intra-artérielle du carcinome hépatocellulaire Nathalie Ganne-Carrie Service d Hépato-gastroentérologie, Hôpital Jean Verdier, Bondy <nathalie.ganne@jur.ap-hop-paris.fr> Tirés à part : N. Ganne-Carrie La chimioembolisation intra-artérielle hépatique (CEIA) est une méthode antitumorale efficace au cours du carcinome hépatocellulaire (CHC) sans extension extra-hépatique chez les malades atteints de cirrhose compensée avec fonction hépatique préservée, non éligibles pour un traitement à visée curative. Contrairement aux quatre premiers essais randomisés, les deux essais randomisés publiés les plus récents et les deux méta-analyses incluant ces deux essais suggèrent un gain significatif de survie à 2 ans apporté par la CEIA et ses variantes par rapport au traitement symptomatique. Ces différences de résultats pourraient être liées à la cause de la cirrhose (surtout alcoolique dans les séries anciennes et virales dans les séries récentes) et au degré d altération de la fonction hépatique qui en résulte (moins important en cas de cirrhose virale). Les facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement en terme de survie ne sont pas clairement définis et une méta-analyse à partir des données individuelles des patients serait utile. De plus, il reste à préciser les modalités techniques les mieux adaptées. En situation adjuvante (avant transplantation hépatique ou résection), le bénéfice de la CEIA reste controversé. Mots clés : carcinome hépatocellulaire, cirrhose, chimioembolisation intra-artérielle, survie, essai randomisé, méta-analyse E n Occident, le CHC se développe dans 90 % des cas sur une cirrhose et la majorité des malades ne sont pas éligibles pour un traitement à visée curative, comme la transplantation hépatique, la résection ou les méthodes de destruction percutanée. En l absence de traitement palliatif validé du CHC, la CEIA et ses variantes techniques ont été largement utilisées chez les malades atteints de CHC non résécable. La procédure complète de CEIA consiste en l administration dans l artère hépatique d une drogue anticancéreuse (doxorubicine ou cisplatine) mélangée à du Lipiodol ultrafluide, suivie d une embolisation par des fragments de spongel. Les bases rationnelles de la CEIA sont les suivantes : après administration dans l artère hépatique, la concentration de l agent antimitotique est plus élevée qu après injection systémique et les effets secondaires systémiques sont réduits ; le CHC est une tumeur hypervascularisée par voie artérielle et l occlusion de l artère nourricière par des fragments de spongel induit une nécrose ischémique de la tumeur ; le Lipiodol potentialise l anoxie induite par le spongel en obstruant les micro-vaisseaux artériels tumoraux et augmente le temps de 27
Figure 1. Nécrose macroscopique complète d un carcinome hépatocellulaire après chimioembolisation intra-artérielle pré-opératoire chez un malade atteint de cirrhose. contact entre l agent anticancéreux et les cellules tumorales. Les variantes de la CEIA comprennent l embolisation artérielle seule ou associée à l injection locale de Lipiodol, l injection intra-artérielle d une drogue anticancéreuse sans Lipiodol suivie d une embolisation artérielle, et l injection intra-artérielle hépatique combinée de Lipiodol et d un agent antimitotique sans embolisation. Toutes les séries démontrent que la CEIA est un traitement efficace de la tumeur : elle induit une nécrose tumorale, parfois macroscopiquement complète (figure 1) et réduit la croissance tumorale. Le seul variant de la CEIA ayant un effet antitumoral net est l embolisation, ce qui suggère que la nécrose ischémique joue un rôle essentiel dans l effet antitumoral de la CEIA. La contre-indication principale de l embolisation artérielle hépatique (seule ou combinée avec l injection d autres agents comme dans la CEIA) est l existence d une insuffisance hépatocellulaire préexistante (risque d aggravation après la procédure) ou d une obstruction portale (risque de nécrose massive du parenchyme hépatique non tumoral). Les effets secondaires à type de fièvre supérieure à 38 C, de douleurs abdominales et de vomissements sont très fréquents et peuvent être prévenus par l administration d antibiotiques, d antalgiques et d antiémétiques. Les complications hémorragiques (ulcérations gastriques ou duodénales) et infectieuses (cholécystite, abcès) sont rares. La défaillance hépatique représente la complication la plus grave ; sa