Relation pression artérielle volume Natriurèse de pression.

DIU - HTA Année 2010-2011 Tours Relation pression artérielle volume Natriurèse de pression. Bernard JOVER Chargé de Recherche INSERM Groupe Rein et Hypertension, EA 3127,

HIERARCHIE DES SYSTEMES DE CONTROLE

PATRIMOINE GENETIQUE VAISSEAUX REMODELLAGE TONUS PRESSION ARTERIELLE SYSTEME NERVEUX HYPER-REACTIVITE SODIUM APPORT SENSIBILITE

Apport alimentaire en sodium et pression artérielle Animal sain et fonction rénale normale R=0.88 Excrétion sodée mmol/24h 100 10 1 0.1 0.01 Hypersodé x8 Hypersodé x4 Hypersodé x2 Normosodé Désodé modéré Désodé strict 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

Le régime sodé influence la relation entre pression artérielle et masse cardiaque, quelque soit le niveau de pression. Régime HyperSodé Masse Cardiaque (mg /g) 4.2 4,2 4.0 4,0 3.8 3,8 3.6 3,6 3.4 3,4 3.2 3,2 3.0 3,0 2.8 2,8 2.6 2,6 2.4 2,4 2.2 2,2 100 120 140 160 180 200 220 Régime NormoSodé X Régime DéSodé Pression Artérielle Systolique (mmhg)

PATRIMOINE GENETIQUE VAISSEAUX REMODELLAGE TONUS REINS PRESSION NATRIURESE NEPHROGENESE PRESSION ARTERIELLE SYSTEME NERVEUX HYPER-REACTIVITE SODIUM APPORT SENSIBILITE

TRAVAUX DU GROUPE DE R. RETTIG Receveur NT + Rein HTA? Receveur HTA + Rein NT? WKY SHR WKY SHR WKY SHR NTA HTA NTA HTA Hypertension suit le rein

Origine de l hypertension dans ce modèle: /lésions rénales : NON /altérations de la fonction rénale : NON /système rénine - angiotensine : NON /SN autonome extra-rénal : NON /SN autonome rénal (ré-innervation/densité de récepteurs adrénergiques rénaux): NON IMPLICATION DU NO ET/ OU DU MECANISME DE NATRIURESE DE PRESSION?

CONTROLE de la PRESSION ARTERIELLE COURT TERME LONG TERME Système Nerveux Sympathique Reins REGULATION DU VOLUME SANGUIN DU LIQUIDE EXTRACELLULAIRE PA = RESISTANCE x DEBIT CARDIAQUE + PA AtD

Relation Pression-Volume Stimulus nerveux ou hormonal Autorégulation Pression-Natriurèse AMPLIFICATION Pression Artérielle

Autorégulation ENTREES NaCl+H 2 O Vol Intracell Vol Extracell PVod MécanoRc Régulation Hormonale ANF, AVP, SRAA, SNS, NO,. Shear stress, tonus & réactivité vasculaire Vol Sang Compliance Retour Veineux Débit Cardiaque PA Résistance Vasculaire EXCRETION NaCl+H 2 O Faible PA faible UNaV et déséquilibre hydrique

AUTOREGULATION Débit Local PA Apport O2 Résistance L autorégulation s applique au débit et non à la pression artérielle. L autorégulation déstabilise la pression artérielle, en amplifiant l impact des variations de volume.

ENTREES NaCl+H 2 O PVod MécanoRc Régulation Hormonale ANF, AVP, SRAA, SNS, NO,. Shear stress, tonus & réactivité vasculaire Vol Sang Compliance Retour Veineux Débit Cardiaque AUTOREGULATION UNaV PPR PA Résistance Vasculaire EXCRETION NaCl+H 2 O Equilibre hydro-sodé au dépend d une augmentation importante de la PA La PA fournit un signal continu et non adaptable vers le rein

Dr. Arthur Guyton Cardiovascular physiologist known not only for the invention of the electric wheelchair for which he received a presidential citation and his work with NASA, but also as the author of The Textbook of Medical Physiology first published in 1956 and one of the primary textbooks used to teach medical students around the world for 50 years. SERVOCONTROLE RENAL DU VOLUME & DE LA PRESSION ARTERIELLE

