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Article original Original article Volume 101 N 9 septembre 2014 John Libbey Eurotext Bévacizumab et taxanes dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique : survie globale et analyse de sous-groupes de l étude ATHENA France Bevacizumab and taxanes in the first-line treatment of metastatic breast cancer : overall survival and subgroup analyses of the ATHENA study in France Article reçu le 4 juillet 2013, accepté le 10 mars 2014 Tirés à part : J.-Y. Pierga Jean-Yves Pierga 1, Rémy Delva 2, Xavier Pivot 3, Marc Espié 4, Florence Dalenc 5, Daniel Serin 6, Corinne Veyret 7, Alain Lortholary 8, Joseph Gligorov 9, Katelle Joly 10, Juana Hernandez 11, Anne-Claire Hardy-Bessard 12 1 Université Paris-Descartes, Institut Curie, Département d oncologie médicale, 26, rue d Ulm, 75005 Paris, France <jean-yves.pierga@curie.net> 2 Centre Paul-Papin, 2, rue Moll, 49000 Angers, France 3 CHU Jean-Minjoz, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besançon, France 4 Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France 5 Institut Claudius-Regaud, 20-24, rue du Pont Saint-Pierre, 31300 Toulouse, France 6 Institut Sainte-Catherine, 250, chemin de Baigne-Pieds, 84918 Avignon, France 7 Centre Henri-Becquerel, rue d Amiens, 76038 Amiens, France 8 Centre Catherine de Sienne, 2, rue Éric-Tabarly, 44202 Nantes, France 9 Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France 10 Lincoln, 4, rue Danjou, 92517 Boulogne-Billancourt, France 11 Laboratoires Roche, 30, cours de l Île Seguin, 92650 Boulogne-Billancourt, France 12 Clinique armoricaine de radiologie, 21, rue du Vieux-Séminaire, 22000 Saint-Brieuc, France Pour citer cet article : Pierga JY, Delva R, Pivot X, Espié M, Dalenc F, Serin D, Veyret C, Lortholary A, Gligorov J, Joly K, Hernandez J, Hardy-Bessard AC. Bévacizumab et taxanes dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique : survie globale et analyse de sous-groupes de l étude ATHENA France. Bull Cancer 2014 ; 101 : 780-8. doi : 10.1684/bdc.2014.2019. Résumé. L étude internationale de phase IIIb, ATHENA a évalué l association bévacizumab-chimiothérapie de première ligne à base de taxanes, en pratique clinique dans le cancer du sein métastatique (CSm) HER2-négatif. Chez les 365 patientes (ptes) incluses en France, la survie globale (SG) médiane est de 28,4 mois (IC 95 % 24,8-33,0), un recul médian de 36,5 mois (25,1-45,4). Les analyses exploratoires de trois sous-groupes montrent une SG médiane non atteinte chez les ptes longues répondeuses (sans progression pendant au moins un an ; n = 116). Chez les ptes répondeuses (n = 308), la SG médiane est de 33,0 mois (IC 95 % 28,6-37,4) et 12,4 mois (IC 95 % 11,2-17,4) chez les ptes en progression d emblée (n = 41). Chez les ptes avec un CSm et des récepteurs hormonaux positifs (RH+) traitées initialement par hormonothérapie (n = 87) avant l inclusion, la SG médiane est de 23,2 mois (IC 95 % 19,6-28,6) ; elle est de 35,3 mois (IC 95 % 32,2-non atteinte) (p = 0,0004) chez celles traitées d emblée par CT + bévacizumab (n = 179). Dans les Abstract. The international phase IIIb study, ATHENA assessed the combination of bevacizumab/ taxane-based chemotherapy in the first-line treatment of HER2 negative metastatic breast cancer (mbc) in real-life setting. Among the 365 patients included in France, median overall survival (OS) is 28.4 months (CI95% 24.8-33.0), with a median time from treatment start to end of study of 36,5 months (25,1-45,4). Exploratory analyses in three sub-groups show that the median OS in long responder patients (not progressing for at least one year; n = 116) is not reached. In responder patients (n = 308), median OS is 33.0 months (CI95% 28.6-37.4) and 12.4 months (CI95% 11.2-17.4) in non-responders (n = 41). In patients with mbc expressing hormone receptors (HR+), treated with first-line hormone therapy before inclusion (n = 87) median OS in is 23.2 months (CI95% 19.6-28.6), and 35.3 months (CI95% 32.2-not doi : 10.1684/bdc.2014.2019 780 Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014

