Neutropénie fébrile du sujet âgé

Neutropénie fébrile du sujet âgé DIU Hématologie et cancérologie du sujet âgé Dr Christine ROBIN Service d Hématologie clinique et de Thérapie cellulaire CHU Henri Mondor 22/05/2015

CAS CLINIQUE N 1

M. J. 82 ans LAM en échappement après induction et agents déméthylants Neutropénique chronique Troubles du comportement modérés depuis qqs mois Adressé pour majoration des troubles comportementaux

M. J. 82 ans A l examen : t=39 C, abcès du bras droit Quel est votre diagnostic? Quelle est votre prise en charge?

M. J. 82 ans Aplasie fébrile cliniquement documentée Ponction évacuatrice de l abcès + AB Régression des troubles du comportements

CAS CLINIQUE N 2

Mme G 78 ans LAM en soins palliatifs, vit à domicile neutropénie chronique, vient pour douleur thoracique Hb : 7 g/dl Transfusion de 2 CG La patiente se plaint de dyspnée Quel diagnostic évoquez-vous?

Mme G 78 ans OAP Ttt par diurétiques de l anse

Mme G 78 ans Hypokaliémie révélant une AC/FA Vomissement inhalation pneumopathie

Mme G 78 ans Au final Mme G a perdu son autonomie et ne peut plus rentrer chez elle Courbe 1+2+3 de Bouchon

Sommaire Introduction Définition Clinique Facteurs de gravité chez le sujet âgé Epidémiologie bactérienne Urgence thérapeutique Traitement Place des facteurs de croissance

Introduction : pourquoi ce sujet? Nombre croissant de patient âgés traités par chimiothérapie Allongement de l espérance de vie Augmentation de la prévalence des cancers Développement de l onco-gériatrie Particularités du sujet âgé : les co-morbidités Insuffisance cardiaque, rénale, pulmonaire Syndromes gériatriques Malnutrition Polymédication Social Démence Risque de chute Le sujet âgé reste un sujet fragile

Définition du sujet âgé Pas de consensus Protocoles LA : Chimiothérapie intensive : 60 ans Contre-indication à une chimiothérapie intensive : 75 ans? Allogreffe Myéloablative # 40 ans Non myéloablative # 70 ans Importance de l âge physiologique et des comorbidités

Définition APLASIE PNN < 500/mm 3 ou leucocytes < 1000/mm 3 Ou attendu dans les 48 heures Risque infectieux différents en fonction de durée et profondeur de neutropénie < 100/mm3 > 7-10 jours 2 types neutropénies 2 prises en charges différentes FEBRILE 38,3 C ou > 38 C 2 fois

Les risques infectieux Bactérien avant J7-10 Fongique après J7-10 Schématiquement Aplasie à haut risque (longue et profonde) Induction et consolidation de LA, allogreffes de moelle et de CSP, aplasie médullaire Aplasie à faible risque (courte et peu profonde) Chimiothérapie pour tumeurs d organes solides, myélome, lymphome Intermédiaire Autogreffe de CSP

Clinique Peu de leucocytes peu de foyers cliniques détectables Faible inoculum peu de documentation microbiologique Gravité Présence d un foyer «majeur» : pneumonie, cellulite périnéale, cellulite cutanée (Elting et al. CID 1997) Choc Nature du germe: Pyocyanique, Clostridium Statut de la maladie: poussée, rechute Retard ou l inadéquation du traitement initial Sortie tardive d aplasie Ne pas oublier d examiner le périnée

3 tableaux d aplasie fébrile Fièvre microbiologiquement documentée (30%) Documentation microbiologique Fièvre cliniquement documentée (10%) Signes cliniques/d imagerie évoquant l atteinte d un site Fièvre d origine inconnue (60%) Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements Roongpoovapatr J Med Assoc Thai 2010;93(7):776-83 Jeddi Hematology 2010 Feb;15(1):28-32 Malagola Eur J Haematol 2008;81(5):354-63

Même répartition des types d épisodes fébriles entre sujet jeune et sujet âgé Garcia-Suarez BJH;2003(120):209-216

