CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES LOCALISE AU THORAX Cours de DES «Cancers thoraciques» Bénédicte Durand Tuteur : Dr Pannier 03/02/2017
EPIDEMIOLOGIE Cancer bronchique : 4 ème rang / 39 495 nouveaux cas Dont 15-20 % de cancer bronchique à petites cellules (CBPC) Sex ratio : 7 hommes / 3 femmes Tendance actuelle : ratio femme en augmentation Age moyen de survenue 60 ans +/- 10 ans Tendance actuelle : abaissement de l âge au diagnostic Facteurs de risque : tabac (> 95%) Données InCA 2012 Jereczek B. et al., Autopsy findings in small cell lung cancer. 1996 Gandara et al., Progress in small-cell lung cancer: the lowest common denominator, 2008 van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung cancer. Lancet 2011; 378: 1741 1755.
PRESENTATION ET EVOLUTION 20-30% localisés au diagnostic Survenue de découverte Symptomatologie pulmonaire Douleur thoracique Syndrome médiastinal Syndrome paranéoplasique 80 % de réponse au traitement initial mais récidive fréquente Facteurs pronostiques : stade, âge, PS, LDH, => Score pronostique Le Péchoux et al., Prise en charge et traitements par chimiothe rapie et radiothe rapie des carcinomes bronchopulmonaires a petites cellules, 2010 Albain et al., Determinants of improved outcome in small-cell lung cancer, 1990
PRESENTATION ET EVOLUTION 20 30% localisé au diagnostic Survenue de découverte Symptomatologie pulmonaire Douleur thoracique Syndrome médiastinal Syndrome paranéoplasique 80 % de réponse au traitement initial mais récidive fréquente Facteurs pronostiques : stade, âge, PS, LDH, Survie CPC localisé sans traitement : 12 semaines Survie à 2 ans CPC localisé : 20 % Le Péchoux et al., Prise en charge et traitements par chimiothe rapie et radiothe rapie des carcinomes bronchopulmonaires a petites cellules, 2010 Albain et al., Determinants of improved outcome in small-cell lung cancer, 1990
ANATOMO-PATHOLOGIE Développement aux dépens des précurseurs des cellules neuroendocrines de l épithélium bronchique Doublement de cellules cancéreuses court -> cancer agressif mais chimio- et radio-sensible 4 grands types de tumeurs neuro-endocrines (classification OMS 1999) : Carcinoide typique, Carcinoide atypique, Carcinome neuro endocrine à grandes cellules et Carcinome à petite cellule Le Péchoux et al., Prise en charge et traitements par chimiothe rapie et radiothe rapie des carcinomes bronchopulmonaires a petites cellules, 2010
ANATOMO-PATHOLOGIE Biopsie par fibroscopie bronchique ou prélèvement ganglionnaire, écho-endoscopie voire médiastinoscopie Morphologie (classification OMS) Petites cellules (< diamètre de 3 petits lymphocytes) Cytoplasme épars, noyau avec granulation fine sans nucléole, index mitotique élevé (>11/champ), région nécrotique fréquente Marqueurs immunohistochimique Marqueurs neuro-endocrines : Synaptophysine, chromogranine A, CD 56 Marqueurs carcinome (AE1/AE3, CK7), marqueurs pulmonaires (TTF1)
BILAN D EXTENSION Bilan biologique NFS, bilan hépatique, ionogramme sanguin LDH et NSE sérique : valeur pronostique +++ Local TDM thorax EFR et DLCO (pré-thérapeutique) A distance TDM abdominal (coupes surrénales et hépatiques) Scintigraphie osseuse (si TEP non réalisé) Imagerie cérébrale : IRM ou TDM injecté TEP-TDM : si traitement curatif envisagé Le Péchoux et al., Prise en charge et traitements par chimiothe rapie et radiothe rapie des carcinomes bronchopulmonaires a petites cellules, 2010 Recommandations InCa 2011