Bévacizumab/chimiothérapie en 1 re ligne du cancer du sein métastatique : résultats de survie globale (étude ATHENA) différents sous-groupes de cette étude, le risque de survenue d événements indésirables de grade 3-5 d intérêts spécifiques au bévacizumab était comparable aux données des études randomisées de phase III. reached); P = 0.004 in patients treated first with chemotherapy + bevacizumab (n = 179). The safety analysis in the various sub-groups of grade 3-5 adverse events of particular interest to bevacizumab of this study was comparable to the safety data of randomized phase III studies. Mots clés : bévacizumab, survie, cancer du sein métastatique, première ligne, sous-groupes Key words: bevacizumab, survival, metastatic breast cancer, first-line, sub-groups Introduction Le bévacizumab, un anticorps anti-vegf (Vascular Endothelial Growth Factor), a montré son efficacité en association à une chimiothérapie en survie sans progression, en première ligne de traitement du cancer du sein en récidive locale ou métastatique (CSm) au cours de quatre essais randomisés de phase III [1-5]. Cependant, aucune étude n a montré de bénéfice en survie globale (SG) et la place du bévacizumab dans le cancer du sein métastatique reste discutée. L autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne retenue est celle de l association au paclitaxel hebdomadaire ou à la capécitabine en traitement de première ligne. Avec la capécitabine, l indication concerne les patientes atteintes de cancer du sein métastatique, pour lesquelles un traitement avec d autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n est pas considéré comme approprié. Les patientes ayant reçu un traitement à base de taxanes et d anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclues d un traitement par bévacizumab en association à la capécitabine 1. L étude internationale de phase IIIb, ATHENA, menée chez 2 264 patientes atteintes d un CSm ou en récidive locale, HER2-négatif, a été réalisée pour évaluer le profil de tolérance et l efficacité du bévacizumab en association à une chimiothérapie standard de première ligne à base de taxanes, dans un contexte proche de la pratique clinique courante. Les résultats montrent une SG médiane de 25,2 mois (IC 95 % 24,0-26,3), un temps jusqu à progression (TTP) médian de 9,5 mois (IC 95 % 9,1-9,9) et un taux de réponse objective de 52 % [6]. Une sous-population de 365 patientes a participé à l étude ATHENA en France. Les résultats publiés en 2012 [7] montrent que le profil de tolérance et l efficacité de l association bévacizumab-taxanes, en pratique oncologique quotidienne en France, sont comparables à ceux rapportés dans la population globale de l étude ATHENA et à ceux des essais randomisés dans le CSm ou en récidive locale. De plus, dans l étude ATHENA internationale, des analyses exploratoires de plusieurs sous-groupes de patientes (patientes âgées, tumeur triple négative ou traitement par le 1 Summary of product characteristics of bevacizumab. bévacizumab pendant au moins 12 mois) ont été réalisées, afin de mieux définir l efficacité et le profil de tolérance du bévacizumab dans ces sous-groupes [6, 8, 9]. De façon similaire, de nouvelles analyses exploratoires ont été réalisées dans la population de l étude ATHENA en France, afin de déterminer les caractéristiques des patientes, l efficacité et le profil de tolérance de l association bévacizumab-taxanes dans trois sous-groupes spécifiques : les patientes longues répondeuses (traitées par le bévacizumab et n