Thérapeutique actuelle et perspectives de l ostéoporose post-ménopausique

Dossier : l ostéoporose Thérapeutique actuelle et perspectives de l ostéoporose post-ménopausique Karine Briot, Christian Roux Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.196.60 le 26/07/2017. mt Tirés à part : C. Roux Service de rhumatologie, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg St Jacques, 75014 Paris <christian.roux@cch.ap-hop-paris.fr> Mots clés : ostéoporose post-ménopausique, fracture, densité osseuse efficacité des traitements antiostéoporotiques est définie par la L réduction du risque de fracture. Plusieurs études, conduites dans les conditions de la «médecine basée sur les preuves», ont permis de quantifier les bénéfices et les risques de ces traitements, et d identifier les populations pour lesquelles ils sont utiles. Des recommandations ont été publiées par l Anaes en 2001 pour la pratique de la densitométrie, et des stratégies thérapeutiques sont proposées par l Afssaps (www.afssaps.fr). Ces recommandations permettent de limiter les difficultés actuelles de prescription liées à l hétérogénéité des libellés d AMM, à l absence de remboursement des traitements dans certaines indications, et l absence de remboursement de la densitométrie. Diagnostic de l ostéoporose Les preuves du bénéfice antifracturaire des traitements (en dehors du traitement hormonal substitutif) ont été établies dans des populations définies par l augmentation du risque de fracture, c est-à-dire essentiellement une diminution de la densité osseuse et/ou l existence d une fracture vertébrale. Diagnostic des fractures vertébrales par fragilité osseuse Les fractures vertébrales n ont pas la même gravité que les fractures de l extrémité supérieure du fémur, mais leur importance est largement sousestimée. Deux tiers d entre elles sont asymptomatiques. En réalité, les études épidémiologiques prospectives avec radiographies systématiques ont montré que des rachialgies banales, ou des réductions temporaires de capacité fonctionnelle chez des femmes ménopausées, sont en rapport avec des déformations vertébrales. Or ces déformations augmentent le risque d autres fractures, vertébrale ou fémorale [1-3]. La reconnaissance de ces fractures vertébrales, même chez des sujets non symptomatiques au moment du diagnostic, est donc essentielle pour la prise en charge de l ostéoporose, car cette population est celle pour laquelle l intérêt des traitements est le mieux établi. La fracture du poignet augmente également le risque de survenue d autres fractures, mais il n y a pas d étude thérapeutique conduite chez les femmes sélectionnées sur l existence d une fracture périphérique. 424

Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.196.60 le 26/07/2017. La densité osseuse La diminution de la densité osseuse est quantifiée par les mesures du rachis et du fémur par absorptiométrie biphotonique à rayons X. Les autres méthodes (scanner, ultrasons) ne peuvent pas être utilisées en pratique courante. Les études démontrant un effet anti-fracturaire des médicaments ont été réalisées chez des femmes d âge moyen 65-70 ans, ayant un T score inférieur à 2 ou à 2,5, ce qui apporte une justification pratique à l usage de ce seuil densitométrique comme aide à la décision thérapeutique. Les mesures densitométriques sont actuellement pratiquement toujours fiables, sous couvert d une assurance-qualité de la mesure qui comporte à la fois le contrôle de qualité de la machine et la formation de celui qui réalise l examen. Il existe aujourd hui des courbes de référence française permettant d améliorer la fiabilité du résultat en valeur absolue ; chez les femmes ménopausées, seul le résultat du T score est important. Notons qu avant la ménopause l usage du T score est plus difficile, et il est alors utile d exprimer le résultat du Z score : lorsque le Z score est inférieur à 2, la recherche d une ostéoporose secondaire est indispensable. Les traitements médicamenteux sont sans bénéfice pour des femmes traitées seulement sur la base de facteurs cliniques de risque d ostéoporose, ou à risque de