L insulinothérapie pratique

L insulinothérapie pratique Lyne Gauthier, B. Pharm., M.Sc. Avril 2012 Objectifs Revoir les différents types d insulines avec leurs avantages et inconvénients; Connaître les principes de base de l insulinothérapie et les principaux régimes utilisés; Se familiariser avec l ajustement des doses d insuline en tenant compte des divers facteurs qui peuvent influencer la glycémie; Percevoir les opportunités d'interventions du pharmacien auprès des personnes diabétiques traitées avec insuline. 1

Insulinothérapie au Canada Étude DICE (2003): 50% des personnes diabétiques de type 2 n atteignent pas l A1c <7% 10 ans: durée moyenne entre diagnostic et insuline Étude SOLVE (2010): 10,3 ans : durée moyenne entre diagnostic et insuline 9 % : A1c moyenne au moment d initier insuline Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:90-7. Ross SA et al. Can J Diabetes 2010;34:272(A98) Barrières au passage à l insuline Patient Sentiment d échec Fausses croyances Peur de l hypoglycémie Gain de poids Méconnaissance du caractère progressif du diabète Comorbidités Peur des injections Crainte de qualité de vie diminuée Médecin Peur de l hypoglycémie Gain de poids Inexpérience Manque de temps Manque de ressources Inertie clinique 2

Insuline: effets indésirables Hypoglycémie Prévention Glycémies/glucides sur soi Traitement 15g- 20g de glucides Attendre 15 minutes Remesurer et traiter ad glycémie> 4 mmol/l Glucagon si inconscient Gain de poids poids avec dose Estimation: de 2 kg pour chaque de 1% de l A1c Vu surtout dans les 2 premières années Yki-Jarvinen H et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:4037-4043 Indications de l insuline Diabète de type 1 Diabète de type 2 Ajout au traitement si A1c visée non atteinte Option initiale à envisager si A1c 9% De mise si hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique Diabète de grossesse Hyperglycémie/diabète en milieu hospitalier 3

Les insulines disponibles au Canada (avril 2012) Insulines disponibles au Canada Type d insuline Noms commerciaux Catégorie Action très rapide Action rapide (régulière) Action intermédiaire Action prolongée Action très rapide et action intermédiaire Action rapide et action intermédiaire Apidra (glulisine) Humalog (lispro) NovoRapid (aspart) Humulin R Novolin ge Toronto Humulin N Novolin ge NPH Lantus (glargine) Levemir (détémir) Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 NovoMix 30 Humulin 30/70 Novolin ge 30/70 Novolin ge 40/60 Novolin ge 50/50 Analogues de l insuline humaine Insulines humaines recombinantes Insulines humaines recombinantes Analogues de l insuline humaine Analogues de l insuline humaines Insulines humaines recombinantes 4

Insulines à action très rapide Apidra Humalog NovoRapid Formulation Solution Début d action: Pic d action: Durée d action: 0 15 min 1 1,5 h 3 4 h 0-15 min 1 2 h 3 4 h 0-10 min 1 3 h 3 5 h Utilisations Moment optimal d administration Insuline prandiale Doses de correction Pompe à insuline Immédiatement avant repas (max 15 min Apidra et Humalog, max 10 min NovoRapid) ou immédiatement après repas si apport alimentaire imprévisible Insulines à action rapide Humulin R Novolin ge Toronto Formulation Début d action: Pic d action: Durée d action: Utilisations Moment optimal d administration Solution 30 min 2 4 h 6 8 h Insuline prandiale Doses de correction Administration intraveineuse 15 30 min avant repas 5

Insulines à action intermédiaire Humulin N Novolin ge NPH Formulation Début d action: Pic d action: Durée d action: Utilisations Moment optimal d administration Suspension (bien mélanger) 1 2 h 4 12 h 14 18 h (12-24h) Insuline basale (HS ou AM ou AM+souper ou AM+HS) Coucher: vers 22 h00 Déjeuner ou souper: même moment qu insuline prandiale Insulines à action prolongée Lantus Levemir Formulation Début d action: Pic d action: Durée d action: Utilisations Moment optimal d administration 1 h Non significatif 24 h Solution 1 3 h Non significatif 20 24 h Insuline basale (HS ou AM ou AM+souper ou AM+HS) Coucher: vers 22 h00 Déjeuner ou souper: même moment qu insuline prandiale 6