ayant pas progressé pendant un an ou plus) ; les patientes ne répondant pas d emblée au bévacizumab et les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs (RH+) traitées par hormonothérapie (HT) au diagnostic de la phase métastatique avant de débuter un traitement par bévacizumab-chimiothérapie dites «hormonothérapie initiale». Patientes et méthodes La méthodologie de l étude ATHENA a été publiée en détail antérieurement [6, 7]. En résumé, les patientes atteintes d un adénocarcinome du sein, confirmé histologiquement ou par cytologie, en récidive locale ou au stade métastatique, HER2- négatif, traitées en première ligne par le bévacizumab, à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines ou 15 mg/kg toutes les trois semaines, associé à une chimiothérapie comportant un taxane (en monothérapie ou en association) étaient éligibles à l étude. En cas de contre-indication aux taxanes ou s il n était pas le traitement standard utilisé par l oncologue, l investigateur pouvait utiliser son propre traitement standard et l associer au bévacizumab. Les anthracyclines, dont la doxorubicine liposomale pégylée et le trastuzumab n étaient pas autorisés dans cette étude. Le traitement était poursuivi jusqu à progression de la maladie, toxicité inacceptable, avis médical de l arrêt ou retrait du consentement par la patiente. Si la chimiothérapie était interrompue pour toxicité ou sur décision du médecin ou de la patiente, le bévacizumab était maintenu en monothérapie. L évaluation tumorale pour déterminer la réponse au traitement a été réalisée selon les règles de la pratique clinique en vigueur de chaque centre. Des analyses exploratoires ont été réalisées afin de déterminer les caractéristiques démographiques, l efficacité et la Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014 781

J.-Y. Pierga, et al. tolérance du bévacizumab dans trois sous-groupes de la population française : les patientes ayant poursuivi un traitement par le bévacizumab pendant 12 mois ou plus sans progression (longues répondeuses) ; les patientes présentant d emblée une résistance au traitement par bévacizumab + chimiothérapie (patientes en progression dès la première évaluation sans phase de réponse ou de stabilisation) et les patientes ayant une tumeur RH+ traitées par hormonothérapie en première ligne métastatique avant inclusion ou par bévacizumab-chimiothérapie de première intention pour leur maladie métastatique (RH+ «hormonothérapie initiale» ou RH+ «chimiothérapie initiale») (figure 1). Les EI graves reliés au bévacizumab et les EI d intérêt spécifique sont décrits : hypertension artérielle, protéinurie, complications de la cicatrisation des plaies, thromboembolie artérielle et veineuse, hémorragie (SNC et autres), perforations gastro-intestinales, insuffisance cardiaque congestive et fistule. Les paramètres d efficacité tels que le temps jusqu à progression (TTP) et la SG ont été analysés par la méthode de Kaplan-Meier et comparés en utilisant un test du log-rank. Le TTP et la SG ont été évalués à partir de la première ligne de chimiothérapie et présentés via la médiane et l intervalle de confiance à 95 %. Pour le sous-groupe des patientes RH+ traitées par hormonothérapie ou par bévacizumabchimiothérapie de première intention pour leur maladie métastatique, la SG et le TTP ont été également calculés à partir du diagnostic de la maladie métastatique. Les patientes n ayant pas progressé à la fin de l étude (dont les patientes décédées avant la progression de la maladie) ou perdues de vue ont été censurées à la date de la dernière administration du bévacizumab. Les patientes pour lesquelles aucun décès n avait été recueilli dans la base de données clinique ont été censurées à la dernière date connue à laquelle elles étaient en vie. Les paramètres quantitatifs sont décrits en prenant en compte le nombre de données disponibles, de données manquantes, la moyenne, l écart-type, la médiane, le maximum et le minimum. Les paramètres qualitatifs sont décrits en prenant en compte le nombre de données disponibles, de données manquantes, la fréquence et le pourcentage de chaque modalité. 