Hépatites B et C: nouveaux traitements Francesco Negro Hôpitaux Universitaires de Genève
Mortalité liée à HCV, HBV, HIV, tuberculose et malaria (Global Burden of Disease Study, 1990-2013) http://ghdx.healthdata.org/global-burden-disease-study-2013-gbd-2013-downloads
Les objectifs de l OMS Baisse de 90% des nouvelles infections par VHB et VHC: de 6-10 millions (2015) à 900 000 (2030) Baisse de 65% de la mortalité: de 1,4 millions de décès (2015) à <500 000 (2030) Outils: vaccination à la naissance (VHB), traitement de la mère infectée pendant sa grossesse (VHB), sécurité des injections (VHB et VHC), reduction de la transmission dans les milieu à haut risque (VHB, VHC), nouveaux traitements (VHB et VHC)
Mortalité liée aux VHC, VHB et VIH (Suisse, 1995-2014) VHC = 2,5 / 100 000 / an VHB = 0,5 / 100 000 / an VIH = 0,5 /100 000 / an KEISER O et al, communication personnelle
Patients sur liste d attente de greffe hépatique (Suisse, 2007 Juin 2016) VHB+ VHC+ Autres causes KEISER O et al, communication personnelle
80 experts du domaine: Organisations des patients Médecins Chercheurs ONG Autorités de la santé Politiciens Représentants de l industrie Représentants des caisses http://www.hepatitis-schweiz.ch/fr/pourquoi-une-strategie-nationale
Nos objectifs Réduction des infections chroniques de 30 % en 5 ans, et de 90 % en 15 ans Réduction des nouvelles infections de 50 % en 5 ans, et de 100 % en 15 ans Pas de carcinomes ni de greffes hépatiques liées aux hépatites virales dans 15 ans
Hépatite B
Hépatite B: l essentiel 2 milliards de personnes ont été en contact avec le VHB 248 000 000 de porteurs chroniques (malades ou inactifs) La majorité des nouvelles infections surviennent lors de l accouchement de la part d une mère porteuse du virus Jusqu à 30% des personnes infectées par le VHB développent une séquelle de l hépatite B chronique (cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire) 30% des cas de cirrhose et 45% des carcinomes hépatocellulaires sont liés au VHB 686 000 décès par an Source: CDC, 1999
L hépatite B en Europe Suisse 0.35% (1991) ECDC Technical Report: Hepatitis B and C in the EU neighborhood, 2010
La transmission du VHB Rapports sexuels non protégés Contact avec sang contaminé Transmission mère-enfant
Diagnostic du VHB Sérologie HBsAg = présence de l infection (aiguë, chronique) Anti-HBs = guérison ou vaccination Anti-HBc = marqueur de contact avec le VHB Anti-HBc IgM = hépatite aiguë ou réactivation d une hépatite chronique HBeAg = multiplication en cours à hauts niveaux Anti-HBe = porteur inactif ou hépatite HBeAg- Marqueurs moléculaires HBV DNA Test de résistance aux analogues nucleos(t)idiques Génotype
Histoire naturelle de l infection par VHB 15% WONG and LOK, Arch Intern Med 2006;166:9-12 FATTOVICH et al, Hepatology 1986;6:167-172
Indications au traitement: HBV Tous les patients HBsAg-positifs devraient être évalués pour un traitement antiviral L indication repose sur la présence de: HBV DNA > 2,000 UI/ml ALT > ULN Activité modérée ou sévère et/ou fibrose modérée à la biopsie hépatique Cirrhose: traiter même si ALT normale EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;57:167-185
But du traitement: HBV Idéalement: disparition de l HBsAg (rare) Plus fréquemment: séroconversion de HBeAg à anti-hbe, suppression de l HBV DNA et normalisation de l ALT Chez les patients anti-hbe+: suppression permanente de l HBV DNA Avec les médicaments actuellement disponibles, on n aboutit pas à l éradication de l infection DONC Le traitement de l hépatite B est à vie!!!