SERVOCONTROLE RENAL DU VOLUME & DE LA PA A B PRESSION ARTERIELLE Excrétion Rénale Entrée Eau & Sodium Débit Cardiaque Volume Sanguin

SERVOCONTROLE RENAL DU VOLUME & DE LA PA A B PRESSION ARTERIELLE Excrétion Rénale Entrée Eau & Sodium 100 % Débit Cardiaque Volume Sanguin

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN AIGU Excrétion sodée 8 6 4 2 0 Apport normal A 0 50 100 150 200 250 PA UNaV Pression Artérielle VEC -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN AIGU Stimulus Excrétion sodée 8 6 4 2 0 Apport normal A 0 50 100 150 200 250 PA UNaV Pression Artérielle VEC -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN AIGU Stimulus Excrétion sodée 8 6 4 2 0 Apport normal B A 0 50 100 150 200 250 PA UNaV Pression Artérielle VEC -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN CHRONIQUE 8 6 Excrétion sodée 4 2 0 Apport normal 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN CHRONIQUE 8 6 Excrétion sodée 4 2 0 Apport x2 Apport normal 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN CHRONIQUE 8 6 Excrétion sodée 4 2 0 Apport x4 Apport x2 Apport normal 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

HOMEOSTASIE DU VOLUME = HOMEOSTASIE DU SODIUM UN MECANISME MAJEUR : LA NATRIURESE DE PRESSION EN CHRONIQUE 8 Apport x8 6 Excrétion sodée 4 2 0 Apport x4 Apport x2 Apport normal 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

NIVEAU DE LA PA A LONG-TERME NE PEUT CHANGER QUE SI : A/ Déplacement de la courbe de la fonction rénale PRESSION ARTERIELLE Débit Cardiaque 100 % A Excrétion Rénale Volume Sanguin B= Cte Entrée Eau & Sodium 2 1.5 1 0.5 0 Natriurèse 50 100 130 150 Entrée Constante PA

NIVEAU DE LA PA A LONG-TERME NE PEUT CHANGER QUE SI : A/ Déplacement de la courbe de la fonction rénale PRESSION ARTERIELLE Débit Cardiaque 100 % A Excrétion Rénale Volume Sanguin B= Cte Entrée Eau & Sodium 2 1.5 1 0.5 0 Natriurèse 50 100 130 150 Entrée Constante Natriurèse au dépend de la PA PA

NIVEAU DE LA PA A LONG-TERME NE PEUT CHANGER QUE SI : B/ Niveau des entrées hydrosodées (sans changement de fct rénale) PRESSION ARTERIELLE 100 % Fct= Cte Excrétion Rénale B Entrée Eau & Sodium 2 1.5 1 Entrée NaCl/H2O Débit Cardiaque Volume Sanguin 0.5 0 Fct Rénale Constante 50 100 130 150 PA

NIVEAU DE LA PA A LONG-TERME NE PEUT CHANGER QUE SI : B/ Niveau des entrées hydrosodées (sans changement de fct rénale) PRESSION ARTERIELLE 100 % Fct= Cte Excrétion Rénale B Entrée Eau & Sodium 2 1.5 1 Entrée NaCl/H2O Natriurèse Débit Cardiaque Volume Sanguin 0.5 0 Fct Rénale Constante 50 100 130 150 PA

NIVEAU DE LA PA A LONG-TERME NE PEUT CHANGER QUE SI : B/ Niveau des entrées hydrosodées (sans changement de fct rénale) 2 Entrée NaCl/H2O PRESSION ARTERIELLE 100 % Fct= Cte Excrétion Rénale B Entrée Eau & Sodium 1.5 1 Natriurèse Débit Cardiaque Volume Sanguin 0.5 0 Fct Rénale Constante 50 100 130 150 PA Natriurèse au dépend de la PA

COURBE DE LA FONCTION RENALE : - GAIN INFINI, - NON ADAPTABLE - MODULABLE

COURBE DE LA FONCTION RENALE : GAIN INFINI P/ P, si P 0 alors P/ P 8 Déplacement de la courbe : Modification de la pente : 8 8 Excrétion sodée 6 4 2 Excrétion sodée 6 4 2 0 Apport normal A B C D Apport A B C D normal 0 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle AUCUN CHANGEMENT DE PA N EXISTE SANS MODIFICATION DE LA PRESSION/NATRIURESE (en chronique,entrées fixes).

