Les leucémies aiguës myéloïdes

Les leucémies aiguës myéloïdes I. Introduction Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes caractérisées par un envahissement de la moelle osseuse par des cellules jeunes anormales, à grande capacité de prolifération et dont la différenciation est bloquée (hiatus) ; Cellules non lymphoïdes Cet envahissement a deux conséquences Passage dans myoloblastes le sang de et ces colonisation d'autres organes : c'est le syndrome tumoral. Inhibition de l'hématopoïèse normale des autres lignées cel (synth. TGF-b) ; c'est le syndrome d'insuffisance médullaire. Nouvelle classification des leucémies aiguës (LA) proposée par l'oms à la fin des années 1990. Celle-ci intègre des données génétiques et cliniques aux données morphologiques et immunophénotypiques, déjà utilisées par les précédentes classifications : FAB (french, american, british) et EGIL (european group for the immunological characterization of leukemia). Le but est de définir des entités biologiquement homogènes et cliniquement pertinentes, avec une notion de valeur pronostique de certaines anomalies génétiques et d'antécédent ou non de traitement cytotoxique antérieur, ou de myélodysplasie, qui conditionne le devenir de l'affection. En pratique, cette nouvelle classification permet d'adapter les traitements à chaque LAM, et nécessite de nouvelles données biologiques (caryotype, PCR...). Cette nouvelle classification reconnaît 4 groupes principaux de LAM, II. Données épidémiologiques : Incidence : 3/100 000 habitants augmente avec l'âge (20/100 000 après 70ans) Age moyen de diagnostic 60 ans Petite prédominance masculine Facteurs favorisants : Pathologies génétiques constitutionnelles (Sd de Bloom, Fanconi, T21, Wiskott-Aldrich...) Toxiques : benzène, solvants organiques, radiations... Chimiothérapie : alkylants, I topo 2... Antécédents personnels d'hémopathies : Sd myélodysplasiques, Sd myéloprolifératifs, aplasie médullaire... Facteurs génétiques : translocations, perte de matériel chromosomique. L..A.M.. 1

III. Circonstance de découverte : les signes cliniques Le début est le plus souvent brutal en quelques jours, chez un sujet jusque là en bon état général. 1. Signes d insuffïsance médullaire anémie ; pâleur, asthénie, dyspnée... neutropénie ; fièvre, infections récurrentes (ORL et pulmonaire) thrombopénie : pétéchies... à hémorragies viscérales avec saignements en nappe si CIVD 2. Syndrome tumoral hepatosplénomégalie (surtt monocytaire LAM 4 et 5) syndrome de leucostase : signes neurologiques (céphalées, torpeur, coma...) et signes pulmonaires (dyspnée hypoxie). Concerne 10 % des patients et nécessite cytoréduction (cytaphérèse ; chimithérapie pas très agressive) en urgence. 3. Localisatinn méningée surtout LAM 4, 4 Eo. et 5 Troubles du comportement, de la conscience. 4. Atteintes cutanéo-muqueuses hypertrophies gingivales : caractéristiques de LAM monoblastiques 4 et 5. Sd de Sweet : fièvre + neutrophilie + lésions cutanées, Nodules et placards cutanés. 5. Chloromes ou sarcomes granulocytaires Tumeurs faites de myéloblastes localisées au niveau de l'os, peau, orbites, sinus, TD... (couleur verdâtre en histo macroscopique) IV. Diagnostic biologique 1. Hémogramme Anémie (95% des cas) (Hb< 115g/L fe ; < 130g/L ho), normochrome (TCMH 27-32 pg), normocytaire (VGM 80-lOOfL), arégénérative (réticulocytes < 120G/L). Neutropénie (<2 G/L) avec leucocytes normaux. L..A.M.. 2