Impact de l âge et des comorbidités sur la mortalité 41779 patients ayant cancer ou hémopathie maligne hospitalisés pour neutropénie fébrile 115 centres aux Etats- Unis Mortalité à l hôpital 9,5% Pas de comorbidité : 2,6% 1 comorbidité : 10,3% > 1 comorbidité : 21,4% Kurderer, Cancer 2006;106:2258-66

Complications de la chimiothérapie plus fréquentes chez le sujet âgé Augmentation de la toxicité hématologique Anémie, neutropénie Risque de NF ++ Mucite Toxicité rénale, cardiaque et neurologique Patients (%) 20 15 10 5 0 7,2 17,1 toxicité Grade 3 Tout type 4,5 <65 ans (n = 223) 65 ans (n = 76) La toxicité de la chimiothérapie adjuvante des cancers du sein augmente avec l âge 9,2 tox Gr 3 hématologique 0,9 4,0 Gr 3 mucites Crivellari, J Clin Oncol. 2000;18:1412-1422

Influence de l âge sur le risque d hospitalisation et la dose de CHOP délivrée dans les LNH Patients (%) 50 40 30 20 10 P <0.05 16 28 P <0.05 22 35 P <0.05 15 33 0 Hospitalisation pour neutropénie febrile < 6 cycles de CHOP 18 64 ans (n = 287) 65 ans (n = 290) 80% ARDI ARDI = average relative dose intensity Morrison, Clin Lymphoma. 2001;2:47-56

Facteurs de risque d infection au cours des myélodysplasies Toma A et al. Haematologica 2012 ; 97(10) : 1459-70

Epidémiologie des bactériémies lors des NF Cocci Gram + 61% Stapylococcus aureus 12,3% Enterococcus faecalis 3,1% Enterococcus faecium 2,3% Streptocoques 9,1% Autres 1,8% Anaérobies 5% Bacilles Gram 25% Escherichia Coli 7,3% Klebsiella spp 5,4% Pseudomonas aeruginosa 3,6% Entérobacter spp 3,1% Autres entérocabtéries 1,8% Autres 3,8% Champignons 9% Candida spp 8,6% Autres 0,6% Wisplinghoff CID 2003

Epidémiologie 2005, Etude multicentrique française (n=513) Fièvre d origine inconnue: 59% Fièvre cliniquement documentée: 8% Fièvre microbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de bactériémies) Dont: CG+: 21% Strepto: 7.8% SCN: 10.1% S. aureus: 2.7% BGN: 11% E. coli : 5.8% Pseudomonas: 2.5% Cordonnier, Haematologica 05;90:1102-9. / CID 03;36:149-58

Augmentation des bactériémies à Cocci Gram + Etude prospective 49 centres USA 2340 patients pathologie maligne 2340 épisodes bactériémies Bactérie prédominante : staphylocoque coagulase négative 32% Wisplinghoff CID 2003; 36: 1103-1110

Même épidémiologie bactérienne chez les sujets jeunes et âgés Garcia-Suarez BJH;2003(120):209-216

Urgence thérapeutique Débuter AB en urgence Dans les 2 heures suivant la fièvre Faire les prélèvements bactériologiques Hémocultures : 2 couples à 1h d intervalle Cathéter veineux central Périphérique Au moins 10 ml par flacon ECBU Autres si point d appel Imagerie Radio thorax Autre en fonction de la clinique Ne pas attendre les résultats pour débuter AB

Etude rétrospective unicentrique 1523 épisodes bactériémies 923 : ttt par AB adaptée dans les 24h 540 : pas d AB adapté dans les 24h AB inadaptée dans les 24h est associée à une surmortalité pour les aplasies profondes Importance de la rapidité d instauration et du choix de l AB initiale Lin AAC 2008 ; 52(9) : 3188-3194