Insulines prémélangées Humalog Mix 25 et Mix 50 NovoMix 30 Humulin 30/70 Novolin ge 30/70 et 40/60 et 50/50 Formulation Début d action: Pic d action: Durée d action: 0 15 min 1 4 h 18 24 h Suspension (bien mélanger) 10-20 min 1 4 h Ad 24 h 30 min 2 12 h 18 24 h Utilisations Moment optimal d administration Insulines prandiale/basale prémélangées (déjeuner + souper) Immédiatement avant repas (max 15 min Humalog Mix, max 10 min NovoMix) 15 30 min avant les repas Stylos et cartouches HumaPen Luxura (Humulin, Humalog, Humalog Mix) Novo Pen 4 (Novolin, NovoMix, Levemir) ClikSTAR (Apidra, Lantus) 7

Stylos pré remplis KwikPen (Humalog, Humulin N, Humalog Mix) SoloStar (Lantus, Apidra) Insulines prandiales Avantages des analogues à action très rapide : (Apidra, Humalog, NovoRapid) Action plus rapide et plus courte Moment d administration plus pratique Immédiatement ac ou pc (régulière : 15-30 min ac) Meilleur maîtrise de la glycémie post prandiale Moins de risque d hypoglycémie 3-4 h post prandial De choix si calcul de glucides Inconvénient: Coût supérieur 8

Insulines basales Avantages des analogues à action prolongée : (Lantus, Levemir) Action plus longue que NPH Lantus: administration die à n importe quel moment (BID possible) Levemir: administration die ou BID Absence de pic d action prononcé Risque diminué d hypoglycémies et d hypoglycémies nocturnes Variabilité moindre Solution (Lantus, Levemir) vs suspension (NPH) Levemir associé à un gain de poids légèrement inférieur Inconvénient: Coût supérieur Profils d action des insulines NovoRapid, Humalog, Apidra 2-5 h Humulin R ou Novolin ge Toronto, 6-8 h Humulin N, Novolin ge NPH, 13-16 h Concentration plasmatique d nsuline 0 Lantus, Levemir 24 h 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Temps (h) NPH=neutral protamine Hagedorn. 9

Insulinothérapie: principes de base et principaux régimes Cibles glycémiques et A1c Recommandations canadiennes 2008 10

Contribution glycémie pc et ac à A1c Principes de base L insuline basale gère la glycémie à jeun: diminue la production hépatique de glucose («FFF») L insuline prandiale gère les pics glycémiques associés aux repas Des doses de correction en suppléments aux doses prandiales peuvent parfois être nécessaires (insulinothérapie intensive: injections multiples, pompe) Traitement adapté au patient Type de diabète, A1c, habitudes de vie (alimentation, travail, activités physiques), comorbidités, âge, capacité, volonté 11

Insulinosécrétion normale : concept basal-bolus Insuline endogène Effet de l insuline Insuline en bolus Insuline basale D Moment d administration P : petit-déjeuner; D : dîner; S : souper; C : coucher. D après : 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al., Diabetologia. 1999;42:1151 1167. Régime combiné: insuline basale + antidiabétiques NPH ou Lantus ou Levemir HS + antidiabétiques Dose initiale: 10 unités (ou 0,1-0,2 unités/kg) HS Dose de 6 unités si IMC < 26 kg/m² Ajuster selon glycémie du matin Antidiabétiques conservés. TZD, agonistes GLP-1 et inh. DPP-4 non indiqués avec insuline au Canada 12