400 350 300 250 200 150 100 50 0 N = 349 N = 41 N = 308 dont 116 longues répondeuses Non-répondeuses Répondeuses Figure 1. Sous-groupes analysés. N = 266 N = 87 N = 179 RH+ «Hormonotherapie initiale» RH+ «Chimiotherapie initiale» Résultats Résultats finaux d efficacité et de tolérance dans la sous-population de l étude ATHENA en France Au total, 365 patientes ont été incluses dans l étude ATHENA en France, entre octobre 2006 et juin 2008, dans 59 centres spécialisés en oncologie ou en gynécologie. Les caractéristiques des patientes et de leur maladie ont été décrites précédemment ainsi que les résultats d efficacité et de tolérance [7]. Seule l efficacité a fait l objet d une mise à jour dans l ensemble de cette sous-population française à la date du gel de la base des données (août 2010). La médiane de suivi est de 25,1 mois (0,4-43,2 et un recul médian de 36,5 mois (25,1-45,4). Les résultats de tolérance dans cette sous-population étaient similaires à ceux de la population globale [6, 7]. Temps jusqu à progression La mise à jour des données du TTP montre que 287 patientes (79,7 %) parmi les 365 patientes de la population en ITT ont présenté une progression de la maladie. Le TTP médian est de 10,0 mois (IC 95 % 9,0-10,9). Survie globale Le nombre de décès dans la population ITT est de 203 patientes (56,4 %). La SG médiane est de 28,4 mois (IC 95 % 24,8-33,0). Patientes «longues répondeuses» Près d un tiers (n = 116) des patientes de la population ITT (n = 365) incluses en France dans l étude ATHENA n a pas progressé sous bévacizumab pendant un an ou plus (définition des longues répondeuses). Les caractéristiques des patientes et de la maladie des longues répondeuses étaient globalement comparables à celles du sous-groupe français dans sa totalité, à l exception d un taux plus élevé de patientes présentant un PS de 0 et un taux plus faible de métastases hépatiques dans le sous-groupe des patientes longues répondeuses (29,7 % versus 40,3 %). Cette population est décrite dans le tableau 1. Les patientes longues répondeuses ont reçu un nombre médian de 8 (1-33) cures de chimiothérapie et 21 (1-54) cycles de bévacizumab, dont 14 cycles (1-44) de bévacizumab en monothérapie après l arrêt de la chimiothérapie. La chimiothérapie associée au bévacizumab était le docétaxel en monothérapie chez 49 patientes (42,2 %), suivi par le paclitaxel en monothérapie chez 25 (21,5 %) et les taxanes en association chez 15 (12,9 %). Par ailleurs, 24 patientes (20,7 %) ont changé de chimiothérapie en cours de traitement de première ligne. Les raisons d arrêt définitif du bévacizumab étaient principalement la progression de la maladie (37,1 %) et la survenue d événements indésirables (27,6 %). 782 Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014

Bévacizumab/chimiothérapie en 1 re ligne du cancer du sein métastatique : résultats de survie globale (étude ATHENA) Tableau 1. Démographie et caractéristiques des sous-groupes (longues répondeuses, répondeuses/non répondeuses, RH+ hormono/chimiothérapie initiale) à l inclusion. Population globale (n = 365) Longues répondeuses (n = 116) Sous-groupe des patientes Répondeuses/non répondeuses RH+ hormono/chimiothérapie initiale Répondeuses (n = 308) Non répondeuses (n = 41) RH+hormonoT (n = 87) RH+ chimiot (n = 176) Âge médian en années (min-max) 56 (24-93) 55 (24-77) 56 (24-93) 56 (27-81) 60 (32-93) 52 (29-76) Indice de performance ECOG 0 212 (58,2 %) 80 (69,0 %) 184 (59,9 %) 20 (48,8 %) 46 (53,5 %) 113 (63,1 %) 1 130 (35,7 %) 31 (26,7 %) 106 (34,5 %) 17 (41,5 %) 37 (43 %) 57 (31,8 %) 2 20 (5,5 %) 5 (4,3 %) 16 (5,2 %) 4 (9,8 %) 3 (3,5 %) 8 (4,5) 3 2 (0,5 %) 1 (0,3 %) 0 0 1 (0,6) Intervalle sans maladie 24 mois 92 (25,2 %) 18 (15,5 %) 69 (22,4 %) 18 (43,9 %) 15 (17,2 %) 30 (16,8 %) > 24 mois 228 (62,5 %) 81 (69,8 %) 201 (65,3 %) 18 (43,9 %) 61 (70,1 %) 123 (68,7 %) Non applicable 45 (12,3 %) 17 (14,7 %) 38 (12,3 %) 5 (12,2 %) 11 (12,6 %) 26 (14,5 %) Cancer du sein en récidive locale 17 (4,7 %) 5 (4,3 %) 12 (3,9 %) 1 (2,4 %) 2 (2,3 %) 6 (3,4 %) Sites métastatiques Os 213 (61,2 %) 68 (61,3 %) 182 (61,5 %) 24 (60,0 %) 70 (82,4 %) 100 (57,8 %) Foie 147 (42,2 %) 33 (29,7 %) 125 (42,2 %) 19 (47,5 %) 40 (47,1 %) 79 (45,7) Poumons 126 (36,2 %) 40 (36,0 %) 101 (34,1 %) 19 (47,5 %) 26 (30,6 %) 63 (36,4) Cerveau 2 (0,6 %) 0 0 1 (2,5 %) 0 2 (1,2) Autres 127 (36,5 %) 36 (32,4 %) 106 (35,8 %) 15 (37,5 %) 28 (32,9 %) 59 (34,1 %) Statut du récepteur hormonothérapie ER+ 253 (69,3 %) 85 (73,3 %) 221 (71,8 %) 26 (63,4 %) 86 (98,9 %) 167 (93,3 %) Statut du récepteur hormonothérapie PR+ 194 (53,2 %) 70 (60,3 %) 171 (55,5 %) 16 (39,0 %) 66 (75,9 %) 128 (71,5 %) HER2+ 7 (1,9 %) 3 (2,6 %) 6 (1,9 %) 1 (2,4 %) 0 4 (2,2 %) Tt adjuvant/néoadjuvant antérieur 313 (97,8 %) 96 (97,0 %) 265 (98,1 %) 35 (97,2 %) 74 (97,4 %) 150 (98,0 %) Au moins un cytotoxique 268 (85,6 %) 77 (80,2 %) 225 (84,9 %) 30 (85,7 %) 52 (70,3 %) 131 (87,3 %) À base d anthracyclines 256 (95,9 %) 70 (92,1 %) 216 (96,4 %) 27 (90,0 %) 48 (92,3 %) 125 (96,2 %) À base de taxanes 123 (46,1 %) 32 (42,1 %) 95 (42,4 %) 20 (66,7 %) 13 (25,0 %) 52 (40,0 %) Hormonothérapie 203 (64,9 %) 64 (66,7 %) 173 (65,3 %) 25 (71,4 %) 65 (87,8 %) 132 (88,0 %) Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014 783

J.-Y. Pierga, et al. Efficacité Chez les patientes longues répondeuses, le TTP médian était de 19,3 mois (IC 95 % 17,3-20,7) et la SG médiane n est pas atteinte, avec un recul médian de 36,0 mois (24,5-45,4). Au moment de l analyse, 26 patientes (22,4 %) étaient décédées. Parmi les 116 patientes ayant une maladie mesurable, le taux de réponse objective est de 77,6 % (90 patientes). Une réponse complète est retrouvée chez 15 patientes (12,9 %), une réponse partielle chez 75 patientes (64,7 %) et une stabilisation de la maladie chez 25 patientes (21,6 %). Le taux de réponse est présenté dans le tableau 2. Tolérance Au moins un EI de grade 3-5 a été rapporté chez 93 patientes (80,2 %) du sous-groupe des patientes longues répondeuses. L incidence des événements indésirables de grade 3-5 est de 68,1 % durant la période de traitement par le bévacizumab associé à la chimiothérapie, de 20,5 % durant la période de traitement par le bévacizumab en monothérapie et de 10,5 % après la fin du traitement par le bévacizumab seul. Parmi les EI de grade 3-5, la majorité est de grade 3 (76,2 %). L EI d intérêt spécifique du bévacizumab de grade 3-5 le plus fréquemment rapporté est l hypertension artérielle (7,2 % du total des événements indésirables de grade 3-5). Les neutropénies fébriles ont été rapportées chez 12 patientes (10,3 %), aucune n était considérée comme liée à bévacizumab. Le nombre de décès sur la période de l étude est de 26 (22,4 %), principalement liés au cancer du sein pour 23 patientes (88,5 %), pour les trois autres patientes les raisons du décès étaient hypercalcémie/insuffisance rénale (n =1) ; insuffisance cardiaque (n = 1) et toxicité liée à la chimiothérapie (n = 1). Les investigateurs n ont pas considéré ces décès comme liés à bévacizumab. Les événements indésirables d intérêt spécifique du bévacizumab de grade 3-5 sont présentés dans le tableau 3. Aucun EI de grade 5 n a été rapporté chez les patientes dites longues répondeuses. Patientes répondeuses versus non répondeuses Les caractéristiques des patientes répondeuses ou non