Traitement de l hépatite B en 2016 Vers une éradication du virus? Pr Victor de Lédinghen Centre Expert Hépatites Virales Aquitaine CHU Bordeaux
Prévalence de l hépatite B
Impact clinique de l hépatite B dans le monde 50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée 2 milliards contaminés par le VHB 15 25 % de décès par cirrhose ou cancer 350 millions de porteurs chroniques du VHB Population mondiale (6 milliards) 500 000 à 1 200 000 décès / an par complications du VHB Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107
Facteurs influençant la progression de la fibrose 4 Facteurs liés à l environnement Facteurs liés au VHB Charge virale (> 2 x 10 3-4 UI/ml) Facteurs liés à l hôte Alcool Tabac Aflatoxine Co-infections (VHC, VHD, VIH) Génotypes C et D Mutation génome A1762T/G176 4A Pré-S Age > 40 ans Sexe masculin Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome métabolique (IMC, diabète ) Progression de la maladie hépatique Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire Liaw & Sollano. Liver Int 2006
Buts du traitement de l hépatite B Amélioration histologique Normalisation ALAT Prévention Décès Cirrhose CHC Négativation ADN VHB Séroconversion Perte antigène HBe/HBs
Définitions de la réponse Patients antigène HBe positif ADN VHB < 20000 UI/ml Perte de l antigène HBe ± séroconversion anti-hbe Taux normal de l ALAT Patients antigène HBe négatif ADN VHB indétectable Taux normal de l ALAT LokA et al., Gastro 2001;120:1828
Traitements de l hépatite B Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 2017 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine TAF
Efficacité des anti-viraux
Contrôle de la maladie hépatique
Malades (n) Entécavir et régression de la fibrose 60 50 40 30 20 10 0 Initial S 48 Long terme* Score Ishak de fibrose 6 5 4 3 2 1 0 n=57 virosupprimés Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93 * Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3 7 ans)
Malades (%) Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak 5) 28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348) 7% après 5 ans de traitement (25/348) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P <0.001, 28 % P <0,001 Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468 75 7 % Score Ishak de fibrose 6 5 4 3 2 1 0 n=348 virosupprimés
Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC Méta-analyse de 12 études «IFN» et 4 études «analogues» Nombre de CHC RR p IFN PBO Population totale 4,6% 9% 0,66 0,006 Cirrhotique 11,6% 21,5% 0,51 0,001 Analogues PBO Population totale 2,8% 13,0% 0,22 0,0008 Cirrhotique 3,9% 22,4% 0,17 0,02 Non cirrhotique 1,8% 8% 0,21 0,0001 Sans résistance 2,9% 7,6% 0,36 0,009 AgHBe + 2,0% 9,9% 0,20 < 0,0001 Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77
Le traitement du VHB n annule pas le risque de CHC Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2015;62:363-70
La séroconversion HBs est associée à un excellent pronostic Patients traités par lamivudine ou entecavir Kim GA et al. Gut 2014;63:1325-32
Où en est-on du traitement du VHB en 2017? Lin CL et al. Aliment Pharmacol Ther 2016;44:213-22
Limites des traitements actuels Tous les patients ne sont pas traités Faible efficacité et mauvaise tolérance interféron Traitement au long cours avec les analogues Pas de règles d arrêt des analogues Accès au soin dans le monde
Limites des traitements actuels Faible taux de clairance de l antigène HBs La virosuppression n est pas complète Persistance de la synthèse d ADN viral Persistance du risque de CHC
Quels sont les objectifs des futurs traitements? Guérison virologique Traitements de courte durée et sans effet indésirable Traitement pour tous Disparition du risque de CHC Elimination du VHB
Nouvelle définition de l hépatite chronique B
Modes d action des anti-viraux actuels
Nouvelles cibles thérapeutiques Inhibiteurs d entrée sirna Inhibiteurs capside Analogues cccdna Blocage sécrétion AgHBs Immunomodulateurs Durantel D et al. J Hepatol 2016;64:S117-S131
Nouveaux inhibiteurs de polymerase
Traitement de l hépatite B par Ténofovir Alafenamide (Vemlidy) chez les patients AgHBe- But : évaluer l efficacité et la tolérance du TAF versus Ténofovir (phase 3 en double-aveugle) Patients AgHBe- avec ADN VHB 20 000 UI/ml, ALAT > 60 UI/l (hommes) et > 38 UI/l (femmes) Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l Schéma thérapeutique Critère d'évaluation primaire Réponse virologique à S48 S0 S48 S96 S144 n = 285 TAF 25 mg QD Étude ouverte 94 % n = 140 TDF 300 mg QD TAF 25 mg QD 93 % Même efficacité virologique entre TAF et Tenofovir Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé
Traitement de l hépatite B par Ténofovir Alafenamide (Vemlidy) chez les patients AgHBe- Effets indésirables EI (%) Tolérance générale TAF (n = 285) TDF (n = 140) Au moins un EI 210 (74) 99 (71) EI grade 3-4 12 (4) 6 (4) EI sévère 14 (5) 9 (6) Paramètres TAF TDF p Modification de la Créatinine (mg/dl) Tolérance rénale 0,012 (0,09) 0,02 (0,1) 0,32 FGR (ml/mn) -1,4 (12,7) -4,7 (12) 0,004 Arrêt pour EI 3 (1) 2 (1) Décès 0 1 Absence de protéinurie (%) 81 81 0,9 Tolérance osseuse Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48 Rachis : 22 % (TAF) versus 39 % (TDF), p < 0,001 Hanches : 10 % (TAF) versus 33 % (TDF), p < 0,001 Meilleure tolérance du TAF Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé
Inhibiteurs d entrée du VHB dans l hépatocyte
Myrcludex : inhibiteur d entrée Résultats à 24 semaines Lipopeptide synthétique dérivé du domaine pre-s1 de la protéine d enveloppe du VHB ciblant un récepteur spécifique (NTCP) Patients VHD (7 par groupe) Bogomolov P et al. J Hepatol 2016;65:490-8 Apparition d anticorps anti-myr
Multiples cibles sur le cccdna
Inhibiteurs du cccdna
Inhibiteurs de capside
Inhibiteurs d assemblage de la capside Phenylpropenamide derivatives (AT-61, AT130) et Sulfamoylbenzamide derivatives préviennent l encapsidation de l ARN pré-génomique dans la capside. Heteroaryldihydropyrimidines (Bay 41-4109) induit un assemblage anormal de la capside L inhibition de l assemblage de la capside intervient à une étape précédant la synthèse d ADN viral. Ces molécules sont donc efficaces contre les virus sauvages et les virus mutants.
Interactions avec l ARN
irna vs analogues
Inhibiteurs de la sécrétion de l AgHBs REP 2055 (REP9AC) : acide nucléique. Chez le canard, diminution rapide de l AgHBs dans le serum.
Immunothérapie
Agents ciblant l hôte
Futures stratégies thérapeutiques
Pour l avenir Durantel D, Zoulim F. J Hepatol 2016;64:S117-S131
Conclusion Le meilleur traitement de l hépatite : vaccin Analogues et interféron en 1 ère intention TAF pour demain? HBVcure : combinaison de plusieurs agents antiviraux
Merci victor.deledinghen@chu-bordeaux.fr
victor.deledinghen@chu-bordeaux.fr