Etude 4-T: Efficacité à 3 ans de régimes complexes d insuline dans le diabète de type 2 Phase 1 Phase 2 Insuline biphasique BID Insuline prandiale au dîner N= 708 Diabète type 2 sous ADO R Insuline prandiale TID Insuline basale au coucher Insuline basale DIE (ou BID) Insuline prandiale TID Si A1c>10% ou 2 x 8% à 24 sem ou plus, ou, si A1c > 6,5% à un an: cesser sulfonylurée et ajouter une autre insuline Holman R.R et al. N Engl J Med 2009; 361:1736-47 Étude 4-T: Résultats après 3 ans Mean±1SD Holman R.R et al. N Engl J Med 2009; 361:1736-47 13

Étude 4-T : conclusions ¾ des patients nécessitent 2 ième type d insuline Patients avec basale ou prandiale en premier lieu atteignent les cibles glycémiques en plus grand nombre Patients avec basale en premier lieu ont moins d hypoglycémies et un gain pondéral inférieur Les données de cette étude appuient de façon claire l utilisation initiale d une insuline basale une fois par jour puis l ajout d insuline prandiale chez les personnes avec diabète de type 2 chez qui les cibles glycémiques ne sont pas atteintes. Holman R.R et al. N Engl J Med 2009; 361:1736-47 Régime combiné: insuline basale + antidiabétiques Riddle (glargine) Davies (glargine) Meneghini (détémir) 10 unités HS Ajustement q semaine G moy 2 derniers AM 10 7,8-10 6,7-7,8 5,6-6,7 Dose (unités/jour) 8 6 4 2 10 unités HS Ajust. q sem (MD) ou Dose = G max des 7 derniers AM et ajust. q 3 jours (patient) G moy 3 derniers AM 10 7,8-9,9 6,7-7,7 5,6-6,6 Dose insuline (unités/jour) MD 6-8 4 4 0-2 Dose insuline (unités/jour) Patient 2 2 2 0-2 Ajustement q 3 jours G moy 3 derniers AM > 6,1 4,4-6,1 <4,4 Dose (unités/jour) + 3 0-3 G moy: glycémie moyenne; Glycémie en mmol/l Riddle: dose de 2-4 unités permise si hypo sévère ou G< 3,1 dans la semaine précédente Riddle MC et al. Diabetes Care 2003; 26:3080-86. Davies M et al. Diabetes care 2005; 28:1282-88. Meneghini L et al. Diabetes Obes metab. 2007;9:902-913.Meneghini LF. J Pham Pract 2011;60(09):S21-8. 14

Régime combiné: insuline basale + antidiabétiques Étude INSIGHT: Dose initiale 10 unités HS puis de 1 unité / jour ad glycémie AM 5.5 mmol/l ADA/EASD 2009: Dose initiale 10 unités ou 0,2 unités/kg HS (ou AM si action prolongée) puis de 2 unités q 3 jours ad glycémie AM dans la cible (3,9-7,2 mmol/l). Augmentation + forte (ex: de 4 unités q 3 jours) si glycémie AM > 10 mmol/l. Harris S et al. Can Fam Physician 2008;54:550-8. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203. Régime divisé - mélangé Très rapide / rapide + NPH OU prémélangée Administration : déjeuner et souper Algorithme traditionnel: Dose totale quotidienne répartie 2/3 AM et 1/3 PM Dose AM: 1/3 rapide et 2/3 intermédiaire Dose PM: 1/2 rapide et 1/2 intermédiaire 15

Régime divisé - mélangé Dose initiale Ex: 10 unités BID puis ajuster (Étude DURABLE) Ex: 0,2 unités/kg AM et 0,1 unités/kg souper (Étude PREFER) Dose à adaptée selon besoins du patient Dose AM ajustée selon glycémie Dose souper ajustée selon glycémie Avant dîner Avant souper Coucher Avant déjeuner Requiert constance glucidique, horaire stable. Prémélange: moins d injections / peu flexible Diabetes Care 2011; 34: 249-255. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:45-52. Régime basal prandial Très rapide à privilégier vs rapide NPH, Lantus ou Levemir gén. HS. Lantus die même moment. BID possible. NPH et Levemir HS ou BID am-hs ou AMsouper. 16