répondeuses c est-à-dire présentant une résistance d emblée au traitement par bévacizumab associé à une chimiothérapie sont détaillées dans le tableau 1. L analyse du sous-groupe de l étude ATHENA en France montre que la majorité des patientes ont une réponse ou une stabilisation sous traitement («répondeuses» n = 308 soit 88,3 %) et que 41 sont en progression à la première évaluation «non répondeuses» (11,7 %). Un traitement adjuvant ou néoadjuvant à base de taxanes a été administré à 66,7 % des patientes «non Tableau 2. Taux de réponse dans les différents sous-groupes. Sous-population française n = 365 Longues répondeuses n = 116 RH+ hormonothérapie initiale n =87 RH+ chimiothérapie initiale n = 179 Taux de réponse objective 199 (54,5 %) 90 (77,6 %) 42 (48,3 %) 105 (58,7 %) Stabilisation de la maladie 109 (29,9 %) 25 (21,6 %) 32 (36,8 %) 52 (29,1 %) Progression de la maladie 41 (11,2 %) 1 (0,9 %) 12 (13,8 %) 15 (8,4 %) Non évaluée 16 (4,4 %) 0 1 (1 %) 7 (3,9 %) Tableau 3. Événements indésirables de grade 3-5 a répondeuses). des sous-groupes de patientes (longues répondeuses, répondeuses et non Répondeuses b (n = 308) Non répondeuses b (n = 41) Longues répondeuses (n = 116) Total b (n = 360) Patientes présentant 240 (77,9 %) 31 (75,6 %) 93 (80,2 %) 279 (77,5 %) au moins 1 EI de grade 3-5 Patientes présentant au moins 1 EI 48 (15,6 %) 6 (14,6 %) 27 (27,3 %) 56 (15,6 %) spécifique de grade 3-5 a Hypertension 18 (5,8 %) 0 16 (13,8 %) 18 (5,0 %) Protéinurie 6 (1,9 %) 2 (4,9 %) 4 (3,4 %) 8 (2,2 %) Complications de la cicatrisation des plaies 4 (1,3 %) 0 2 (1,7 %) 4 (1,1 %) Thromboembolie artérielle et veineuse 15 (4,9 %) 3 (7,3 %) 4 (3,4 %) 20 (5,6 %) Hémorragie du SNC 1 (0,3 %) 0 0 1 (0,3 %) Autres hémorragies 5 (1,6 %) 1 (2,4 %) 3 (2,6 %) 6 (1,7 %) Perforations gastro-intestinales 1 (0,3 %) 0 1 (0,9 %) 1 (0,3 %) Insuffisance cardiaque congestive 0 0 0 0 Fistule 1 (0,3 %) 0 0 1 (0,3 %) Nombre d événements indésirables graves 128 (41,6 %) 19 (46,3 %) 48 (41,4 %) 152 (42,2 %) a Deux événements de grade 5 spécifiques ont été observés (1 embolie pulmonaire et 1 hémorragie cérébrale). b 11 patientes n étaient pas évaluables pour la réponse. La colonne totale incluse 11 patientes de plus que dans les colonnes répondeuses/non répondeuses. 784 Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014

Bévacizumab/chimiothérapie en 1 re ligne du cancer du sein métastatique : résultats de survie globale (étude ATHENA) répondeuses» et 42,4 % des répondeuses. Malgré la petite taille du groupe de patientes non répondeuses, l analyse des caractéristiques démographiques et de la maladie semble montrer des différences par rapport aux patientes répondeuses pour l indice de performance ECOG de 0 (48,8 % versus 59,9 %), l intervalle libre sans maladie supérieur à 24 mois (43,9 % versus 65,3 %) ou les récepteurs hormonaux PR+ (39,9 % versus 55,5 %) et la présence de métastases pulmonaires (47,5 % versus 34,1 %) respectivement. Les patientes non répondeuses ont reçu un nombre médian de cinq cures de chimiothérapie (2-10) et cinq cycles de bévacizumab (2-11), dont un seul cycle (0-4) de bévacizumab en monothérapie après l arrêt de la chimiothérapie. La chimiothérapie la plus fréquemment associée au bévacizumab est le paclitaxel, en monothérapie chez 11 patientes soit 26,8 % ou associé à d autres schémas d administration (9 patientes soit 22,2 %). Les raisons d arrêt définitif du bévacizumab sont principalement la progression de la maladie (75,6 %) et la survenue d événements indésirables (12,2 %). Les patientes répondeuses ont reçu un nombre médian de 7 (1-33) cures de chimiothérapie et 12 (1-54) cycles de bévacizumab, dont sept cycles (0-44) de bévacizumab en monothérapie après l arrêt de la chimiothérapie. La chimiothérapie la plus fréquemment associée au bévacizumab est le