Les principales classes d antibiotiques β-lactamines Pénicillines Amoxicilline Amoxicilline/Ac. Clavulanique (Augmentin ) Oxacilline (Bristopen ) Ticarcilline (Ticarpen ) Ticarcilline + acide clavulanique (Claventin ) Piperacilline (Piperilline ) Pipera-Tazobactam (Tazocilline ) Glycopeptides Vancomycine (Vancocine ) Teicoplanine (Targocid ) Lipopeptides Daptomycine (Cubicin ) Céphalosporines Cefotaxime (Claforan ) Ceftriaxone (Rocephine ) Cefepime (Axepim ) Ceftazidime (Fortum ) Monobactam Aztreonam (Azactam ) Carbapénèmes Imipenem (Tienam ) Meropenem (Meronem ) Doripénem (Doribax ) Ertapenem (Invanz ) Oxazolidinones Linézolide (Zyvoxid ) Aminosides Gentamicine (Gentalline ) Nétilmycine (Nétromycine ) Amikacine (Amiklin ) Tobramycine (Nebcine ) Quinolones Pefloxacine (Peflacine ) Norfloxaine (Noroxine ) Ofloxacine (Oflocet ) Ciprofloxacine (Ciflox ) Levofloxacine (Tavanic ) Moxifloxacine (Izilox ) Polypeptides Colistine (Colimycine )

Importance du ttt AB initial AB initiale inadaptée augmente le risque de mortalité

AB empirique initiale des neutropénies à haut risque AB initiale inadaptée augmente le risque de mortalité Tenir compte de l épidémiologie locale De l origine géographique Dépistage au retour de l étranger des ATCD d infections microbiologiquement documentées et des colonisations du patient Des facteurs de risque d infection De la présentation clinique Pas de recommandations spécifiques pour le sujet âgé

Stratégie générale du traitement empirique des Neutropénies Fébriles AB initiale doit cibler Les bactéries Gram et le Pseudomonas sauvage En tenant compte de l épidémiologie locale des NF Modification si Tableau septique sévère Foyer clinique ATCD de colonisation ou d infection à une bactérie résistante Retour d un pays à forte endémie de BMR/origine géographique Dépistage au retour de l étranger

Système de «grading» Quality of evidence I Evidence from > 1 properly randomized, controlled trial Strength of recommendation A Good evidence to support a recommendation for use II Evidence from > well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from >1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments B Moderate evidence to support a recommendation for use III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees C Poor evidence to support a recommendation ECIL

Traitement empirique initial des NF à haut risque non compliquées Monothérapie par β-lactamine Céphalosporine anti-pseudomonas (Céfépime, Ceftazidime) AI A éviter si forte prévalence BLSE Pipéracilline-Tazobactam AI Autres AB possibles Carbapénèmes anti-pseudomonas AI AI pour efficacité, à éviter pour patients sans FdR pour préserver efficacité en cas de gravité Ticarcilline-clavulanate, céfopérazom-sulbactam

Carbapénèmes en 1 ère ligne réservées à ATCD d infection ou de colonisation à BLSE Gram négatif résistant aux β-lactamines de spectre plus étroit BII Sévérité du tableau clinique (choc septique, détresse respiratoire) BII Centres de haute prévalence de BLSE durant NF BIII

AB initiale des patients antérieurement colonisés ou infectés à des entérobactéries résistantes BLSE : carbapénème BII Carbapénémases : β-lactamine + Colistine +/- CIII Tigécycline CIII Aminoside CIII ou Fosfomycine CIII

AB initiale des patients colonisés ou infectés à des bactéries résistantes BIII

Monothérapie/bithérapie 2 méta-analyses Paul M BMJ 2003;326:1111 Même efficacité Furno Lancet Inf Dis 2002 ; 2 : 231-242 Moins d effet secondaires dans le bras monothérapie

Place des aminosides BIII Tableau sévère ou foyer majeur Choc septique, sepsis sévère, pneumonie Si bactéries non fermentantes Fréquentes dans l épidémiologie locale ATCD d infection ou de colonisation Utilisation de carbapénème dans le dernier mois Si utilisation de pipéracilline ou ticarcilline sans inhibiteur de β-lactamase