CLASSIFICATION Recommandation : TNM v.7 plutôt que IASCL (1989) ou VALCSG Utilisation dans les CBNPC Classification avant tout chirurgicale : permet une stadification gg plus précise Veteran Administration Lung Study Group (VALCSG) Reste couramment utilisée Modalité thérapeutique selon stade : limité vs diffus Stade limité : atteinte d un he mi-thorax incluable dans un champ de radiothe rapie. Contraintes de RT de finies (V20 poumon, œsophage) Le Péchoux et al., Prise en charge et traitements par chimiothe rapie et radiothe rapie des carcinomes bronchopulmonaires a petites cellules, 2010
Options de traitements : formes localisées Chirurgie Radio-chimiothérapie Peu d e tudes dans le CPC comparé au CBNPC
CHIRURGIE Historiquement : premier traitement Entité pathologique différente des CBNPC : prise en charge avant tout systémique plutôt que chirurgicale Etude de Fox (1973) : différence significative en survie moyenne en faveur de la radiothérapie dans des CPC opérables POUR : survivants à longs terme avaient bénéficiés de chirurgie CONTRE: sous e valuation de l extension micro-métastatique Medical Research Council comparative trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small-celled or oatcelled carcinoma of bronchus : Ten-year Follow-up, Fox et al., 1973 Prognostically orientated multimodality treatment including surgery for selected patients of small-cell lung cancer patients stages IB to IIIB: long-term results of a phase II trial
CHIRURGIE patients très sélectionnés = tumeurs très localisées Après évaluation précise : N- médiastinal Gg négatifs au TDM, TEP scanner ou EBUS et/ou mediastinoscopie [V, C]!!! Aucune place de la chir après ttt induction par CT si N2 [II, B]!!! En post op : 4 C de CT adjuvantes sont recommandées [III, C] Si envahissement N1 ou N2 sur pièce anapath définitive, discuter RT adjuvante [V, C]. Place de la chirurgie actuellement : Forme très localisée -> Essai de phase II Traitement des tumeurs mixtes (composante «non à petites cellules») Dans le cadre d essais the rapeutiques Prognostically orientated multimodality treatment including surgery for selected patients of small-cell lung cancer patients stages IB to IIIB: long-term results of a phase II trial, Eberhard, 1999
RADIOTHERAPIE Utilisation de la RT dans le temps Initialement preuve de radiosensibilité des lignées cellulaires de CPC - > traitement de référence initial Utilisation croissante de la chimiothérapie et haut taux de réponse Rechute locale fréquente ( > 50% après CT seule ) RT diminue le risque de récidive locale Méta analyse (Pignon 1992) : 13 essais randomisés 2140 patients Bénéfice en survie globale de la radiothérapie thoracique combiné à la chimiothérapie Modalités de délivrance de ces 2 traitements à déterminer PIgnon et al., A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer, 1992 Turrisi AA et al, NEJM 1999, 340:265-71
RADIOTHERAPIE Utilisation de la RT dans le temps Initialement preuve de radiosensibilité des lignées cellulaires de CPC -> traitement de référence initial Utilisation croissante de la chimiothérapie et haut taux de réponse Rechute locale fréquente ( > 50%) RT diminue le risque de récidive locale Méta analyse (Pignon 1992) : 13 essais randomisés 2140 patients Bénéfice absolu de RT à 3 ans de 5,1% Réduction globale risque de décès de 14% Bénéfice en survie globale de la radiothérapie thoracique combiné à la chimiothérapie Modalités de délivrance de ces 2 traitements à déterminer PIgnon et al., A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer, 1992 Warde et al., J Clin Oncol 1992, 10:890-5
DE RT IDEALE? CPC = maladie micro métastatique Dissémination métastatique précoce et fréquente intérêt de la chimiothérapie associée +++ Quel protocole? Cisplatine - étoposide Optimisation? Schéma concomitant vs séquentiel? Délai instauration de RT? Hyperfractionnement? Arriagada et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer, 1993