docétaxel en monothérapie chez 126 patientes soit 40,9 %. Par ailleurs, 63 patientes (soit 20,5 %) ont changé de chimiothérapie en cours de traitement. Les raisons d arrêt définitif du bévacizumab sont principalement la progression de la maladie (53,9 %) et la survenue d événements indésirables (21,8 %). Efficacité Le TTP médian est de 10,9 mois (IC 95 % 10,1-12,2) chez les patientes répondeuses et de 3,3 (IC 95 % 2,8-4,2) mois chez les patientes non répondeuses. La SG médiane est de 33,0 mois (IC 95 % 28,6-37,4) chez les patientes répondeuses et de 12,4 mois (IC 95 % 11,2-17,4) chez les patientes non répondeuses, avec un recul médian de 36,7 mois (24,5-45,4) et de 37,7 mois (25,4-44,4), respectivement (figure 2). Tolérance Au moins un EI de grade 3-5 a été rapporté chez 240 (77,9 %) patientes répondeuses et chez 31 (75,6 %) patientes non répondeuses. Par ailleurs, 244 et 23 événements indésirables graves de grade 3-5 ont été rapportés chez les patientes répondeuses et non répondeuses, respectivement. Chez les patientes répondeuses et les non répondeuses, le pourcentage de patientes présentant un événement indésirable de grade 3-5 est respectivement de 71,6 et 62,8 % durant la période de traitement par le bévacizumab associé à la chimiothérapie, de 11,9 et 3,8 % durant la période de traitement par le bévacizumab en monothérapie et de 15,4 et 33,3 % après la fin du traitement par le bévacizumab seul. Le pourcentage de patientes présentant un événement indésirable d intérêt spécifique au bévacizumab de grade 3-5 est de 15,6 et 14,6 % chez les patientes répondeuses et non Survie 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Nb à risque/censuré Répondeuses Non répondeuses Survie globale médiane Répondeuses : 33,0 mois (IC95% 28,6-37,4) Non répondeuses : 12,4 mois (IC95% 11,2-17,4) Répondeuses Non répondeuses 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Survie globale (années) 308/0 300/3 270/5 224/5 189/9 123/45 54/100 3/146 0/149 41/0 36/0 22/1 13/1 7/1 4/3 2/5 1/6 0/7 Figure 2. Survie globale ; courbe de Kaplan-Meier ; sous-groupe des patientes répondeuses (n = 308) versus patientes non répondeuses (n = 41). répondeuses, respectivement. Les EI d intérêts spécifiques au bévacizumab de grade 3-5 les plus fréquents sont la protéinurie chez 1,9 % des non répondeuses, l hypertension artérielle (5,8 %) et les événements thromboemboliques artériels et veineux (4,9 %) chez les répondeuses (tableau 3). Les neutropénies fébriles ont été rapportées chez 26 (8,4 %) des répondeuses dont un cas a été considéré comme liée à bévacizumab et chez aucune des patientes non répondeuses. Les incidences des événements indésirables graves et d intérêts spécifiques du bévacizumab de grade 3-5 sont présentées dans le tableau 3. Chez les patientes répondeuses, 11 décès ont été rapportés dont neuf décès liés à un EIG : insuffisance cardiaque (n = 2), aérocéphalie (présence d air dans les méninges liée à une complication post-chirurgie osseuse pour cyphose due au matériel d ostéosynthèse et non liée à bévacizumab ; n = 1), hypercalcémie/insuffisance rénale (n = 1), aplasie médullaire fébrile (n = 1), accident vasculaire cérébral non hémorragique (n = 1), hypertension intracrânienne (n = 1), choc septique (n = 1) et embolie pulmonaire/hémorragie cérébrale (n = 1). Deux décès sont survenus pour un autre cancer (poumon et côlon). Aucun EI de grade 5 n a été rapporté chez les patientes non répondeuses. Patientes RH+ ayant reçu ou non, une hormonothérapie initiale au stade métastatique avant de débuter un traitement par chimiothérapie-bévacizumab Les caractéristiques des patientes et de la maladie de ce sous-groupe au moment de l inclusion dans l étude ATHENA, Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014 785

