Hormonothérapie du cancer de la prostate: Où, Quand, Comment en 2014? Pr Karim Fizazi, MD, PhD Institut Gustave Roussy Villejuif, France

Hormonothérapie du cancer de la prostate: Où, Quand, Comment en 2014? Pr Karim Fizazi, MD, PhD Institut Gustave Roussy Villejuif, France

Hormonothérapie Efficacité connue depuis 1941 (C.Huggins) Récepteur aux androgènes présent dans 97% des cas Résistance à la castration= inéluctable mais délai très variable

Endocrine therapies Adrenals Testis Androgen Receptor inhibitors: -Bicalutamide -Enzalutamide Abiraterone Castration (alhrh or surgery) Testosterone Autocrine secretion Abiraterone DNA Cell division

Le «flare-up» des agonistes de la LHRH Taux de testostérone Injection alhrh 2-3 semaines Temps

Le «Flare-up» Elévation initiale de la testostérone sous agoniste de la LHRH Peut aggraver les symptômes si non prévenu Prévention systématique: co-prescription d un inhibiteur du RA pendant quelques semaines (3 semaines)

Hormonothérapie: Quand? Prévention + RT ou PR H immédiate? Continue ou intermittente? H immédiate ou différée? Poursuite? 2e ligne? CaP localisé Rechute PSA Symptômes Pas de CaP N + Métastases H-résistance 10 ans

Formes localisées à risque 3 (grands) essais d hormonothérapie prolongée: EORTC (Bolla) RTOG 92-2 (Hanks) RTOG 85-31 (Pilepitch) 1 essai d hormonothérapie courte D Amico 2004

Essai EORTC ( Bolla 2002) 415 patients T1-T2 Gleason élevé, T3-T4 (82% de T3) RT= 70 Gy Gosereline (Zoladex) pendant 3 ans (+ Androcur 1 mois) versus rien OS à 5 ans: 78% (72-84) vs 62% (52-72) Bolla M. et al., Lancet 2002, 360: 103-108

Essai EORTC: PFS-PSA Bolla M. et al., Lancet 2002, 360: 103-108

Essai EORTC: Overall survival Bolla M. et al., Lancet 2002, 360: 103-108

Formes localement avancées: bénéfices de l hormonothérapie (prolongée) Essai EORTC 22863 (Bolla, Lancet 2002) RT vs RT + H 3 ans n= 412 Follow-up: 5 ans OS= 62% vs 78% (p= 0.0002) Essai RTOG 85-31 (Pilepitch ASCO 2003) RT vs RT + H à vie n= 977 (T3 ou N+) Follow-up: 7 ans OS= 38% vs 47% (p= 0.004)

Essai RTOG 92-2 T2-T4, PSA < 150 n = 1554 RXT 65-70 Gy Goséréline 4 mois, débutée 2 mois avant RT Goserelin 24 mois R Goserelin 4 mois Hanks et al., J Clin Oncol 2003, 21: 3972-78

Essai RTOG 92-2 b-pfs OS Hanks et al., J Clin Oncol 2003, 21: 3972-78

Essai RTOG 92-2: Overall survival pour les patients Gleason 8-10 Bénéfice pour 2 ans d hormonothérapie Hanks et al., J Clin Oncol 2003, 21: 3972-78

Cancer de la prostate T3: Quelle durée d hormonothérapie? Phase III EORTC (n=1117): R RXT + H 6 mois RXT + H 3 ans Résultats: bpfs: 59% vs 78%; HR: 2.29; p< 0.0001 cpfs: 69% vs 82%; HR: 1.93; p< 0.0001 OS: 80% vs 85%; HR: 1.43; p= 0.02 Standard = 3 ans Bolla, NEJM 2009, 360: 2516-27

Clinical PFS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 81.8% (98.2% CI: 76.7, 85.9) 69.0% (98.2% CI: 63.2, 74.0) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (years) O N Number of patients at risk : Treatment 155 483 467 430 367 292 205 100 30 4 Short ADT 89 487 471 446 406 346 228 124 49 17 3 ans H 6 mois H Long ADT

Overall survival 100 90 80 70 60 50 40 30 85.3% (98.2% CI: 80.5-89.0) 80.6% (98.2% CI: 75.4-84.8) Long ADT Short ADT 20 10 0 P-value: 0.0191 (H1: LADT superior) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 O N Number of patients at risk : 100 483 470 452 409 332 235 122 37 4 73 487 476 450 414 354 239 130 52 17 (years) Short ADT Long ADT

Cancer de la prostate pn+ n= 98 (Prostatectomie pn+) Follow-up: 10 ans R alhrh immédiat (à vie) alhrh en cas de métastases OS: 72% vs 49% (p= 0.025) Messing (AUA 2003)