prévalence varie selon les études ; néanmoins, le risque de décès par insuffisance hépatique apparaît significativement augmenté par la répétition des cures. ou embolisation intra-artérielle hépatique chez les malades atteints de CHC non résécable S agissant d une méthode lourde et grevée de nombreux effets secondaires (mortalité proche de 1 % du fait de l insuffisance hépatocellulaire engendrée par l ischémie du parenchyme hépatique non tumoral), les résultats ne doivent pas être évalués uniquement en termes de nécrose tumorale mais surtout en termes de survie. Sept essais randomisés [1-7] ont comparé la CEIA ou l embolisation intra-artérielle hépatique à un traitement symptomatique (ou au tamoxifène, aujourd hui considéré comme placebo, dans deux études [3,7]) chez des malades atteints de CHC non résécable (tableau 1). Chronologiquement, trois phases peuvent être distinguées quant aux conclusions concernant le bénéfice en termes de survie de la CEIA : 1) Une phase initiale pessimiste de 1990 à 1998 au cours de laquelle quatre essais randomisés publiés [1-4] ont conclu à l absence de gain de survie et deux méta-analyses [8, 9] ont souligné la nécessité de faire d autres études randomisées prospectives en raison d une part de l hétérogénéité des critères d inclusion et des techniques du traitement, et d autre part des faibles effectifs de patients sélectionnés. Trois des quatre essais publiés pendant cette période émanaient de 28
Tableau 1. Essais randomisés comparant la chimioembolisation ou l embolisation intra-artérielle hépatique à un traitement conservateur chez des malades atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable. Auteurs, année [réf.] Bras de traitement (n) Bénéfice de survie à2ans Pelletier, 1990 [1] Doxorubicine + spongel (21) ND (NS à1an) Traitement conservateur (21) Gretch, 1995 [2] Cisplatine + lipiodol + spongel (50) NS Traitement conservateur (46) Pelletier, 1998 [3] Cisplatine + lipiodol + spongel + tamoxifène (37) NS Tamoxifène (36) Bruix, 1998 [4] Spongel + particules métalliques (40) NS Traitement conservateur (40) Lo, 2002 [5] Cisplatine + lipiodol + spongel (37) 0,002 Traitement conservateur (36) Llovet, 2002 [6] Doxorubicine + lipiodol + spongel (40) 0,009 * Spongel (37) NS ** Traitement conservateur (35) Doffoël, 2005 [7] Epibubicine + lipiodol + spongel + tamoxifène (61) NS Tamoxifène (62) * intra-artérielle versus traitement conservateur ; ** embolisation versus traitement conservateur ; ND : non déterminé ; NS : non significatif. France [1-3] et concernaient une majorité de patients atteints de cirrhose alcoolique (53 à 78 %). 2) Un regain d intérêt pour cette technique à la fin de l année 2002 après la publication de deux études randomisées [5, 6] et de deux nouvelles méta-analyses incluant ces deux essais [10, 11], montrant un gain significatif de survie chez les malades traités par voie intra-artérielle par rapport aux malades recevant un traitement symptomatique. Dans l étude de Lo et al. [5] menée chez des malades atteints de CHC sur hépatite chronique B sans précision histologique quant au parenchyme non-tumoral, la CEIA améliorait significativement la survie à 2 ans des malades traités par rapport aux malades du groupe contrôle (31 versus 11 %, p = 0,002). Dans l étude espagnole [6] menée chez des malades atteints de CHC non résécable sur cirrhose compensée d origine essentiellement virale C, les survies actuarielles à 2 ans en intention de traiter étaient significativement améliorées par la CEIA par rapport au traitement symptomatique (63 versus 27 %, p = 0,009) ; en revanche, l embolisation intraartérielle seule n était pas associée à un gain de survie par rapport au traitement conservateur. De plus, dans ces deux études, le traitement constituait une variable pronostique indépendante en analyse multivariée : OR : 0,49 ; IC 95 % : 0,29-0,81 ; p = 0,006 dans l étude de Lo et al. [5] et OR : 0,45 ; IC 95 % : 0,25-0,81 ; p = 0,02 dans l étude espagnole [6]. La méta-analyse de Llovet et al. [11] montrait que le gain de survie observé après traitement intra-artériel par rapport aux témoins n était pas significatif à 1 an (p = 0,051) mais apparaissait à 2 ans (503 malades dont 286 traités, survie à 2 ans : 41 % versus 27 %, p = 0,017) (figure 2). Les résultats de la méta-analyse de Camma et al. [10] étaient similaires et montraient de plus que la mortalité est significativement plus basse en cas de cathétérisme sélectif, segmentaire ou subsegmentaire par rapport au cathétérisme non sélectif (p = 0,0001). En revanche, ces deux méta-analyses ont trouvé des résultats opposés concernant les influences respectives de la CEIA et de l embolisation : Llovet et al. ont montré un gain significatif de survie avec la CEIA (4 essais, 329 malades, p = 0,021) mais pas avec l embolisation seule (3 essais, 215 malades, p = 0,14) ; Camma et al. n ont trouvé aucun argument en faveur de la supériorité de la CEIA (13 essais, 1 930 malades) et concluaient à un risque de décès lié au traitement significativement augmenté par l utilisation d un agent antimitotique (p = 0,013). 