Radio-chimiothérapie : quelle modalité? Traitement de référence Association séquentielle versus concomitante : Etude JCOG 9104 231 patients CPC randomisés bras RCT conco ou bras RCT séquentielle Radiothérapie : 45 Gy en 1,5 Gy x 2 / jour (sur 3 semaines) Chimiothérapie : 4 cures de cisplatine étoposide (/ 4 semaines en concomitant versus / 3 semaines bras alterné) Contrôle local identique entre les deux bras Kies et al., Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer, 1987 Takada et al, Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104, 2002
RADIO-CHIMIOTHERAPIE Etude JCOG 9104 Survie médiane : 19,7M séquentielle 27,2M conco Mais non significatif : Probable manque de puissance de l e tude Association RCT conco semble supérieure au ttt séquentiel en terme de survie Takada et al, Japan Clinical Oncology Group Study 9104, 2002
RADIO-CHIMIOTHERAPIE ALTERNEE Arriagada et al, 1993 Radiothérapie délivrée entre les cures de chimiothérapie Séquence optimale 6 cycles de chimiothérapie 3 cycles de radiothérapie CT 3 semain es CT 1 semain e RT 1 semain e CT 1 semain e RT 1 semain e CT 1 semain e RT 1 semain e CT 3 semain es CT Résultats Taux de rémission complète > 70 % Survie globale à 2 ans > 30 % Survie globale à 5 ans > 15 % et > 25% (bras intensifié C1)E Arriagada et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer, 1993
DELAI RADIO-CHIMIOTHERAPIE Importance du délai d instauration de la radiothérapie Survie globale À 2-3 ans À 5 ans En pratique, RT débutée pendant les 2 premiers cycles de CT Pijls-Johannma et al., Timing of chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials, 2007
HYPERFRACTIONNEMENT? Turrisi, phase III, 1999 : 417 patients Chimiothérapie : Cisplatine- Etoposide, 4 cycles Radiothérapie R 45 Gy en 1,8 Gy / jour, 5 semaines 45 Gy en 2 x 1,8 Gy / jour, 3 semaines Turrisi et al., Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide, 1999
HYPERFRACTIONNEMENT? Turrisi, phase III, 1999 : 417 patients Chimiothérapie : Cisplatine- Etoposide, 4 cycles Radiothérapie R 45 Gy en 1,8 Gy / jour, 5 semaines 45 Gy en 2 x 1,8 Gy / jour, 3 semaines Turrisi et al., Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide, 1999
HYPERFRACTIONNEMENT? Turrisi, phase III, 1999 : 417 patients Chimiothérapie : Cisplatine- Etoposide, 4 cycles Radiothérapie R 45 Gy en 1,8 Gy / jour, 5 semaines 45 Gy en 2 x 1,8 Gy / jour, 3 semaines Meilleure survie mais Dose biologique non équivalente Plus de toxicité de grade 3 : oesophagite Turrisi et al., Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide, 1999 Bonner et al., Phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma, 1999
HYPERFRACTIONNEMENT? Etude CONVERT (ASCO) : Phase III, multicentrique RT-CT bifractionnée (45 Gy en 30 f, 2f/jour, 3 semaines) versus monofractionnée (66 Gy en 33 f, 6,5 semaines) Chimiothérapie : 4 à 6 cycles de Ciplatine - Etoposide Modalité de RT : RCMI / IF / Débutée au 1 er jour de C2 SI rémission complète : IPC RESULTATS : Survie globale à 2 ans 56 % (BF) vs 51 % Pas de diffe rence en terme d oesophagites ni pneumopathie radique G3-4 Finn-Faivre et al., CONVERT trial-concurrent ONce-daily VErsus twice-daily RadioTherapy: an international 2-arm randomised controlled trial of concurrent chemoradiotherapy comparing twice-daily and once-daily radiotherapy schedules in patients with limited stage small cell lung cancer (LS-SCLC) and good performance status
RADIO-CHIMIOTHERAPIE Au total : plutôt en de faveur de l association RCT se quentielle: Pas de synergie/radiosensibilité Sélection de clones chimio-résistants Amélioration du taux de récidive locale mais pas de survie Délai d instauration de RT long : de le tère Traitement de référence : (option : alternée) radio-chimiothérapie concomitante Associer la RT le + tôt possible (C1 ou C2) Kies et al., Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer, 1987