Hépatite chronique B: qui ne pas traiter? Phase de tolérance immune Si <30 ans, pas de maladie hépatique, pas de familiarité pour cirrhose et/ou HCC Suivi simple (tous les 3-6 mois) Porteur inactif HBV DNA < 2,000 UI/ml, ALT normales (tests tous les 3 mois pendant 3 ans) Suivi annuel ensuite Patient avec anti-hbc isolé (c est-à-dire sans HBsAg) et transaminases normales CAVE : prophylaxie en cas d immunosuppression EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;57:167-185
Médicaments anti-vhb disponibles en Suisse First-line PEG-IFN-a2a (Pegasys TM ) Lamivudine 100 mg (Zeffix TM ) Telbivudine (Sebivo TM ) Entecavir 0.5 mg (Baraclude TM ) Tenofovir (Viread TM ) En cas de résistance Adefovir 10 mg (Hepsera TM ) Entecavir 1.0 mg (Baraclude TM ) En cas de coinfection avec HIV Tenofovir/Emtricitabine (Truvada TM )
1 comprimé/jour loin des répas 1 comprimé/jour
Résultats du traitement: HBV Séroconversion de HBeAg > anti-hbe lors du traitement par ténofovir (Viréad) ou entécavir (Baraclude): ~20% Suppression de la virémie: >90% Résistance: <1% Disparition de l HBsAg: rare (~5%) Toxicité: rare Amélioration du pronostic: Régression de la cirrhose Réduction du taux de développement du carcinome hépatocellulaire
Ténofovir et régression de la cirrhose Regression de la cirrhose = 71/96 (74%) Progression vers une cirrhose des non-cirrhotiques : 3/252 (1,2%) MARCELLIN et al, Lancet 2013;381:468-475
Peut-on arrêter les analogues? Après séroconversion de HBsAg à anti-hbs Hépatite HBeAg+ 12 mois après séroconversion à anti-hbe (si HBV DNA non décélable et pas de cirrhose) Hépatite HBeAg- 12 mois après clearance de l HBsAg EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;57:167-185 CORNBERG et al, Z Gastroenterol 2011;49:871-930 LOK and MCMAHON, Hepatology 2009;50:1-36
Toxicité: hypophosphatémie pendant Viréad Monitorage pendant TDF (EACS guidelines): egfr protéinurie (dipstick) phosphatémie phosphaturie ROSENVINGE et al, J AIDS 2010; STELLBRINK et al, Clin Inf Dis 2010 CHILDS et al, AIDS Res Hum Retroviruses 2010 FUX et al, CROI 2010; WIRZ et al, CROI 2010 STOP TDF TDF q48h? Sévère Modérée Légère Normale mmol/l 0.32 0.65 0.81 1.45
Ténofovir alafenamide Précurseur du ténofovir Dosage réduit (10 mg) Moins d effets secondaires Disponible pour l instant sous forme de combinaison (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / TAF) [Genvoya ] pour le VIH-1 naïfs de traitement
Quand faut-il référer au spécialiste pour évaluer l indication au traitement Si le patient est HBV DNA positif Si le patient est demandeur d un traitement, indépendamment de l indication Si le patient montre des signes suggérant une cirrhose Si le bilan suggère la présence d une maladie hépatique concomitante (p.ex. surcharge en fer, syndrome métabolique), indiquant la nécessité d une biopsie hépatique Si le patient est co-infecté avec le VIH
Hépatite C
Hépatite C: l essentiel 71,000,000 de personnes infectées Transmissible essentiellement par le sang, car: Transmission sexuelle rare sauf chez les HHS VIH+ Transmission mère-enfant peu fréquente (3%; 20% si VIH+) Jusqu à 30% des personnes infectées par le VHC développent une séquelle de l hépatite C chronique (cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire) En Europe, 20-40% des cas de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire sont liés au VHC 700 000 décès par an
Maladie liée au VHC: pas que le foie Inflammation Stéatose Fibrose / Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Carcinome cholangiocellulaire VHC Cryoglobulinémie mixte Glomerulonéphrite membrano-proliferative Lymphome à cellules B Syndrome sec Thyroidite autoimmune Athérosclerose Résistance à l insuline et diabète de type 2 Dysfunction cardiaque Troubles cognitifs Fibromyalgie MORBILITE HEPATIQUE MORBILITE EXTRAHEPATIQUE
Diagnostic du VHC Sérologie Anti-HCV = marqueur de contact avec le VHC Marqueurs moléculaires HCV RNA Test de résistance aux antiviraux à action directe (antiprotease, anti-polymerase, anti-ns5a) Génotype