3) Un nouveau vent de scepticisme après la communication des résultats de l essai de Doffoël et al. [7]. Cet essai non encore publié, qui a inclus le plus grand effectif de malades, a montré que la survie à 2 ans (25 versus 22 %) et la qualité de vie étaient comparables chez les 61 malades traités par l association CEIAtamoxifène et chez les 62 malades traités exclusivement par tamoxifène. Comme dans tous les essais français, les malades étaient essentiellement atteints de cirrhose d origine alcoolique (76 %). À l heure actuelle, il est donc toujours difficile de conclure quant aux indications et aux bénéfices de la CEIA et de ses variantes chez les malades atteints de CHC non résécable sur cirrhose. Malgré les différences statistiques apparentes entre les différents essais, les résultats sont concordants et l allure des courbes de survie est superposable : à titre d exemple, dans l étude du Gretch [2], la différence de survie à 2 ans entre les malades traités et les témoins, bien que non significative, montrait néanmoins une tendance en faveur du groupe traité ; dans l étude espagnole [6], 29
Références Patients DerSimonian et Laird, OR (IC 95%) 0,01 0,1 0,5 1 2 10 100 Lin, Gastroenterology 1998 63 Gretch, NEJM 1995 96 Bruix, Hepatology 1998 80 Pelletier, J Hepatol 1998 73 Lo, Hepatology 2002 79 Llovet, Lancet 2002 112 Total Hétérogénéité: Q : 7,73 ; P = 0,14 503 un modeste (bien que statistiquement significatif) allongement de la durée de survie était observé à 2 ans (figure 3). Ceci suggère que les résultats de la CEIA pourraient être optimisés par la sélection rigoureuse des candidats. Le degré d insuffisance hépatique apprécié par le score de Child-Pugh ne peut rendre compte de la différence de résultats entre l étude espagnole et les essais français notamment celui du Gretch, l appartenance à la classe A de Child-Pugh étant un des critères communs de sélection dans les deux essais. De même, l aspect morphologique de la tumeur, globalement comparable dans les études avec une très faible proportion de forme infiltrante, ne peut expliquer les différences des résultats. En revanche, la différence est probablement liée à l origine de l hépatopathie sous-jacente. En effet, les deux essais montrant un gain significatif de survie concernaient des malades atteints d hépatopathie virale (cirrhose virale C et hépatite chronique B dans 85 et 80 % des cas respectivement) [5, 6], alors que les essais négatifs de la période 1990-1998 [1-3] ainsi que le plus récent [7] concernaient des malades atteints majoritairement de cirrhose alcoolique. Il est probable que les malades atteints de cirrhose virale aient un parenchyme hépatique non tumoral moins mutilé et moins sensible à l anoxie que ceux atteints de cirrhose alcoolique, à l origine d une moindre aggravation de la fonction hépatique par la CEIA au cours des hépatopathies virales. Il reste maintenant à définir précisément s il existe un sous-groupe de bons répondeurs à la CEIA, ce qui suppose une méta-analyse prenant en compte les données individuelles des malades. D ores, et déjà, il semble que les meilleurs candidats au traitement intra-artériel hépatique soient les malades non éligibles pour un traitement P = 0,017 En faveur du traitement intra-artériel En faveur du traitement symptomatique * Figure 2. Méta-analyse de 6 essais randomisés ayant évalué la survie à 2 ans et incluant au total 503 malades atteints de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire non résécable, 286 traités par embolisation ou chimioembolisation intra-artérielle hépatique et 217 témoins traités soit de façon symptomatique, soit par tamoxifène considéré comme placebo, soit par chimiothérapie intra-veineuse par 5-fluoro-uracil dans le cas de l étude de Lin et al. (from Llovet et al. [11]). à visée curative, atteints de cirrhose