IRRADIATION cérébrale Cerveau : localisation métastatique préférentielle (60% à 2 ans) Intérêt dans les CPC en réponse complète Aupérin et al, méta-analyse, 1999 : 7 études poolées / 987 patients CPC en rémission complète Critère de jugement principal : survie globale Aupérin et al, Prophylactic Cranial Irradiation for Patients with Small-Cell Lung Cancer in Complete Remission, 1999 Le Péchoux et al., Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy, 2009
IRRADIATION cérébrale Aupérin et al, méta-analyse, 1999 : Augmentation taux de survie à 3 ans avec IPC : +5,4% Diminution de survenue de méta cérébrale Aupérin et al, Prophylactic Cranial Irradiation for Patients with Small-Cell Lung Cancer in Complete Remission, 1999
IRRADIATION cérébrale Niveau de dose optimal? Aupérin, 1999 : tendance à moins de récidive si dose élevée Le Péchoux, 2009 : 720 patients En RC après RT-CT Pas de survenue me ta ce re brale a 2 ans Survie plus faible dans bras ICT haute dose Standard : 25 Gy en 10 fractions Aupérin et al, Prophylactic Cranial Irradiation for Patients with Small-Cell Lung Cancer in Complete Remission, 1999 Le Péchoux et al., Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy, 2009
IRRADIATION cérébrale Controverse : risque éventuel de séquelles neurologiques En faveur : plusieurs essais rétrospectifs Contre : Arriagada, 1995 300 patients randomisés / prospectif IPC : 24 Gy en 12 f vs pas d IPC Diminution de survenue de métastases cérébrales Pas de différence de fonction neuropsychologique ou TDMc Standard : IPC si rémission complète Dose : 25 Gy en 10 fractions Arriagada et al, Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission, 1995
IRRADIATION médiastinale Place de l irradiation prophylactique médiastinale? Jusque dans les années 2000 et dans les études publiées : RT 2D conventionnelle / Champ antéro-postérieur Large volume me diastinal : tous les sites d extension microscopique éventuelle + complément tumeur macroscopique Toxicité limitante : oesophagite sévère 1ères études : taux important de récidive marginale si pas de volume médiastinal prophylaxique Liengswangwong et al, Limited-stage small-cell lung cancer: patterns of intrathoracic recurrence and the implications for thoracic radiotherapy, 1994 Shi et al, Reduced irradiation target volume of mediastinal lymph node drainage in conformal radiotherapy for patients with non-small cell lung cancer after thoracic surgery, 2007
Van Loon et al, Selective nodal irradiation on basis of (18)FDG-PET scans in limited-disease small-cell lung cancer: a prospective study, 2010 Etude CONVERT GENERALITES IRRADIATION médiastinale Van Loon et al, 2010 Apport du TEP scanner dans l irradiation in field (IF) Correction du bilan d extension dans 30 % avec TEP Récidive ganglionnaire isolée marginale : 3% (vs 30% sans TEP) Diminution du taux d oesophagite Etude CONVERT : volume IF Irradiation du volume in field si RCMI et TEP
IRRADIATON INDICATIONS Importance de la stadification +++ CPC localisés / localement avancés T1-2 N0-1 M0 5% des patients Survie à 5ans = 50% T1-4 N2-3 M0 Survie à 5ans = 20-25% T1-4 N1-3 M1 M+ unique et non confirmée Chirurgie Puis CT adjuvante OPTION : RCT conco Radiochimiothérapie conco Radiochimiothérapie conco
IRRADIATON RECOMMANDATIONS ESMO guidelines Protocole RT-CT : EORTC 2010 (de ruysscher) Arriagada et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer, 1993
IRRADIATON RECOMMANDATIONS Recommandations InCA 2011
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