COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 20 février 2008 ABILIFY 7,5 mg/ml, solution injectable Flacon unitaire de 1,3 ml (CIP : 377 776-9) Laboratoire Bristol Myers Squibb aripiprazole Code ATC : N05AX12 Liste I Date de l AMM centralisée : 4/10/2006 Motif de la demande : inscription collectivités Direction de l évaluation des actes et produits de santé 1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif aripiprazole 1.2. Indication «ABILIFY solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes, lorsque le traitement par voie orale n est pas adapté. Le traitement par aripiprazole solution injectable doit être arrêté et remplacé par l aripiprazole par voie orale dès que l état clinique du patient le permet.» 1.3. Posologie Utiliser par voie intramusculaire. Pour augmenter l'absorption et réduire la variabilité, il est recommandé de pratiquer l'injection dans le muscle deltoïde ou de faire une injection intramusculaire profonde dans le grand fessier, en évitant les régions adipeuses. ABILIFY solution injectable ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou souscutanée. ABILIFY solution injectable est prêt à l'emploi et est destiné seulement à une utilisation de courte durée. La dose initiale recommandée d aripiprazole solution injectable est de 9,75 mg (1,3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d'aripiprazole solution injectable est de 5,25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5,25 mg (0,7 ml) peut être administrée en fonction de l'état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d'entretien ou en traitement aigu. Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l'état clinique du patient. Il ne faut pas administrer plus de trois injections d'aripiprazole par 24 heures. La dose quotidienne maximale d'aripiprazole est de 30 mg (incluant toutes les formes galéniques d'aripiprazole). Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par l'aripiprazole par voie orale, se reporter au résumé des caractéristiques d'abilify comprimés, d'abilify comprimés orodispersibles ou d'abilify solution buvable. Enfants et adolescents: il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Insuffisants hépatiques: aucune adaptation posologique n est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. Insuffisants rénaux: aucune adaptation posologique n est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Patients âgés: l'efficacité d'abilify solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient. Sexe: aucune adaptation posologique n est requise chez la femme par rapport à l'homme. Fumeurs: aucune adaptation posologique n est requise chez les fumeurs compte tenu du 2
métabolisme d'abilify. Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée. Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie recommandée. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC N N05 N05A N05AX N05AX12 :Système nerveux : Psycholeptiques : Antipsychotiques : Autres antipsychotiques : 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Antipsychotique atypique de même indication : ZYPREXA 10 mg solution injectable IM (olanzapine). 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique L ensemble des antipsychotiques injectables. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le laboratoire a versé au dossier les 2 études pivots de l AMM. 3.1. Efficacité Etude CN 138 050 1 : L objectif a été d évaluer pendant 24 heures l efficacité et la tolérance de 4 doses d aripiprazole IM (1mg, 5,25 mg, 9,75 mg et 15 mg) versus placebo, avec un bras comparateur halopéridol IM 7,5 mg, chez des patients atteints de schizophrénie avec une agitation aiguë. Un total de 3 injections était autorisé au cours des 24 heures. Le critère principal d efficacité a été l évolution du score PEC 2 (Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component) 2 heures après la première injection. 1 K Tram et al. Efficacy and safety of intramuscular aripiprazole in patients with acute agitation : a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 68 : 1, January 2007. 2 PEC : Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component. Ce score correspond à 5 des 30 items du score global PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale, score de 30 à 210) : excitation, hostilité, tension, non coopération et mauvais contrôle des pulsions. Chaque item est côté de 1 (absence) à 7 (extrême). 3
Un total de 357 patients a été randomisé : groupe aripiprazole 1 mg : N = 57 groupe aripiprazole 5,25 mg : N = 63 groupe aripiprazole 9,75 mg : N = 57 groupe aripiprazole 15 mg : N = 58 groupe halopéridol 7,5 mg : N = 60 groupe placebo : N = 62. Score PEC moyen initial Variation moyenne du score PEC 2 heures après l injection Tableau 1 : évolution du score PEC dans les différents groupes de patients Placebo N = 61 1 mg N = 56 5,25 mg N = 62 9,75 mg N = 56 15 mg N = 58 Halopéridol 7,5 mg N = 57 19,21 19,16 19,46 19,44 19,34 18,89-3,28-4,47-5,65-6,69-5,72-6,38 Le score PEC a significativement diminué versus placebo pour les doses 5,25 mg, 9,75 mg et 15 mg d aripiprazole IM ainsi que pour l injection IM de l halopéridol 7,5 mg (p < 0,01). Etude CN 138 012 3 : L objectif a été d évaluer pendant 24 heures l efficacité et la tolérance de l aripiprazole 9,75 mg/injection IM versus placebo, avec un bras comparateur halopéridol 6,5 mg/injection IM, chez des patients atteints de schizophrénie avec une agitation aiguë. Un total de 3 injections était autorisé au cours des 24 heures. Le critère principal d efficacité a été l évolution du score PEC 2 heures après la première injection. Si l efficacité de l aripiprazole était supérieure à celle du placebo, le protocole prévoyait alors de tester la non-infériorité de l aripiprazole par rapport à l halopéridol : la non-infériorité était démontrée si la borne supérieure de l IC 95 % de la différence de variation du score PEC entre les 2 groupes ne dépassait pas une limite fixée à 40 %. Un total de 448 patients a été randomisé : groupe aripiprazole : N = 175 groupe halopéridol : N = 185 groupe placebo : N = 88. Tableau 2 : évolution du score PEC dans les différents groupes de patients Placebo N = 88 9,75 mg N = 175 Halopéridol 6,5 mg N = 185 Score PEC moyen initial 18,74 18,82 18,79 Variation moyenne du score PEC 2 heures après l injection -4,78-7,27-7,75 Le score PEC a significativement diminué versus placebo chez les patients traités par aripiprazole IM ainsi que par halopéridol IM (p < 0,001). De plus l efficacité de l aripiprazole a 3. R. Andrezina et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorders : a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology 2006, 188 : 281-92. 4