virale, ayant une excellente fonction hépatique (Child-Pugh A) et une Probabilité de survie Taux de survie (%) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 100 80 60 40 20 Traitement conservateur 1 2 3 4 Groupe témoins P = 0,13 P = 0,009 0 0 12 24 36 48 Figure 3. Survie actuarielle des malades atteints de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire non réséquable traités par chimioembolisation intra artérielle hépatique ou par traitement conservateur : courbe supérieure : 50 malades traités par chimioembolisation et 46 témoins (Groupe d étude et de traitement du carcinome hépatocellulaire, NEnglJMed1995) ; courbe inférieure : 40 malades traités par chimioembolisation et 35 témoins (Llovet et al., Lancet 2002). 30
tumeur hypervascularisée par voie artérielle d un volume inférieur à 50 % du volume hépatique sans envahissement du système porte. De plus, à l image de l essai le plus récent [7], il paraît indispensable de prendre en compte dans de futurs essais la qualité de vie des malades. En effet, il est évident qu un gain de survie modéré ne pourrait légitimer un traitement invasif si la qualité de vie s en trouvait altérée. ou embolisation intra-artérielle hépatique avant traitement à visée curative chez les malades atteints de carcinome hépatocellulaire éligibles pour la transplantation ou la résection tumorale La CEIA a été proposée avant un traitement à visée curative essentiellement pour diminuer le volume ou la croissance tumorale en cas de CHC trop volumineux pour relever d emblée de ces méthodes. Avant résection, la CEIA semble augmenter les difficultés opératoires et est associée soit à l absence de bénéfice (voire même à une réduction) de survie chez les malades traités. Avant transplantation hépatique, le recours à la CEIA, surtout fondé sur les habitudes locales, est controversé. Références 1. Pelletier G, Roche A, Ink O, Anciaux M, Derhy S, Rougier P, et al. A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1990 ; 11 : 181-4. 2. Groupe d étude et de traitement du carcinome hépatocellulaire. A multicenter randomized trial of anti-androgenic (AA) treatment (leuprorelin+ flutamide+ tamoxifen vs tamoxifen) in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Hepatology 1998 ; 28 : 249A ; (abstract). 3. Pelletier G, Ducreux M, Gay F, Luboinski M, Hagege H, Dao T, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization : a multicenter randomized trial. J Hepatol 1998 ; 29 : 129-34. En résumé La chimioembolisation intra-artérielle est un traitement palliatif efficace du carcinome hépatocellulaire. Elle induit une nécrose tumorale et réduit la croissance tumorale. Cependant ses indications restent limitées chez les patients cirrhotiques, puisqu elle est contre-indiquée en cas d insuffisance hépatocellulaire et de thrombose portale. Le groupe de malades ayant un bénéfice de survie n est pas clairement établi. La qualité de survie des malades peut être fortement altérée par le traitement. 4. Bruix J, Llovet JM, Castells A, Montana X, Bru C, Ayuso MD, et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology 1998 ; 27 : 1578-83. 5. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RTP, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002 ; 35 : 1164-71. 6. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma : a randomised controlled trial. Lancet 2002 ; 359 : 1734-9. 7. Doffoël M, Vetter D, Bouché O, Bonnetain F, Abergel A, Fratté S, et al. La chimioembolisation lipiodolée améliore-t-elle la survie et la qualité de vie des patients ayant un carcinome hépatocellulaire sur cirrhose? Résultats d un essai prospectif, randomisé et multicentrique (FFCD 9402). Gastroenterol Clin Biol 2005 ; 29(Suppl 1) : A148 ; (résumé). 8. Simonetti RG, Liberati A, Angiolini C, Pagliaro L. Treatment of hepatocellular carcinoma. A systematic review of randomized controlled trials. Ann Oncol 1997;8:117-36. 9. Mathurin P, Rixe O, Carbonell N, Bernard B, Cluzel P, Bellin MF, et al. Overview of medical treatments in unresectable hepatocellular carcinoma : an impossible meta-analysis? Aliment Pharmacol Ther 1998 ; 12 : 111-26. 10. Camma C, Schepis F, Orlando A, Albanese M, Shahied L, Trevisani F, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma : meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2002 ; 224 : 47-54. 11. Llovet J, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma : Chemoembolization improves survival. Hepatology 2003 ; 37 : 429-42. 31