Régime basal prandial: Changement d insuline basale (NPH Lantus Levemir): Dose pour dose en général Si NPH BID : dose de 20% en passant à Lantus Ajustement en fonction des glycémies Changement d insuline rapide /très rapide: Dose pour dose en général Ajustement en fonction des glycémies Régime basal - prandial Insuline totale Basale Prandiale Insuline à action intermédiaire ou prolongée 50% (40-60%) Insuline très rapide ou rapide 50% (60-40%) Dose totale: 0,3 2 u /kg/jour Correction Insuline très rapide ou rapide Idem à prandiale Pas essentielle 17

Régime basal-prandial: insuline prandiale Patient sous insuline basale + antidiabétiques Ajout de prandiale : 50 % de dose quotidienne totale (ex: 50% de 0,5 u/kg/jour) 1:1:1 ou 3:1:2 ou 4-6 unités ac ou 0,1 unité/kg ac ou 10 20 % de dose basale ac ou 0,5-1 unité/10g de glucides ac ou pc Approche par étapes vs TID d emblée Ajuster selon glycémies: glycémie avant le repas suivant glycémie post prandiale du repas actuel Généralement, sécrétagogues cessés lorsqu insuline prandiale débutée. Régime basal prandial: insuline prandiale Étude Approches comparées Résultats Meneghini L The Step- Wise Study (Endocr Pract 2011;17:727-36) Rando, contrôlée, parallèle, ouverte N= 296 Diabète de type 2 X 12 ans Metformin+ autre ADO 85% Prérando 12 sem Tx 36 sem Tous sous détémir Groupe SimpleSTEP: Aspart au + gros repas et ajustée selon G ac prochain repas Groupe ExtraSTEP: Aspart au repas où G pc + et ajustée selon G 2h pc A1c idem: 1,2% Simple 7,5±1,1% 31% patients < 7% Extra 7,7 ± 1,2% 27% patients < 7% Hypo idem À 36 sem: 75% aspart TID Davidson MB (Endocr Pract 2011;17:395-403) Rando, parallèle, ouverte N= 343 (de 631) Diabète de type 2 X 10 ans Metformin+ autre ADO (SU cessée) Prérando 14 sem Tx 24 sem Tous sous glargine Glulisine DIE ou BID ou TID (si A1c > 7% à 14 sem) A1c non inférieure DIE et BID vs TID ( 0,44%, 0,36% 0,43%) TID: 46% patients A1c< 7% (vs 30% die et 33% BID) Hypo NS avec TID 18

Régime basal prandial: insuline prandiale Insuline prandiale à doses fixes Implique apport de glucides constant d un jour à l autre Moins flexible Exemple: Humalog 12 unités déj.,10 unités dîner, 8 unités souper Insuline prandiale selon glucides Dose adaptée à la quantité de glucides du repas Plus flexible Apprentissage ++ Exemple: NovoRapid 1,2 u/10g déj., 0,9 u/10g dîner, 1,4 u/10g souper Dose prandiale: Ratio insuline/g de glucides Quantité (g) de glucides gérée par 1 unité d insuline En général: 1 unité pour 5 à 25 g de glucides (très variable) Estimation avec «Règle du 500» 500/ DQT = g glucides/unité d insuline Exemple: dose quotidienne totale d insuline= 40 unités 500/40 = 12.5 g pour 1 unité d insuline Ratio: unités d insuline/10g de glucides Exemple: Ratio = 0,8 unité/10g DQT: dose quotidienne totale d insuline 19

Dose de correction (échelle) Supplément à dose prandiale si hyperglycémie Utilisation devrait être plutôt exceptionnelle Pas plus de 8% de DQT pour quelques jours Abus entraîne hypo/hyper Favoriser ajustements selon les tendances des glycémies Estimation Règle du «100» 100/ DQT = diminution attendue de la glycémie (mmol/l) pour 1 unité d insuline Exemple: si DQT = 60 unités 100/60 = 1,7 mmol/l DQT: dose quotidienne totale d insuline Pompe à insuline Régime basal-prandial-correction Perfusion continue sous-cutanée + bolus Taux d insuline basale variable selon les besoins Fonctions pour adapter dose prandiale au type de repas Réservoir avec insuline très rapide Indications: Diabète de type 1, enfants, adolescents, grossesse, diabète labile, hypoglycémies sévères, etc Apprentissage Programmation Multiples glycémies/ajustements Pompe intelligente/pancréas artificiel 20