chute. Évaluation des facteurs de risque Une grande importance est accordée aux facteurs de risque osseux et non osseux d ostéoporose pour l indication des mesures densitométriques. Ces facteurs de risque vont d ailleurs servir à l interprétation du résultat : pour une même valeur de densitométrie osseuse, des risques ajoutés de fragilité vont permettre de mieux poser les indications de traitement. Les facteurs de risque qui ont été retenus par l Anaes [4] pour une mesure de la densité osseuse sont les suivants : un antécédent personnel de fracture périphérique survenue sans caractère traumatique majeur (sont exclues de ce cadre, les fractures du crâne, des orteils, des doigts et du rachis cervical) ; les antécédents de fracture vertébrale ou du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent du premier degré ; un indice de masse corporelle de moins de 19 kg/m 2 ; une ménopause avant 40 ans, quelle qu en soit la cause ; un antécédent de corticothérapie prolongée (> 3 mois) avec une dose de corticoïdes supérieure ou égale à 7,5 mg/jour d équivalent-prednisone. D autres éléments peuvent augmenter le risque de survenue d une ostéoporose et d une fracture : immobilisation prolongée, aménorrhée supérieure à un an, augmentation du remodelage osseux, antécédent de cancer du sein ou de polyarthrite rhumatoïde. La sédentarité est un facteur de risque d ostéoporose, et il est habituellement recommandé d augmenter le niveau d activité physique lors de la découverte d une fragilité osseuse. Il n y a pas de preuve que cette activité physique diminue le risque de fracture, mais il est probable (bien que non démontré) qu elle réduit les conséquences des chutes éventuelles. Chez les sujets âgés, la recherche d une fragilité osseuse, d un risque augmenté de chute (en particulier en raison de troubles des fonctions supérieures ou d un mauvais état de santé général), est importante car il existe aujourd hui des protecteurs externes limitant le risque de fracture de l extrémité supérieure du fémur [5]. Les médicaments disponibles Les bisphosphonates Les bisphosphonates sont des analogues structuraux du pyrophosphate, caractérisés par leur forte affinité osseuse et leur très faible absorption par voie orale (1 à 3 %). Ils ont démontré leur efficacité en réduisant le risque de fractures vertébrales et périphériques en particulier de l extrémité supérieure du fémur. Des précautions d administration sont indispensables afin de limiter les risques d évènements secondaires digestifs. L alendronate est indiqué à la fois dans le traitement de l ostéoporose (10 mg/jour ou 70 mg/semaine) et dans la prévention (5 mg/j). Chez les femmes ostéoporotiques d un âge moyen de 70 ans ayant des fractures vertébrales, il réduit de 47 % l incidence des fractures vertébrales cliniques après un an de traitement et non vertébrales après deux ans de traitement [6]. Dans cette population le nombre de femmes à traiter pour éviter une nouvelle fracture est de 14. Chez les femmes ostéoporotiques, l alendronate réduit le risque de fractures vertébrales multiples et de fracture de l extrémité supérieure du fémur [7]. Le gain de densité osseuse persiste après 10 ans d un traitement quotidien par 10 mg d alendronate sans épuisement de l effet anti-fracturaire [8]. L efficacité densitométrique de la forme hebdomadaire (70 mg) est similaire à celle obtenue avec la prise journalière (10 mg/j) [9]. Le risédronate (5 mg/jour ou 35 mg/semaine) est indiqué dans la prévention et le traitement de l ostéoporose post-ménopausique. Il diminue le risque de fracture de l extrémité supérieure du fémur de 30 % chez les femmes âgées [10]. Ce bénéfice est essentiellement dû à l effet observé chez les femmes de 70 à 80 ans ayant une densité osseuse diminuée à l extrémité supérieure du fémur. Le risédronate réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 41 à 49 %, et de 65 % dès la première année d administration chez les femmes âgées en moyenne de 70 ans, ayant des fractures vertébrales prévalentes [11, 12]. L efficacité densitométrique de la prise hebdomadaire de 35 mg est comparable à celle obtenue avec la forme 5 mg/jour [13]. L expérience clinique est de 7 ans. 425