COURBE DE LA FONCTION RENALE : NON ADAPTABLE LA VARIATION D EXCRÉTION SODÉE PERDURE TANT QUE LA VARIATION DE PA EXISTE

COURBE DE LA FONCTION RENALE : MODULABLE VASOCONSTRICTEURS/ANTINATRIURETIQUES DEPLACENT LA COURBE DE PRESSION/NATRIURESE VERS LA DROITE. 8 Excrétion sodée 6 4 2 0 Apport normal A B C D 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

COURBE DE LA FONCTION RENALE : MODULABLE VASOCONSTRICTEURS/ANTINATRIURETIQUES DEPLACENT LA COURBE DE PRESSION/NATRIURESE VERS LA DROITE. VASODILATATEURS/NATRIURETIQUES DEPLACENT LA COURBE DE PRESSION/NATRIURESE VERS LA GAUCHE. Excrétion sodée 8 6 4 2 Excrétion sodée 8 6 4 2 0 Apport normal A B C D 0 C B A Apport normal 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle 0 50 100 150 200 250 Pression Artérielle

MODULABLE ALDOSTERONE : Aldosterone PA Balance Na UNaV -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

MODULABLE ALDOSTERONE : ECHAPPEMENT Aldosterone PA Balance Na UNaV -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

MODULABLE ALDOSTERONE : ECHAPPEMENT Aldosterone PA Balance Na UNaV -1 0 1 2 3 4 Temps en jours LA PRESSION-NATRIURESE > ALDOSTERONE

MODULABLE ALDOSTERONE : ECHAPPEMENT Aldosterone PA Balance Na UNaV -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

MODULABLE ALDOSTERONE : ECHAPPEMENT Aldosterone Servo-contrôle PA Balance Na UNaV Rein -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

MODULABLE ALDOSTERONE : ECHAPPEMENT Aldosterone Servo-contrôle PA Balance Na UNaV Systémique Rein -1 0 1 2 3 4 Temps en jours

MODULABLE LA PRESSION-NATRIURESE > ALDOSTERONE

COURBE DE LA FONCTION RENALE : Variation inverse de l Angiotensine II et de l apport en sodium Inhibition de la génération d AngII Maintien du taux d AngII v Les variations d ANGII - modulent la courbe PA/Natriurèse - expliquent le contrôle à long-terme de la PA en dépit des modifications de l apport sodé.

Apport Na nnos NO? enos PA Rénine sécrétion ANGIOTENSINE II SNS β Kinines PGs ALDOSTERONE AT1 AT2 Tubule Distal HEMODYNAMIQUE PostGlomérulaire Débit médullaire AT1 Tubule Proximal Na/H luminal Na/HCO3 apical Sensibilité TGF - HEMODYNAMIQUE PréGlomérulaire - AT1 FSR FG Kf AT1 AT2 Réabsorption Na Réabsorption Na TGF Filtration Na courbe PA-Na à PA= Excrétion Na Na délivré Macula densa Excrétion Na

SRAA UNE CASCADE COMPLEXE ANGIOTENSINOGENE Tonine Cathepsine G RENINE ANGIOTENSINE I (1-10) NEP ANG 1-9 Chymase ECA 1 ECA 1 ECA 1 ANG 1-7 ANGIOTENSINE II (1-8) NEP AMP a AMP ANG 3-8 (IV) ANG 2-8 (III) AT1 AT2 AT4 ATx PLA,C,D, MAPK GC, P450 PLA2, PTP VD endo- dépendante, MAPK PGs

Taux de sécrétion de la Rénine détermine l activité du système

La natriurèse de pression - mécanismes Urinary sodium output (x normal) In vivo Mean arterial pressure (mm Hg) R.I.P. phénomène présent sur rein isolé et perfusé (RIP) exclut mécanisme nerveux ou humoral suggère mécanisme rénal intrinsèque comparaison des courbes obtenues sur RIP vs in vivo pente (efficacité) beaucoup plus marquée in vivo contrôle par des mécanismes neurohumoraux systémiques.