Overall survival p= 0.02 Prostate cancer specific survival p= 0.001 Progression-free survival p< 0.001 Messing et al.; N Engl J Med 1999, 341: 1781-1788

Traitement des formes métastatiques

Hormonothérapie des formes métastatiques Traitement immédiat > Traitement différé Phase III (n= 938) Bénéfice en survie (p=0.02) Bénéfice contrôle local (RTUP) (p<0.001) MRC, Br J Urol 1997, 79: 235-246

Hormonothérapie des formes métastatiques Agonistes de la LHRH = Castration chirurgicale % de patients survivants 100 80 60 40 20 0 p=0.33 Goserelin 3.6 mg (n=148) Orchidectomie (n=144) 100 80 60 40 20 0 Goserelin 3.6 mg (n=138) Orchidectomie (n=145) 0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 40 80 120 160 200 240 280 320 Semaines Semaines Kaisary et al (1991) Vogelzang et al (1995) Kaisary AV, Br J Urol 1991 - Vogelzang NJ, Urology 1995

Formes métastatiques: Blocage simple ou complet? «Blocage androgénique complet» (BAC) = Castration + Inhibiteur du Récepteur des Androgènes Pas de bénéfice au «blocage androgénique complet»: Essai Flutamide du NCI, n= 1387 (Eisenberger, N Engl J Med 1998, 339: 1036-42) 2 méta-analyses (Lancet 1995, 346, 265-9 et Urology 1997, 49, 71-8)

Phase III trial bilateral orchiectomy with or without Flutamide PFS Overall survival n= 1387 pts Eisenberger, N Engl J Med 1998, 339: 1036-42

Meta-analysis: ADT vs «CAB» Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2000; 355: 1474-5.

Hormonothérapie des formes métastatiques Castration > Single agent bicalutamide Proportion surviving 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 n = 803 HR 1.304 (1.035, 1.645), p=0.0246 Upper 1-Sided 95% CL : 1.584 Overall survival (0306/0307 trial in M+ patients) p=0.025 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 Time to death (Days) Castration Bicalutamide ( Casodex ) 150 mg Tyrrell, Eur Urol 1998, 33: 447-456

Hormonothérapie des formes métastatiques Traitement continu préféré à traitement intermittent Hussain M, ASCO 2012

Traitement des formes métastatiques hormono-sensibles Pas de bénéfice démontré pour: Bisphosphonates (?) Traitement local (?) Chimiothérapie: GETUG 15: R ADT ADT + Docetaxel PFS OS HR: 0.75 [0.59-0.94] p=0.015 n= 385 Gravis G, Lancet Oncol 2013

Advanced prostate cancer Non-metastatic CRPC Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC): Progression while on Androgen Deprivation Therapy Metastatic, hormone-naïve Metastatic CRPC Pre-Doc With Doc Post-Doc Metastases Symptoms Zoledronic acid Docetaxel

Withdrawal syndrome (Syndrome de retrait) Définition: baisse du PSA après arrêt de l inhibiteur du RA Survient dans 15-20% des cas Durée souvent courte (qq mois) Toujours poursuivre l agoniste LHRH (et vérifier la testostéronémie +++)

AR inhibitors as second line Bicalutamide 150: PSA response rates: 22-31% (Scher 1997, Joyce 1998) Nilutamide: PSA response rates: 19-40% (Nakabayashi 2005, Davis 2005)

Oestrogens as second line DES 1mg vs Casodex 50 (Manikandan, Urol Int 2005, 75: 217-21): n= 58 Castrated patients PSA response (>50%): 23% vs 31% (NS) Duration of response: 9 vs 12 months Adverse events: 7 vs 6 DES 3 mg vs PC-SPES (Oh, J Clin Oncol 2004, 22: 3657-9): n= 85 PSA response (>50%): 24% vs 40% TTP: 2.9 vs 5.5 months

Androgen Receptor, the Target, is Still Expressed in CRPC Xenograft model of MDA PCa 2b prostate cancer cells in SCID mice Prostate cancer in intact animal After castration Castration-resistant Androgen Receptor Navone and Fizazi, unpublished data

Conclusion: Indications de l hormonothérapie Pas de bénéfice avant prostatectomie RXT + Hormono prolongée (3 ans)> RXT RXT + Hormono prolongée (3 ans) > RXT + 6 mois Bénéfice en survie globale chez pn+ Indiquée en situation métastatique Depuis 2010, démonstration d un bénéfice en survie globale d une 2 e ligne d hormonothérapie (abiraterone, enzalutalide)