Dossier : l ostéoporose Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.196.60 le 26/07/2017. La place de l étidronate est aujourd hui très réduite compte tenu du niveau de preuve anti-fracturaire de cette molécule, inférieur à celui des deux autres bisphosphonates. Le raloxifène Le raloxifène est un modulateur spécifique de l activation des récepteurs des estrogènes (SERM : selective estrogen receptor modulator). Parmi les SERM, seul le raloxifène possède l indication dans la prévention et le traitement de l ostéoporose post-ménopausique. Le raloxifène augmente la densité osseuse rachidienne d environ 2 % en 3 ans [14]. L étude More conduite chez 7 705 femmes ménopausées ostéoporotiques ayant un âge moyen de 65 ans, avec ou sans fractures, a démontré que l utilisation quotidienne du raloxifène (60 mg) réduisait le risque de fracture vertébrale de 30 % en cas de fracture vertébrale préexistante et de 50 % chez les autres. Le schéma de l étude n a pas permis de montrer l effet sur les fractures périphériques [15]. Dans cette étude, la réduction du risque de cancer du sein est de 76 % (RR = 0,24 ; IC 95 % 0,13-0,44) par diminution du nombre de cancers à récepteurs estrogènes positifs [16]. L effet du raloxifène sur le risque vasculaire est à l étude (Ruth) [17]. Le raloxifène est un traitement de l ostéoporose, pas de la ménopause ; il n a aucun effet sur les troubles du climatère : bouffées de chaleur et sécheresse des muqueuses. C est pourquoi, il ne doit être prescrit qu à distance de la période immédiatement post-ménopausique. Place du traitement hormonal substitutif (THS) Le THS est le traitement logique des conséquences osseuses de la carence œstrogénique après la ménopause. Il a longtemps représenté le traitement de première intention de la prévention de l ostéoporose. Il prévient la perte osseuse naturelle et augmente significativement la densité minérale osseuse au rachis et au fémur. Son bénéfice antifracturaire a été largement suggéré par de nombreuses études [18, 19]. Il réduit l incidence des fractures de 25 à 50 % pour des traitements de cinq ans et plus [20]. L effet anti-fracturaire a été définitivement démontré par les résultats de l étude WHI (women health study) : 16 608 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans ont reçu un THS (0,625 mg d estrogènes conjugués équins + 2,5 mg/j d acétate de médroxyprogestérone) ou un placebo pendant plus de cinq ans [21]. Cette étude a démontré une diminution du risque de fracture du col fémoral et des fractures vertébrales symptomatiques de 34 %. Mais l usage du THS pose deux problèmes cliniques : Les effets extra-osseux. Le traitement a un effet clinique favorable sur les bouffées de chaleur et les troubles du climatère. Il réduit également le risque de cancer du colon. Un effet positif sur le risque vasculaire avait été suggéré par des études épidémiologiques mais n a pas été confirmé par l étude WHI. Celle-ci a montré au contraire un excès d évènements artériels (accident vasculaire cérébral et coronarien) et une augmentation du risque thromboembolique veineux (thrombophlébite et embolie pulmonaire). L étude WHI a également confirmé que la prise prolongée de THS à cinq ans augmentait le risque de cancer du sein [22]. L interprétation des résultats nécessite des précautions compte tenu de la nature du THS utilisé (estrogènes conjugués équins, acétate de médroxyprogestérone) et de la population étudiée (forte proportion de femmes obèses), mais ils ont été confirmés par une étude anglaise observationnelle portant sur près d un million de patientes. L existence d un effet dose. Les doses efficaces recommandées sont de 0,625 mg/jour pour les estrogènes conjugués équins,1 à 2mg/jour pour le 17 b estradiol par voie orale, 2 mg/jour pour le valérate d estradiol par voie orale, 50 mg/jour pour le 17 b estradiol transdermique, 1,5 mg/jour pour le 17 b estradiol en gel. Des doses inférieures pourraient avoir un effet bénéfique sur le rachis mais incertain pour le fémur [23, 24]. Une étude cas-contrôle a montré que