Les génotypes du VHC en Suisse (Etude Suisse de Cohorte Hépatite C, n=4274) 5 (0.001%) 6 4 (10.3%) (0.0009%) 1 (52.4%) 3 (28.5%) 2 (8.5%)
Les buts du traitement Le but du traitement de l hépatite est l éradication de l infection par HCV, afin d éviter la progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire L éradication survient lorsque le HCV RNA n est plus décélable dans le sérum 12 ou 24 semaines après la fin du traitement (réponse virologique soutenue, ou sustained virological response, SVR) L éradication (SVR) est définitive chez 99% des patients, et est associée à l amélioration du pronostic
...asvir...previr...buvir CORNBERG & MANNS, Lancet Infect Dis 2013;13:378-9
With IFN Without IFN Direct acting antivirals (DAA) against HCV Inhibitors of NS3/NS4A serine protease NS3/4A Nucleotide inhibitors of NS5B polymerase Inhibitors of NS5A Non-nucleoside inhibitors of NS5B polymerase Asunaprevir + Daclatasvir G2/3 Sofosbuvir + RBV Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir ± RBV Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV Sofosbuvir + Velpatasvir Grazoprevir + Elbasvir 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Telaprevir Boceprevir Sofosbuvir (G1,4,5,6) Simeprevir (G1, 4) Daclatasvir (G1, 2, 3, 4) ABT-493 = glecaprevir ABT-530 = pibrentasvir
VHC: les indications au traitement TOUS les patients atteints d une hépatopathie chronique compensée ou décompensée due au VHC (jamais traités auparavant et/ou en échec thérapeutique) DOIVENT être considérés pour un traitement ACCES UNIVERSEL http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2016
Patients qui devraient être traités sans délai La prise de position européenne Fibrose significative ou cirrhose (METAVIR F2, F3, F4), y compris ceux qui sont atteints d une cirrhose décompensée Manifestations extra-hepatiques cliniquement significatives Hépatite C post-greffe Personnes à risque de transmettre le VHC: Toxicomanes actifs par injection MSM aux pratiques sexuelles à haut risque Femmes en âge fertile qui souhaitent une grossesse Patients en hémodialyse Patients en prison http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2016
VHC: options thérapeutiques sans IFN Combinaisons* HCV-1 HCV-2 HCV-3 HCV-4 HCV-5-6 SOF + RBV Non Suboptimal Suboptimal Non Non SOF/LDV ± RBV Oui Non Non Oui Oui SOF/VEL ± RBV Oui Oui Oui Oui Oui OBV/PTV/r + DSV (3D) ± RBV Oui Non Non Non Non OBV/PTV/r (2D) ± RBV Non Non Non Oui Non GZR/EBR ± RBV Oui Non Non Oui Non SOF + DCV ± RBV Oui Oui Oui Oui Oui SOF + SIM ± RBV Suboptimal Non Non Oui Non *SOF: sofosbuvir; RBV: ribavirine; LDV: ledipasvir; VEL: velpatasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; DSV: dasabuvir; GZR: grazoprevir; EBR: elbasvir; SIM: simeprevir
VHC: options thérapeutiques sans IFN admises en Suisse Combinaisons Génotypes Swissmedic SOF/LDV ± RBV 1, (2, 3) 4, 5, 6 1 SOF/VEL ± RBV 1, 2, 3, 4, 5, 6 2, 3, 5, 6 OBV/PTV/r + DSV (3D) ± RBV 1 1 OBV/PTV/r (2D) ± RBV 4 4 GZR/EBR ± RBV 1, 4 1, 4 SOF + DCV ± RBV 1, 2, 3, 4, 5, 6 3, 4 SOF + SIM (1), 4 NA SIM + pegifna + RBV (désuet) 1, 4 (pas remboursé)
Patients qui peuvent être traités en Suisse Fibrose significative ou cirrhose (METAVIR F2, F3, F4), y compris ceux qui sont atteints d une cirrhose décompensée Manifestations extra-hepatiques cliniquement significatives Hépatite C post-greffe Personnes à risque de transmettre le VHC: Toxicomanes actifs par injection MSM aux pratiques sexuelles à haut risque Femmes en âge fertile qui souhaitent une grossesse Patients en hémodialyse Patients en prison http://www.compendium.ch
Traitement de l hépatite C en 2017 Considérations générales Simplicité: 1-4 comprimés par jour (sauf ribavirine) Courte durée: 8 à 24 semaines Tolérabilité: effets secondaires de faible entité (fatigue, insomnies, maux de tête...) Efficacité: >90% de guérison définitive CAVE: intéractions médicamentuses fréquentes!!!