été non inférieure à celle de l halopéridol en termes de diminution du score PEC (borne supérieure de l IC 95 % de la différence de variation du score PEC entre les 2 groupes a été de 1,52, soit inférieure à la limite de non-infériorité fixée à 3,1). 3.2. Effets indésirables Dans les études, les événements indésirables les plus fréquemment observés ont été les suivants : groupes aripiprazole : tachycardie, céphalée, nausée, somnolence, akathisie, agitation, vomissement et vertiges. groupes halopéridol : syndromes extrapyramidaux, somnolence, akathisie, dystonie, et tachycardie sinusale. Les syndromes extrapyramidaux ont été plus fréquents chez les patients traités par halopéridol que chez les patients traités par aripiprazole. Selon le RCP, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que sous placebo ou ont été identifiés comme cliniquement significatifs* chez les patients traités par aripiprazole injectable : affections du système nerveux fréquentes (> 1/100, <1/10): somnolence, étourdissement, céphalée, akathisie ; affections cardiaques fréquentes (> 1/100, <1/10) : tachycardie ; affections vasculaires peu fréquentes (>1/1000, < 1/100) : hypotension orthostatique* ; affections gastro-intestinales fréquentes (> 1/100, <1/10) : nausée, bouche sèche, vomissement ; troubles généraux et anomalies au site d injection fréquents (> 1/100, <1/10) : asthénie/fatigue ; Selon le RCP, les patients recevant de l aripiprazole solution injectable doivent faire l objet d une surveillance vis à vis de l apparition d une hypotension orthostatique. La pression artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être régulièrement surveillés. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les états d agitation psychiatriques, en particulier chez le patient schizophrène, sont sévères et peuvent entraîner un risque pour le patient et son entourage. Ces états nécessitent le plus souvent une hospitalisation d urgence, parfois sous contrainte. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important. Il s agit d un traitement symptomatique. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses. Cette spécialité est un médicament de première intention. Le service médical rendu par cette spécialité est important. 5
4.2. Amélioration du service médical rendu ABILIFY solution injectable n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à HALDOL injectable dans la prise en charge des états d agitation et des troubles du comportement chez les patients schizophrènes, lorsque le traitement par voie orale n est pas adapté. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Les neuroleptiques ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement des schizophrénies, en particulier sur la symptomatologie positive. Deux tiers à trois quarts des patients souffriront des effets indésirables de ces traitements au cours de leur vie (effets psychiques, effets neurologiques en particulier les effets extrapyramidaux, effets végétatifs, effets endocriniens). Selon les recommandations les plus récentes de la WFSBP 4 («World Federation of Societies of Biological Psychiatrie»), les antipsychotiques atypiques (dits aussi de «seconde génération») sont utilisés en première intention en cas de schizophrénie débutante. En tant qu alternative, les antipsychotiques conventionnels (ou de «première génération») peuvent être utilisés à posologie minimale efficace pour minimiser les effets indésirables extrapyramidaux avec un suivi particulier de la tolérance chez ces patients. Lors d épisodes récurrents, les antipsychotiques atypiques semblent être préférés, bien que les antipsychotiques conventionnels aient également leur place dans le traitement des phases aiguës. Le choix de l antipsychotique se fera en tenant compte de différents facteurs, notamment de la préférence du patients en fonction de son expérience des traitements précédents (réponse au traitement et tolérance), de la voie d administration, des comorbidités et des interactions potentielles avec d autres traitements. Dans les états d agitation ou les troubles du comportement chez le patient schizophrène et lorsque la voie orale n est pas praticable, le recours à la voie injectable IM est recommandé. Ce traitement doit être d une durée la plus courte possible et le relai par la voie orale doit se faire le plus rapidement possible dès que l état clinique du patient le permet. 4.4. Population cible L incidence annuelle du trouble schizophrénique est de l ordre de 0,1 pour 1000 habitants. La prévalence est d environ 1 % dans la population générale. En France, 400 000 patients seraient atteints de schizophrénie, avec 10 000 nouveaux cas par an 5. La Commission de la Transparence ne dispose pas de données épidémiologiques concernant le nombre de patients schizophrènes atteints d états d agitation et de troubles du comportement et nécessitant un traitement par voie injectable. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication et aux posologies de l AMM. 4 Falkai P. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, Part 1: acute treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2005; 6 (4): 132 191 Part 2 : long term treatment of schizophrenia World J Biol Psychiatry 2006,7(1) : 132-191 5 Hautecouverture S et al. Epidémiologie des troubles schizophréniques. Presse Med 2006 ; 35 (cahier 2) : 461-8. 6