Indications Place de la Vancomycine dans l AB empirique initiale CIII Instabilité hémodynamique, sepsis sévère ou pneumonie Colonisation à SARM, pneumocoque résistant à la pénicilline Suspicion infection de cathéter Infection cutanée Mucite grade IV Pas d indication à ajouter de la Vancomycine à 48h si persistance de la fièvre Restriction des indications car : Inductions de résistance Toxicité Inutilité clinique dans les situations standard

Addition de la vancomycine en 1 ère ligne 1.0 0.8 Ceftazidime+amikacin Ceftazidime+amikacin+vancomycin 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 EORTC-IATCG, J Infect Dis, 1991; 163: 951-958

Addition de la vancomycine en 2 e ligne (persistance de la fièvre à H48) 763 patients traités par Tazocilline en 1 ligne 1.0 Overall time to defervescence 165 avec fièvre persistante non documentée à 48-60h d ATB Placebo ou Vancomycine Rate of febrile patients.8.6.4 Placebo Même survie Même taux de réponse Même Nb de pts Ampho B.2 0.0 0 3 6 Days 9 12 15 Vanco Cometta et al., Clin Infect Dis 2003

Réévaluation AB initiale à 72h Dégradation clinique : ajout AB/augmentation du spectre Adaptation à l antibiogramme Pas de documentation microbiologique : Stratégie d escalade Poursuite AB Stratégie de désescalade Diminution du spectre Arrêt de certains AB

AB initiale NF simple Monothérapie par β-lactamine Choc septique Trithérapie : β-lactamine + glycopeptide + Aminoside

Durée de l antibiothérapie Jusqu à la sortie d aplasie Si documentation au moins durée d AB sans neutropénie Cas particulier des MDS Pas de sortie d aplasie Pas de recommandations pour le moment Fixer au préalable durée AB en fonction tableau clinique Mise en place prudente de stratégies d arrêt des AB sous certaines conditions

Stratégie d escalade Définition : AB initiale couvrant entérobactéries et pseudomonas mais pas les BLSE, carbapénémases et bactéries non fermentantes multirésistantes Ex : Pipéracilline-tazobactam, Céfépime, Ceftazidime Escalade si aggravation clinique ou isolement d une bactérie résistante

Stratégie d escalade : réévaluation à 72h Pas de documentation microbiologique BII Patient apyrétique et stable : pas de changement Considérer arrêt des AB à >72h si patient apyrétique 48h Patient fébrile mais stable : pas de changement, documentation La fièvre seule n est pas un critère pour escalader l antibiothérapie

Stratégie d escalade POUR : évite l utilisation d AB à très large spectre - toxique, - cher - de sélection de résistance CONTRE : pronostic engagé si bactérie non couverte par AB initiale

Stratégie de désescalade Définition : AB initiale à très large spectre couvrant les bactéries multirésistantes Ex : carbapénèmes + anti-sarm Désescalade si pas d identification de bactéries multi-résistantes Désescalade si identification bactérie sensible à un AB de spectre + étroit et patient stable BIII

Stratégie de désescalade POUR : + de chance de couvrir bactérie multi-résistante CONTRE : entraîne l utilisation inutile d AB à très large spectre chez beaucoup de patients Risque de sélection de résistance

Cas particuliers Allergie grave aux bétalactamines: Aztreonam + Vancomycine Intolérance sévère aux glycopeptides et indication établie d anti Gram +: Linézolide, Clindamycine, Daptomycine Patients âgés: peser les indications des AG et des GP

Que faire si persistance d une fièvre sous AB et anti-fongique? Si fièvre isolée et pas de signe de gravité : pas de changement d AB Essayer de documenter Attendre la sortie d aplasie

AB initiale des neutropénies à faible risque Les 2 études Amoxicilline-acide clavulanique + Ciprofloxacine (NEJM 1999) valident la stratégie orale à l hôpital Par extension à domicile?