Sofosbuvir + ledipasvir (400/90 mg/jour) ± RBV Résultats des études d enregistrement (ION-1, -2, -3) Rechute virologique (per protocol) = 36/1951 (1.8%) AFDAHL et al, N Engl J Med 2014; AFDAHL et al, N Engl J Med 2014 KOWDLEY et al, N Engl J Med 2014
Paritaprevir/r/ombitasvir qd + dasabuvir bid + RBV bid 12 vs. 24 semaines, avec cirrhose, sous-type HCV-1b (n=119) (TURQUOISE-II) POORDAD et al, N Engl J Med 2014;370:1973-82
Paritaprevir/r/ombitasvir qd + dasabuvir bid + RBV bid 12 vs. 24 semaines, avec cirhose, soustype HCV-1a (n=261) (TURQUOISE-II) POORDAD et al, N Engl J Med 2014;370:1973-82
C-EDGE: Grazoprevir/Elbasvir chez patients jamais traités, HCV-1, -4 et -6 (22% cirrhotiques) 421 211 171 26 13 ZEUZEM et al, Ann Intern Med 2015;163:1-13
SOF + VEL, résultats des études de phase 3 FOSTER et al, N Engl J Med 2015;373:2608-17 FELD et al, N Engl J Med 2015;373:2599-607
SVR12 (%) Sofosbuvir/Ledipasvir + RBV SOLAR-1, HCV-1, cirrhose décompensée LDV/SOF + RBV 12 semaines LDV/SOF + RBV 24 semaines 100 87% 89% 87% 89% 86% 90% 80 60 40 20 0 N=52 N=47 Tous N=30 N=27 N=22 N=20 CPT B CPT C CHARLTON et al, Gastroenterology 2015;149:649-59
Patients qu il ne faut pas traiter Si le patient est anti-hcv+ mais HCV RNA négatif et les transaminases sont normales: Répéter la détermination du HCV RNA 4-6 mois plus tard: si toujours négatif, rassurer le patient CAVE: la guérison spontanée (ou induite par traitement antiviral) ne met pas à l abri d une réinfection!!
Coût de 4 semaines de traitement du VHC (Compendium, 2017) CHF Sovaldi 15 638.00 Harvoni 16 748.30 Daklinza (30 mg = 60 mg) 9 634.10 Viekirax + Exviera 15 339.95 Zepatier 15 896.75 Epclusa 20 005.75
Au vu des limitations, pouvons-nous utiliser les génériques?
Antiviraux génériques peuvent être commandés via Internet à des prix très compétitifs Les envois se font à partir de Inde, Bangladesh, Chine, Egypte Selon l Article 60 des accords TRIPS, l importantion des génériques pour usage personnel est légale
Comme tous les dogmes, aussi la fibrose est réversible D AMBROSIO et al, Hepatology 2012;56:532-43
La réponse virologique soutenue (SVR) réduit la mortalité liée au foie et le risque de carcinome hépatocellulaire (n = 530) N=530 N=530 VAN DER MEER et al, JAMA 2012;308:2584-2593
Traiter l hépatite C en Suisse en 2017: challenges Encore trop de limitations à l accès universel Le nombre de patients traités est encore insuffisant pour influencer la mortalité à long terme Une collaboration des généralistes sera necessaire pour faire face au grand nombre de malades à traiter Les coûts sont encore importants
Quand faut-il référer au spécialiste pour évaluer l indication au traitement Si le patient est HCV RNA positif Si le patient est demandeur d un traitement, indépendamment de l indication Si le patient montre des signes suggérant une cirrhose Si le bilan suggère la présence d une maladie hépatique concomitante (p.ex. surcharge en fer, syndrome métabolique), indiquant la nécessité d une biopsie hépatique Si le patient est co-infecté avec le VIH