Segment néphronique réagissant aux variations de PA? Les variations de PA variations de natriurèse peuvent s observer en dépit d une autorégulation efficace : - du débit sanguin rénal - de la filtration glomérulaire - de la charge sodée filtrée La réabsorption tubulaire doit changer

Segment néphronique réagissant aux variations de PA? Tubule Proximal : Conductivité hydraulique transépithéliale forte PA Pression Perfusion Rénale Pression Hydrostatique Interstitielle Rénale (RIHP) Réabsorption proximale (sans variation de la FG) Excrétion Sodium

Hypothèse - Rôle de la Pression hydostatique interstitielle Contrairement à la circulation corticale, la circulation médullaire n est pas (ou est mal) autorégulée

Hypothèse - Rôle de la Pression hydostatique interstitielle la circulation médullaire n est pas (ou est mal) autorégulée => conséquences 1. toute modification de la PA (PPR) devrait entraîner des modifications de la pression hydrostatique (PH) médullaire 2. Dans la mesure où la PH influence la réabsorption sodée, toute modification de la PA (PPR) devrait entraîner des modifications de la natriurèse.

Segment néphronique réagissant aux variations de PA? Tubule Proximal RHIP Mais : : Le mécanisme de PA/Na peut exister en absence de variation de RIHP. Autorégulation du débit médullaire???

Segment néphronique réagissant aux variations de PA? Tubule Proximal : Conductivité hydraulique transépithéliale forte PA Pression Perfusion Rénale Pression Hydrostatique Interstitielle Rénale (RIHP) Réabsorption proximale (sans variation de la FG) Mais Excrétion Sodium volume & sodium délivrés à la Macula Densa activation du TGF constriction afférente Pgc & SNGFR de la charge filtrée

Segment néphronique réagissant aux variations de PA? Tubule Proximal : Conductivité hydraulique transépithéliale forte PA Pression Perfusion Rénale Pression Hydrostatique Interstitielle Rénale (RIHP) Réabsorption proximale (sans variation de la FG) Mais Excrétion Sodium Hypothèse alternative les variations de la PA et de la PPR affectent l excrétion sodée principalement par des altérations de la réabsorption DISTALE volume & sodium délivrés à la Macula Densa activation du TGF constriction afférente Pgc & SNGFR de la charge filtrée

Segment néphronique réagissant aux variations de PA? Tubule Distal : Inhibition des canaux sodiques sensibles à l amiloride et de ceux sensible aux thiazidiques (NaCl cotransport) atténuation de la courbe Pression-Natriurèse Conductivité hydraulique transépithéliale faible mécanisme paracrine intermédiaire : le NO Hypothèse : PA shear stress NO (endothélial & Macula Densa) effet direct sur néphron distal indirect sur TGF indirect par débit médullaire & RIH de la réabsorption nette de Na+ excrétion de sodium

Influence de l inhibition des NOS sur le débit sanguin médullaire, l équilibre sodé et la PA chez le rat vigil (Sprague-Dawley).

Rats de Dahl Lewis Dahl souche initiale : Sprague Dawley début de la sélection : années 60 critère : sensibilité de la PA au régime salé (NaCl 8%) obtention de 2 lignées -Rats Dahl R -Rats Dahl S

1. Glomerules L citrulline formation 16 14 8 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2. T.C.P. 3. T.C.P. 4. br ascendante AH - Corticale 5. br ascendante AH - Medullaire 6. T.C.D. 7. T.C. medullaire externe 8. T.C. medullaire interne 9. br fine A.H. medullaire ext. Renal segments 10. br fine A.H. medullaire int. 11. Vasa recta

Dahl rats low Na + diet (0.3%) Natriurèse et diurèse de pression

inner medulla outer medulla Western blots of the 3 isoforms of NOS for Dahl S (filled bars) and BN (open bars) rats.

Monoxyde d azote Dahl résistant nnos (cerveau-rein) compensation par NO d un défaut d excrétion sodée chez les Dahl NO Pression Natriurèse NO : «Le médiateur»?

Physiopathologie de l HTA Comment le point d équilibre peut-il être modifié?