Thrombopénie variable (< 150 G/L) Blastose sanguine. 2. Frottis sur sang natif ; coloré au MGG Sur le frottis sanguin, on recherche : - l'aspect cytologique des blastes d'origine myéloïde ; cellules à noyaux volumineux et nucléoles dont le cytoplasme contient des granulations azurophiles (si aspect de bâtonnets = corps d'auer) - -des signes de myélodysplasie : anomalies morphologiques des hématies anomalies de maturation des 3 lignées. Hypo, hypersegmentation ; hypo, hypergranulation des PNN, noyaux en ruban des monocytes, anisocytose Macroplaquettes 3. Myélogramme Examen clé car permet l'exploration cytologique, cytochimique, l'analyse cytogénétique et l'immunophénotypage. a. Etude cytologigue de la moelle osseuse : L'analyse cytologique du myélogramme, après coloration au MGG, met en évidence une infiltration blastique supérieure à 20 %, définissant le diagnostic de LA : ce nouveau seuil de 20% (et non plus 30%), établit par l'oms, permet d'inclure l'entité «anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation» (AREBT). Cette moelle est en général hypercellulaire mais peut être hypoplasique (LAM7) et s accompagner d'une myélofibrose, nécessitant le recours à une BOM. Si présence de signes de myélodysplasie : On se trouve alors dans l'un des 4 groupes de LA définis par l'oms : «LAM avec signes de myélodysplasie sur plusieurs lignées» II s'agit, soit d'une LAM de novo (M2 ou M4), soit de l'acutisation d'un syndrome myélodysplasique antérieur. Cela inclut les AREBT, les LAM6, 2 ou 4. érythroblastes anormaux, avec troubles de maturation nucléocytoplasmique. Polynucléaires hypogranulaires, paucilobés, et anomalies de condensation de la chromatine. Dysmégacaryocytopoïèse Ë Ces signes de myélodysplasie doivent être présents sur au moins 50% des cellules et sur au moins deux lignées cellulaires, pour être pris en considération. Si absence de signes de myélodysplasie : classification de MO àm7 (FAB) L..A.M.. 3

LAM 0, peu différencié : 5% des LAM chez l'adulte pas de signes morphologiques de différenciation myéloïde (pas de grain., corps Auer) peroxydase-. LAM 1, sans maturation : 10% des LAM âge : 46 ans blastose médullaire élevée (>90% des C. non érythroblastiques), avec des granulations cytoplasmiques et des corps d 'Auer, N/C élevé. MPO +, <20% de C. sont butyrate estérase + ( ÁË lignée monocytaire). Mauvais pronostic. LAM 2, avec maturation : 30-45% des LAM tout âge blatose >20 % avec maturation granuleuse et signes de dysplasie. Monocytose <20%. Corps d Auer LAM 4, myélomonocytaire :!Attention disparition de LAM 3 15-25% des LAM. âge : 50 ans blastose (= blastes, myéloblastes, monoblastes) > 20% ou >5 000 monocytes dans sang. NB : monoblaste : C. de gde taille, noyau arrondi ou réniforme, à chromatine réticulée, avec un ou deux nucléoles bien visibles. Cytoplasme basophile avec -parfois des pseudopodes et des granulations azurophiles. LAM 5, monoblastique et monocytaire (a et b): 8-15% des LAM > 80% monoblastes, promonocytes, monocytes (avec >80% de monoblastes parmi les C. monocytaires pour LAM 5a, et <80% pour LAM 5b). localisations cutanées, gingivales, neuroméningées ou ganglionnaires. NB : il peut exister une LAM 4Eo, 2Eo : avec des éosinophiles à gros grains. LAM 6, érythroblastique : L..A.M.. 4

maturation, dysmorphes >50% érythroblaste (mégaloblastose, +/- asynchronisme de noyau plurilobé, plurinucléolé, avec ponctuations basophiles) >20% myéloblaste. Rq : les myéloblastes peuvent être absent (= leucémie érythroïde pure). LAM 7, mégacaryoblastique : 3-5% des LAM enfants et adultes mégacaryocytaires : petite taille >50% d'aspectde bla pseudolymphoblastique. Plaquettes accolées aux blastes ou aux noyaux nus. Accompagnée de myélofibrose : ÁË BOM b. Étude cytochimique sur le myélogramme : Elle complète l'interprétation cytologique. Myélopéroxydase (ou Noir Soudan pour les graisses) : + si LAM gran mono - eosino - si LAL MKblastes, erythroblastes Estérase (dans toutes les cellules en fonction du ph) : + sur les C. granuleuses et monocytaires. Inhibée par le NaF pour la lignée monocytaire.. A 1 ph donné : - chloroacétate estérase +++ GN +/- mono chlorestérasique - acétate +++ Mo Promyélo ++ GN +FNa - = Mo + = GN - butyrate +++ Mo c. Immunophenotvpage : Réalisé sur le sang ou la moelle, à l'aide d'acs monoclonaux et d'un cytomètre de flux. Permet, d'une part, la distinction entre LAL et LAM peu différenciées, et d'autre part, de donner un pronostic. Lignée myéloïde : HLA dr lignée monoblastique : CD11b, 11c CD34+ (mauvais pronostic) CD 64,36,14,4. CD33, 13, 15 mégacaryocytaire : CD 41, 42 Erythroblastique :CD44 d. Cytogénétique et Biologie moléculaire : Classique ou FISH (100-200 noyaux) L..A.M.. 5