AB initiale des neutropénies à faible risque Les difficultés rencontrées : Nécessité de la présence d un tiers à domicile Tolérance médiocre de l ATB orale (1/3 intolérants) Inégalité d accès à des soins rapides si complication Implication difficile du médecin de ville Risque d hospitalisation en catastrophe Compliance Proximité de l hôpital A éviter : Prescription anticipée d ATB (sauf circonstance particulière) Absence d examen clinique avant de choisir la stratégie (à domicile ou pas)

Critères de gravité des neutropénies à faible risque Score MASCC (multinational association for supportive care in cancer) Caractéristiques Points Neutropénie fébrile sans ou avec peu de symptômes 5 Pas d'hypotension (pression systolique > 90 mm Hg) 5 Pas de maladie pulmonaire chronique obstructive 4 Tumeur solide ou tumeur hématologique sans infection fongique préalable Pas de déshydratation nécessitant une perfusion 3 Neutropénie fébrile avec symptômes modérés 3 Patient non hospitalisé 3 Age < 60 ans 2 Faible risque si score > 20 ATTENTION à la prise en charge ambulatoire du sujet âgé Klastersky JCO 2000 4

AB initiale des neutropénies à faible risque Si pas de critère de gravité : Possibilité d un ttt PO Amoxicilline + acide clavulanique + Ciprofloxacine 7 jours Si échec à 48h ou signes de gravité : Hospitalisation Ttt comme neutropénie à haut risque

Spécificités du sujet âgé Fonction rénale : clairance Adaptation des AB Prudence avec les aminosides Fonction hépatique Albumine : transports médicaments Interactions médicamenteuses ( polymédicamentés) Déséquilibre diabète Hydratation

Spécificités du sujet âgé : Résorption pharmacocinétique des AB Estomac : atrophie gastrique diminution de l'acidité retard à la résorption et au pic de certaines ampicillines et céphalosporines Intestin : atrophie villositaire diminution de la résorption Muscle : diminution de la masse musculaire et/ou immobilité diminution de la résorption

Spécificités du sujet âgé : pharmacocinétique des AB Distribution Diminution du poids, de l'eau corporelle totale et de l'eau intracellulaire, augmentation relative des tissus adipeux modification du volume de distribution Altération du débit cardiaque Diminution de l'albuminémie augmentation de la fraction libre augmentation du risque de toxicité

Prophylaxie de le NF : Recommandations NCCN G-CSF prophylactique 1er cycle Réduction de 50% du risque de NF

Recommandations EORTC : facteurs de croissance et prévention de la NF Aapro Eur J Cancer 2011;47:8-32

Kuderer JCO 2007 ; 25 : 3158-3167

Faut-il mettre des facteurs de croissance en cas de NF? Recommandations EORTC

Faut-il mettre des facteurs de croissance en ttt de NF? Patients fébriles : Pas de bénéfices clairs des FCH Clark OA. JCO 2005; 23:4198-4214 : Méta-analyse (1518 pts, 13 essais) Réduction durée de neutropénie : 25 vs 45% p< 0,00001 Réduction durée hospitalisation : 23 vs 32% p= 0,0006 Réduction modeste de la mortalité liée à l infection : 3,1 vs 5,2%, p=0,05 Pas d incidence sou mortalité globale : 5,1 vs 7, 1% p=o,1 Augmentation douleur osseuse et articulaire

Pas de réduction significative de la mortalité Clark, JCO 2005 ; 23(18) : 4198-4294

Tendance à la réduction de la mortalité liée à l infection Clark, JCO 2005 ; 23(18) : 4198-4294

Diminution de la durée d hospitalisation Clark, JCO 2005 ; 23(18) : 4198-4294

Diminution de la durée de la neutropénie Clark, JCO 2005 ; 23(18) : 4198-4294

Faut-il mettre des facteurs de croissance en ttt de NF? Berghmans T. Support Care Cancer 2002; 10:181-188 Pas de réduction de la mortalité liée à l infection

Facteurs de croissance et traitement curatif de la NF Identification de sous-groupe à risque: syndrome septique (hypotension, choc) infection fungique cellulite mauvaises réponses à une AB bien conduite Bactériémie Age > 65 ans leucémie, cancer du poumon Pneumopathies Co-morbidités Malik I, J Infect 2001;42:120-125 Darmon M, Intensive care medecine 2002;28: 1775-1780 Kuderer NM, JCO 2004 (Abstr 6049)

MERCI DE VOTRE ATTENTION