype A2 serait lui associé au CHC chez des personnes plus âgées [32]. D autres études ont montré que le génotype C était indépendamment associé à un risque plus élevé de CHC que le génotype A, B ou D [33-36]. Récemment, plusieurs études prospectives ont évalué l impact du taux d ADN du VHB au début de la période d observation des malades sur l évolution de l hépatite chronique B. Toutes ces études ont montré qu un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 ou 20 000 UI/mL était associé avec un risque accru de développer un CHC, et une étude a montré également un risque augmenté de constituer une cirrhose [33-41]. Dans toutes ces études, l âge moyen à l inclusion était la quarantaine et le suivi d environ 11 ans. L étude REVEAL a inclus 28 870 personnes, dont 4 155 avaient un AgHBs positif et 3 653 d entre eux avaient un taux d ADN du VHB déterminé. L âge médian à l inclusion était de 46 ans, et l âge moyen après 11,4 ans de suivi en médiane était de 57 ans. Les malades qui avaient un taux d ADN du VHB supérieur à 10 4 copies/ml (environ 2 000 UI/mL) étaient de nouveau testés à la fin du suivi. Ceux qui maintenaient un taux d ADN du VHB supérieur à 10 4 copies/ml avaient un risque augmenté de développer S8

Incidence cumulée de CHC (%) 14 12 10 8 6 4 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivie (copies/ml) 14,9 % 12,2 % 3,6 % 1,4 % 1,3 % Taux d ADN du VHB au début de l observation 1,0 x 10 6 1,0-9,9 x 10 5 1,0-9,9 x 10 4 300-9,9 x 10 3 < 300 Figure 3. Relation entre le taux d ADN du VHB et le développement du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une hépatite chronique B [38]. Incidence cumulée de cirrhose (%) 40 30 20 Taux d ADN du VHB au début de l observation (copies/ml) 36,2 % 23,5 % 10 9,8 % 5,9 % 4,5 % 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Années de suivie 1,0 x 10 6 1,0-9,9 x 10 5 1,0-9,9 x 10 4 300-9,9 x 10 3 < 300 Figure 4. Relation entre le taux d ADN du VHB et la progression vers la cirrhose chez les malades ayant une hépatite chronique B [39]. une cirrhose et un CHC [38, 39] (figures 3 et 4). Les autres facteurs indépendants, en plus du taux d ADN du VHB, étaient l âge et la présence d une cirrhose. Cette étude et d autres études prospectives mettent en évidence clairement que pour des personnes âgées de plus de 40 ans, un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL est un facteur de risque associé au développement du CHC même chez des malades qui ont des transaminases normales. En revanche, il n y a pas d argument fort pour penser que des malades âgés de moins de 40 ans ayant un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL aient un risque élevé de développer un CHC tant qu ils n atteignent pas l âge de 40 ans. Une petite étude prospective réalisée chez des malades ayant en moyenne 30 ans et immunotolérants (AgHBe positif avec valeurs d ALT normales) a montré peu de lésions histologiques sur la première biopsie et une progression minime de la fibrose sur celle réalisée cinq ans après la première. En revanche, ceux qui développaient une augmentation des transaminases et qui restaient AgHBe positif avaient une augmentation marquée de l activité nécrotico-inflammatoire et une progression significative de la fibrose [8]. D autres études prospectives réalisées chez des personnes de moins de 40 ans avec un taux d ADN du VHB élevé sont nécessaires pour clarifier l histoire naturelle de l infection chronique par le VHB dans cette population. Des mutations du génome du VHB pourraient également jouer un rôle sur le risque de développement d une cirrhose et de survenue d un CHC. Plusieurs études ont rapporté que la présence d une double substitution dans la région promotrice du core du VHB, A1762T et G1764A, est un facteur de risque indépendant lié à la présence, d une part, d une hépatopathie active et, d autre part, d un CHC [36-45]. En revanche, la présence d une mutation dans la région précore était associée à un risque plus faible de développer un CHC indépendamment du génotype et de la présence d une mutation dans la région promotrice du core [35]. Le risque de CHC est lié non seulement à la cirrhose mais aussi à des propriétés oncogènes directes du VHB incluant des mécanismes de mutagenèse insertionnelle et de transactivations de gènes cellulaires par les protéines virales X et pré-s2/s [46]. La possibilité d intégration du génome du VHB dans l ADN cellulaire explique le risque de survenue d un CHC en l absence de cirrhose. Les autres facteurs associés à une évolution vers une hépatopathie plus sévère sont l immunodépression, la surinfection par le virus de l hépatite D (VHD), le virus de l hépatite C (VHC) ou le virus de l immunodéficience humaine (VIH) [risque relatif multiplié par 4] et une consommation excessive d alcool (risque relatif multiplié par 6). Une analyse multivariée, réalisée dans l étude REVEAL, a montré chez les malades qui avaient un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL que les facteurs virologiques indépendants liés à la survenue d un CHC étaient le génotype C (comparé au génotype B), la présence d une mutation dans la région promotrice du core et, de façon plus surprenante, l absence de mutation précore. Ainsi, chez ces malades, l incidence du CHC était de 2 244/100 000 personnes-année de suivie, alors qu elle n était que de 174/100 000 personnes-année chez ceux qui étaient infectés par un génotype B, qui n avaient pas de mutation dans la région promotrice du core et qui avaient une mutation dans la région précore. Le risque de développer un CHC pour une durée de 11 ans était de 25 % chez les malades ayant un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL à l entrée dans l étude et les trois facteurs indépendants virologiques, alors qu il n était que de 2 % chez ceux qui n avaient aucun facteur de risque virologique. Conclusion L hépatite chronique B représente un problème majeur de santé publique particulièrement dans les pays à forte S9

endémie en raison de sa possible évolution vers la cirrhose et le CHC. L histoire naturelle de l hépatite chronique B est caractérisée par une diversité de profils cliniques, biologiques et virologiques, allant du portage inactif du VHB à la cirrhose compliquée d un CHC. Les facteurs de risque identifiés, les mieux établis, associés au développement d une cirrhose et/ou d un CHC sont le sexe masculin, l âge élevé, un taux d ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL chez des malades âgés de plus de 40 ans, le génotype C, un antécédent familial de CHC, l existence d une mutation dans la région promotrice du core et la présence d une cirrhose. D autres facteurs ont été identifiés mais sont moins robustes. Le risque de survenue de cirrhose et de CHC semblant fortement lié au taux d ADN du VHB, la mise en route d un traitement antiviral qui permettra le contrôle de la réplication virale doit être discuté à la phase de rupture de tolérance immunitaire. Conflit d intérêts : aucuns. Références 1. 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