ces doses modérées n ont pas d effet protecteur sur le risque de fracture. En pratique, les résultats des études WHI et Million Women ont conduit à reconsidérer l indication du THS et notamment à réévaluer le rapport bénéfice/risque. Le THS est le seul traitement efficace des troubles du climatère (bouffées de chaleur, sudations nocturnes et sécheresses vaginales), améliorant la qualité de vie chez les femmes symptomatiques. Selon les dernières recommandations de l Anaes et l Afssaps, la prescription de THS n est pas recommandée chez les femmes ménopausées asymptomatiques avec ou sans facteurs de risque d ostéoporose. Le rapport bénéfice/risque reste favorable dans les troubles du climatère altérant la qualité de vie des femmes. Le calcium et la vitamine D Les apports recommandés de calcium (1 000 à 1 200 mg/jour de calcium-élément) doivent toujours être assurés, si possible par apport alimentaire. Le calcium seul n a pas d effet anti-fracturaire chez la femme ménopausée [25]. Le traitement des carences en vitamine D est important pour la prévention des hyperparathyroïdies secondaires, responsables de fragilisation osseuse chez les sujets âgés, en particulier au fémur. L association de 1 200 mg/jour de calcium, et de vitamine D 800 UI/jour, diminue de 29 % le risque de fracture de l extrémité supérieure du fémur chez les femmes institutionnalisées de plus de 80 ans [9, 26]. Il n y a pas de preuve de l efficacité anti-fracturaire d un tel traitement dans la population ambulatoire. Les dérivés alphacalcidol et calcitriol n ont pas l indication dans le traitement de l ostéoporose. 426

Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.196.60 le 26/07/2017. Tériparatide (fragment 1-34 de parathormone humaine) Le tériparatide diminue le risque de fracture vertébrale et non vertébrale de 65 et 53 % respectivement chez les femmes ménopausées ostéoporotiques ayant des fractures vertébrales prévalentes [27]. L augmentation de la densité osseuse est de 9 % au rachis et 3 % au col fémoral après un suivi médian de 19 mois, montrant l effet anabolisant de la molécule. Des études animales et des études cliniques préliminaires montrent un effet positif sur l épaisseur corticale, lors de l administration de cette molécule. Son utilisation nécessite une injection quotidienne par voie sous-cutanée pendant une durée de 18 mois. La tolérance est bonne à la dose recommandée de 20 lg. Il n existe pas d effet secondaire important sur le métabolisme phosphocalcique [27]. Ce traitement est indiqué dans les ostéoporoses sévères chez des femmes ayant au moins deux fractures vertébrales. Il peut être prescrit en première ou deuxième intention par rapport aux agents antirésorbeurs, mais il n y a pas d indication à l association de ces deux classes thérapeutiques, peut-être en raison de la nécessité pour le tériparatide d augmenter le remodelage osseux pour exprimer son efficacité [28]. En revanche l avenir sera probablement aux séquences thérapeutiques par usage successif des agents stimulant la formation et d agents bloquant la résorption. L efficacité densitométrique de 18 mois de tériparatide est conservée chez les femmes ostéoporotiques préalablement traitées par raloxifène, contrairement à celles qui ont reçu un traitement par bisphophonates [29]. Perspectives Le ranélate de strontium, dans des modèles animaux et in vitro, stimule la formation osseuse et diminue la résorption osseuse. Il a un effet favorable sur la densité osseuse chez les femmes récemment ménopausées, et chez les femmes ostéoporotiques [30-32], à la dose de 2 g par jour. L étude Soti (spinal osteoporosis therapeutic intervention) a montré une réduction significative du risque de fractures vertébrales de 49 % à un an et de 41 % à trois ans chez les femmes ayant un antécédent de fracture vertébrale [30]. Dans cette étude, le ranélate de strontium a un effet favorable sur la densité osseuse : + 14 % au rachis lombaire à 3 ans, + 8 % au col fémoral. L étude Tropos, conduite chez des femmes âgées ayant une ostéoporose fémorale, a montré une réduction de 16 % du risque de fracture périphérique. Le ranelate