L'étude du caryotype est devenu un examen obligatoire dans toute LA, car il constitue un des plus puissants facteurs pronostiques, et permets de classer le 3 ème groupe de LA selon l'oms «les LAM avec anomalies génétiques récurrentes». LAM avec t(8 ;21) (q22 ;q22) : 5-10% LAM adulte. 6-19% LAM enfant. Morphologiquement LAM 2 (avec maturation), mais parfois blastes avec aspect de Chédiak- Higashi (gros grain, corps d'auer très long) Fusion des gènes ETO/AML 1 ; Pronostic favorable, chimiosensible, survie à long terme. LAM avec inv 16(pl3 ;q22)out(16 ;16)(pl3 ;q22) : 10-12% LAM Morphologiquement LAM 2 ou4 Eo (myéloblastique monocytaire associée à une maturation éosinophile) Fusion des gènes CBFp/MYHl 1. Pronostic favorable, chimiosensible, survie à long terme. LAM promyélocytaire avec t(15 ;17) (q22 ;ql2) : 5-8% des LAM surtout adulte associé à Sd hémorragique et CIVD Morphologiquement LAM 3 avec C. blastiques hypergranuleuses. Fusion des gènes PML/RAR_ (récepteur de l'ac rétinoïque) Mauvais pronostic jusqu'à l'arrivée de l'ac. tout transrétinoïque. LAM avec anomalies du gène MLL (1 lq23) 5-6% des LAM de novo chez l'enfant et chimio induite chez l'adulte. Localisation extramédullaire : cutanées, gingivales, neuroméningées. Très mauvais pronostic. e. Les LAM secondaires à un traitement par chimio/radiothérapie : C'est le 4 ème groupe de l'oms. LAM après traitement par alkylant ou irradiation : 5-6 ans après exposition. LAM avec dysplasie sur plusieurs lignées, ou LAM2. LAM après traitement par inhibiteur de la topo isomérase II : Précédées par myélodysplasie Composante monocytaire importante. Anomalie gène MLL, ainsi que t(8 ;21), t(15;17), t(6 ;9), L..A.M.. 6

V. Bilan post diagnostique : bilan pré thérapeutique : 1. Bilan d'hémostase : Recherche d'une CIVD, quasi constante dans les LAM 3. Baisse du fibrinogène, plaquettes. Augmentation du TP, TCK, PDF... 2. Bilan biochimique : Augmentation du lysozyme sanguin et urinaire dans LAM 4 et 5. Hyperkaliémie (hyperleucocytose). Hypokaliémie (tubulopathies). Acidose lactique. Hyperuricémie (hypercatabolisme cellulaire). LDH (facteur pronostique). Bilan rénal. Groupe ABO, Rh, RAI 3. Bilan prétransfusionnel : 4. Typage HLA du patient et de la fratrie si projet de greffe. 5. Autres (sérologies virales, hémoculture, phénotypemdr...) VI. Diagnostic différentiel : LAM 0,1 et certaines LAL Agranulose toxique Aplasie, acutisation de Sd myéloprolifératif(lmc, Vaquez...) (de Sd myélodysplasique) avant OMS. VII. Prise en charge thérapeutique : Hospitalisation rapide du patient en service d'hématologie. Modalités thérapeutiques en fonction des caractéristiques du patient et de la maladie. 1. Facteurs pronostic : Mauvais Bon L..A.M.. 7

Age>60ans LAM secondaire CD34+, MLL+ t(8,21) t(15,17) invl6. 2. Pourcentage de survie à 5 ans : LAL enfant : 65-75% adulte : 20-35% LAM < 55 ans : 40-60% >55 ans : 20%. Cure d'induction 3. Schéma thérapeutique : vise à l'obtention d'une rémission complète. Ex : cytarabine 100 mg/m2 en perf cont. De jl à jl0 daunorubicine 60 mg/m2 de j 1 à j3. Traitement de consolidation Vise à éradiquer la maladie résiduelle. Même drogues à dose réduites ou identiques +/- greffes de cellules souches allogéniques. Suivi de l'efficacité/tolérance du traitement par NFS, frottis, biochimie, myélogramme, cytogénétique. L..A.M.. 8