Pompe à insuline Exemple: 0-4h : 0,5 u/h 4 8h : 0,9 u/h 8 12h: 0,6 u/h 12-18 h: 0,8 u/h 18 12h: 0,6 u/h et 1,2 u/10g 1,0 u/10g 1,4 u/10g AC Taux de base Doses prandiales Informations pratiques Conserver insuline en usage à T ambiante et les réserves au frigo Pas de stylo réutilisable au frigo Maximum 1 mois une fois format entamé Utiliser lancette et aiguille 1 fois Ne pas laisser aiguille sur stylo Utiliser la plus petite aiguille possible 4 mm, 5 mm, 6 mm, 8 mm 4 mm convient généralement qq soit l IMC Dose de 40 50 unités et plus : administration en 2 sites peut être envisagée FIT Forum for Injection Technique Canada. 21

Insuline en milieu hospitalier Insuline: top 5 des médicaments impliqués dans les erreurs en hôpital Omission, erreur de dose, mauvais moment d administration, Insuline: traitement de choix en milieu hospitalier pour traiter l hyperglycémie/diabète Perfusion IV ou insuline SC Protocoles efficaces et sécuritaires nécessaires Nombreux problèmes: Sur-utilisation des échelles Synchronisation glycémie/insuline/repas Patients NPO, SOP, SI, NPT, gavages, cortico. Formation des professionnels vs insulinothérapie Ajustement des doses d insuline 22

Causes d hyperglycémie et d hypoglycémie Hyperglycémie Manque d insuline Excès de glucides Moins d activité Stress physique/psycho Infection ou maladie Douleur Médication (ex: cortico) Insuline mal conservée Problème pompe Hypoglycémie Excès d insuline Manque de glucides Repas retardé/sauté Activité physique Alcool Facteurs qui influencent l effet de l insuline Technique d injection, site d injection, conservation de l insuline, remise adéquate de l insuline en suspension, dose d insuline, moment d injection Repas: quantité de glucides, gras, protéines; vidange gastrique/gastroparésie Hormones: cortisol, glucagon, GLP-1, période menstruelle, puberté Température: chaleur augmente l absorption Médication 23

Ajustement des doses d insuline Règle 0: mesurer ses glycémies et les inscrire dans un format adéquat pour les analyser Règle 1: analyser les glycémies sans tenir compte des hypoglycémies (<4 mmol/l) ou des hyperglycémies (>7 mmol/l) explicables, exceptionnelles Règle 2: se fier à des tendances (moyennes) des 3 derniers jours (max 7 jours) et non à une seule glycémie et observer les tendances par périodes de la journée Ac déjeuner, ac dîner, ac souper, coucher (pc PRN) Ajustement des doses d insuline Règle 3: Modifier une seule insuline à la fois (en général) Règle 4: Corriger les hypoglycémies en premier en débutant par la première période de la journée Moyenne < 4 mmol/l ou 2 hypos consécutives ou 3 en 7 jours Règle 5: Corriger les hyperglycémies en débutant par la première période de la journée. Attention à l hyperglycémie rebond. Règle 6: Attendre au moins 2 jours avant nouveau changement à moins d une hypoglycémie. 24