de strontium sera commercialisé en 2005. La tibolone est un stéroïde de synthèse dont la molécule est proche de celle des progestatifs (19-norstéroïde). Son action est à la fois œstrogénique, progestative et androgénique. Par son action androgénique, elle a une action favorable sur les bouffées de chaleur et la sphère urogénitale. Son action sur les récepteurs androgéniques expliquerait l effet positif sur l humeur et la libido. Il n y a pas d effet œstrogénique sur le tissu mammaire in vitro,et moins de mastodynies qu avec les œstrogènes in vivo. La tibolone a un effet densitométrique favorable [33, 34]. L effet anti-fracturaire et l effet à long terme sur le risque du cancer du sein et le risque vasculaire sont à l étude. L ibandronate est un nouveau bisphosphonate disponible prochainement par voie orale. Il réduit le risque de fracture vertébrale chez les femmes ostéoporotiques. L effet anti-fracturaire périphérique a été montré dans une analyse à posteriori dans un sous-groupe de patientes à haut risque [35]. L anticorps anti-rank-ligand a fait l objet d une étude de phase 2 chez 411 femmes pendant un an : les résultats densitométriques sont comparables à ceux obtenus avec l alendronate [36]. Suivi des traitements Les traitements de l ostéoporose, comme toute maladie chronique, ne sont efficaces qu en cas d observance optimale. Pour vérifier celle-ci, le suivi clinique peut être suffisant. Aujourd hui, le suivi des traitements est assuré par l évolution densitométrique. L interprétation est toutefois difficile en raison de la variabilité de la mesure. Le délai à respecter entre deux mesures doit être de deux ans, voire plus. Le bénéfice anti-fracturaire des traitements est observé dès la première année, alors que l effet densitométrique n est pas encore maximal. L augmentation de la densité osseuse n expliquerait que 4 % du bénéfice antifracturaire du raloxifène, 17 % de celui de l alendronate, et de 28 % de celui du risédronate [37, 38]. La valeur densitométrique de début de traitement est finalement un déterminant fracturaire plus important que la variation de densité sous traitement. Sur ces arguments, il n est pas recommandé d utiliser la densitométrie pour l adaptation des traitements à court terme. Les variations des marqueurs du remodelage osseux sont un moyen plus pratique de suivre les effets des traitements à court terme. Il existe une association entre la réduction des marqueurs du remodelage osseux et le bénéfice antifracturaire [39]. Des recommandations sont attendues pour l usage de ces dosages en routine, tenant compte de leur variabilité et des difficultés d interprétation des seuils de variation qui dépendent du traitement utilisé. Il n existe aucune étude prouvant que l adaptation des traitements sur les variations à court terme des marqueurs biologiques permet de réduire l incidence fracturaire. Il est logique de penser que l absence de variation à court terme de ces marqueurs indique une mauvaise compliance ou une mauvaise absorption, conduisant à revoir avec la patiente les conditions d administration. 427

Dossier : l ostéoporose Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.196.60 le 26/07/2017. Proposition de stratégies thérapeutiques On peut proposer des stratégies thérapeutiques en fonction de l existence d une fracture, de la densitométrie et de l âge. L analyse des facteurs de risque associés est un élément essentiel de la décision. La durée du traitement est à adapter en fonction du risque fracturaire individuel et de l éventuel effet rémanent. Les durées habituelles sont de trois à cinq ans. Le préalable à tout traitement est le traitement des carences en calcium et en vitamine D. Ce traitement s impose chez les sujets vivant en institution. Il doit être discuté au cas par cas chez les sujets ambulatoires. Parallèlement, chez les sujets très âgés, la prévention des chutes et de leurs conséquences doit être envisagée. En présence d une fracture Les fractures ostéoporotiques peuvent concerner tous les os, sauf le crâne, le rachis cervical, les mains et les orteils. Il est recommandé de réaliser une densitométrie pour quantifier la diminution de la densité osseuse : si T score > 1 : il est nécessaire de rediscuter l origine ostéoporotique de la fracture. Aucun essai thérapeutique n a été conduit dans cette population. si T score 2,5 : un traitement est recommandé. Il peut s agir du raloxifène, des bisphosphonates et du tériparatide. L indication des différents traitements dépend du nombre de fractures et de la sévérité de la maladie. si 2,5 < T score 1 : si la fracture est vertébrale : un traitement est indiqué (voir ci-dessus) ; sinon on évaluera le bénéfice du traitement à l échelon individuel en fonction de la densité osseuse (T < 2 est un seuil thérapeutique pour beaucoup d études), des circonstances de survenue de fracture (chute simple de sa hauteur) et de sa localisation (les fractures du poignet et de l extrémité supérieure du fémur augmentent le risque de nouvelle fracture). En l absence de fracture Il est recommandé de rechercher les facteurs de risque d ostéoporose et de discuter l indication de la densitométrie en fonction de ces facteurs de risque (Anaes) : si T score 2,5 : un traitement peut être discuté d autant plus que la densité est basse (T score < 3) et le nombre de facteurs de risque élevé. Les possibilités thérapeutiques sont le raloxifène (60 mg) ou les bisphosphonates (alendronate 10 mg/j ou 70/semaine, risédronate 5 m/j ou 35 mg/semaine). Le choix doit tenir compte des effets extra-osseux bénéfiques ou indésirables et des contraintes des traitements. Le THS est aujourd hui, selon l Anaes, un traitement de deuxième intention. Le raloxifène est plutôt indiqué dans l ostéoporose à prédominance rachidienne. Les bisphosphonates peuvent être indiqués dans tous les cas. si 2,5 < T score 1 : un traitement n est pas recommandé. Le risque d évolution vers une ostéoporose existe, d autant plus que la patiente est plus jeune. L indication d un éventuel traitement doit tenir compte de l évaluation individuelle, du nombre de facteurs de risque associés, des effets extra-osseux et des contraintes des traitements. En l absence de traitement, la situation peut être réanalysée sur la base d une deuxième densitométrie pratiquée après trois à cinq ans. Le sujet âgé À cet âge, la carence vitamino-calcique est un facteur de risque essentiel de fracture, en particulier de l extrémité supérieure du fémur. La correction de cette carence a démontré son efficacité chez des femmes âgées institutionnalisées. Les bisphosphonates peuvent être utilisés chez les sujets âgés, après vérification de la clairance rénale. Il est justifié de prescrire un bisphosphonate chez un sujet de plus de 80 ans ayant une ostéoporose prouvée par la densitométrie, en particulier s il a un antécédent de fracture. La prévention des chutes est également essentielle. L utilisation des protecteurs de hanche est capable de réduire le risque de fracture du fémur de 60 % mais leur principal écueil est le manque de compliance. Conclusion La prise en charge de l ostéoporose repose sur la prise en compte d une diminution de densité osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X, de l existence de fractures prévalentes et de l âge. La décision thérapeutique est complexe, nécessite une évaluation multifactorielle du risque fracturaire à l échelle individuelle. Les possibilités thérapeutiques sont larges (agents anti-résorbeurs ou anabolisant) et l avis du spécialiste rhumatologue est utile au moins lors de l évaluation initiale d une patiente ostéoporotique. Références 1. Black DM, Arden NK, Palermo L, Pearson J, Cummings SR. Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but no wrist fractures. J Bone Miner Res 1999 ; 5 : 821-8. 2. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001 ; 285 : 320-3. 3. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, Abbott III TA, Berger M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures : a summary of the literature and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 721-39. 4. http :// www.anaes.fr/anaes/anaesparametrage.nsf/ accueilnouveautes?readform 5. 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