Ajustement des doses d insuline: hausse et diminution des doses Insuline basale (NPH, Lantus, Levemir) Dose > 10 U 2 U Dose 10 U 1 U Insuline prandiale à doses fixes Dose quotidienne totale > 20 U 2 U Dose quotidienne totale 20 U 1 U Insuline prandiale selon glucides Ratio > 0,5 unité / 10g 0,2 unités / 10g Ratio 0,5 unité / 10g 0,1 unités / 10g Traitement: Humulin 30/70: 32 unités AM et 20 unités souper Date Déjeuner Dîner Souper Coucher 2/04/12 7,4 8,1 5,4 8,2 3/04 /12 5,5 8,0 4,3 6,7 4/04/12 6,7 7,2 5,1 7,8 5/04/12 7,0 9,0 4,7 8,5 6/04/12 5,9 6,9 6,0 8,8 25

Traitement: Humulin 30/70: 32 unités AM et 20 unités souper Date Déjeuner Dîner Souper Coucher 2/04/12 7,4 8,1 5,4 8,2 3/04 /12 5,5 8,0 4,3 6,7 4/04/12 6,7 7,2 5,1 7,8 5/04/12 7,0 9,0 4,7 8,5 6/04/12 5,9 6,9 6,0 8,8 Passage à basal-prandial: DQT = 52 unités Basale: 40 % de 52 unités = 21 unités Prandiale: 60 % de 52 unités = 31 unités Rx: Humulin N 20 unités HS Humalog 10 unités TID Traitement: A) NovoRapid 16 u AM 14 u dîner 12 u souper Levemir 30 u HS B) NovoRapid 2,2 u/10g AM 2,0 u dîner 1,8 u/10g souper Levemir 30 u HS Date Déjeuner Dîner Souper Coucher 16/05/12 5,1 6,3 4,0 10,0 07/05/12 4,8 5,7 3,8 8,5 08/05/12 6,2 7,4 *9,1 9,1 * Malaise à 15h00 09/05/12 7,2 5,4 4,4 9,3 10/05/12 6,4 7,0 4,6 8,7 26

Traitement: Apidra 1,6 u/10g AM 1,5 u/10g dîner 1,8 u/10g souper Lantus 36 u HS Date Déjeuner Dîner Souper Coucher 16/05/12 11,0 8,0 5,6 6,4 07/05/12 4,0 7,5 6,2 6,7 08/05/12 9,8 8,2 5,0 7,1 09/05/12 4,3 7,7 6,3 8,0 10/05/12 4,1 9,0 4,9 6,8 Traitement: Apidra 1,6 u/10g AM 1,5 u/10g dîner 1,8 u/10g souper Lantus 28 u HS Date Déjeuner Dîner Souper Coucher 16/05/12 6,5 8,0 5,6 6,4 07/05/12 5,7 7,5 6,2 6,7 08/05/12 5,1 8,2 5,0 7,1 09/05/12 6,4 7,7 6,3 8,0 10/05/12 5,3 9,0 4,9 6,8 27

Pharmacien: opportunités d interventions Glycémies: quand, comment, pourquoi Tenue du carnet, inscrire hypo, bolus Nouvelles technologies Importance d analyser, utiliser glycémies Hypoglycémie: prévention, traitement Causes (activité physique, alcool, etc) Dextrose, glucagon Hyperglycémie: Jours maladie, cétones, etc Matériel: glucomètre, bandelettes, lancettes, autopiqueur, seringues, aiguilles, stylos, contenant sécuritaire pour aiguilles, etc Pharmacien: opportunités d interventions Insuline Démystifier Conservation, mise en seringues Ajustement des doses Choix du régime d insuline Recommandations antidiabétiques Cesser sécrétagogues à l introduction d insuline prandiale Précautions si ajout agoniste GLP-1 à insuline Orientation vers ressources Centre de diabète, diététiste, centre d activité physique supervisé, etc Documentation, outils, etc 28

Insulines en développement Insuline à très longue action Degludec LY2605541, LY2963016 FT-105 BIOD-adjustable basal, BIOD-Smart basal Insuline à très longue action + très rapide Degludec plus (+ aspart) Insuline à action prolongée modifiée Nouvelle formulation de glargine Insuline à action ultra courte Linjeta Insuline sublinguale (ViaTAB, Phase I) Insuline inhalée Afrezza (MannKind) Quelques documents utiles 29