J.-Y. Pierga, et al. c est-à-dire au début du traitement par chimiothérapiebévacizumab, sont présentées dans le tableau 1. Le taux de patientes ayant reçu une hormonothérapie en traitement adjuvant/néoadjuvant est comparable entre les deux groupes. Le taux de métastases osseuses est plus important dans le groupe hormonothérapie initiale. Parmi les 266 patientes RH+ incluses en France dans l étude ATHENA, 87 (32,7 %) avaient reçu une hormonothérapie en traitement initial de leur maladie métastatique «hormonothérapie initiale» avant l inclusion dans l essai et 179 (67,3 %) n avaient reçu aucun traitement pour leur maladie métastatique avant l inclusion dans l essai. Efficacité Le taux de réponse objective globale est de 48,3 % chez les patientes ayant une tumeur RH+ «hormonothérapie initiale» et 58,7 % chez les RH+ «chimiothérapie initiale» (tableau 2). Le TTP médian est de 9,5 mois (IC 95 % 8,2-10,6) chez les patientes ayant une tumeur RH+ «hormonothérapie initiale» et de 12,0 mois (IC 95 % 10,1-14,8) pour les tumeurs RH+ «chimiothérapie initiale» (p = 0,0021). La SG médiane chez l ensemble des patientes RH+ est de 29,7 mois (IC 95 % 26,6-35,3). Elle est de 23,2 mois (IC 95 % 19,6-28,6) chez les patientes RH+ «hormonothérapie initiale» et de 35,3 mois (IC 95 % 32,2-non atteint) (p = 0,0004) chez les patientes RH+ «chimiothérapie initiale», avecun recul médian de 37,0 mois (25,0-44,4) et de 36,7 mois (24,5-45,4) respectivement (figure 3A). Par ailleurs, lorsque le TTP et la SG sont évalués à partir du diagnostic de la maladie métastatique et non pas à partir de la première ligne de chimiothérapie à l inclusion, le TTP médian est de 26,6 mois (IC 95 % 20,2-35,4) et de 13,5 mois (IC 95 % 11,7-16,1) (p < 0,0001) et la SG médiane est de 47,1 mois (IC 95 % 39,1-58,4) et de 38,6 mois (IC 95 % 33,5-70,1) (p = 0,157) chez les patientes RH+ «hormonothérapie initiale» et RH+ «chimiothérapie initiale» (figure 3B). Il est important de noter que les caractéristiques des patientes au diagnostic initial de la maladie métastatique n étaient pas recueillies. Seules les caractéristiques des patientes au moment de l inclusion dans l essai sont présentées. Tolérance Le nombre de décès sur la période de l étude est de 60 (69,0 %) et de 79 (44,9 %), respectivement dans le sousgroupe des patientes RH+ «hormonothérapie initiale» et RH+ «chimiothérapie initiale», dont la majorité est due à la progression de la maladie. Chez les patientes RH+ «hormonothérapie initiale», les autres causes de décès (n = 5) sont : insuffisance cardiaque (n = 2), hypercalcémie/insuffisance rénale (n = 1), cancer du poumon (n = 1) et accident vasculaire cérébral non hémorragique (n = 1). Chez les patientes RH+ «chimiothérapie initiale», les autres causes de décès (n = 6) sont : toxicité liée à la chimiothérapie (n = 1), hypovolémie (n = 1), cancer colique (n = 1), aplasie médullaire fébrile (n = 1), hémorragie cérébrale (n = 1) et choc septique (n = 1). A Survie 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Nb à risque/censuré Hormonothérapie initiale Chimiothérapie initiale B Survie 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Nb à risque/censuré Hormonothérapie initiale Chimiothérapie initiale Survie globale médiane p < 0,0001 Hormonothérapie initiale : 23,2 mois (IC95 % 19,6-28,6) Chimiothérapie initiale : 35,3 mois (IC95 % 32,2-non atteint) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Survie globale (années) 87/0 84/0 75/0 56/0 41/1 22/8 10/18 0/27 0/27 176/0 166/4 148/6 133/6 115/9 78/30 37/62 1/96 0/97 «Chimiothérapie initiale» «Hormonothérapie initiale» Survie globale médiane p = 0,157 Hormonothérapie initiale : 47,1 mois (IC95 % 39,1-58,4) Chimiothérapie initiale : 38,6 mois (IC95 % 33,5-70,1) «Chimiothérapie initiale» «Hormonothérapie initiale» 0 1 2 3 4 5 Survie globale métastatique (mois) 87/0 86/0 83/0 75/0 70/0 61/0 49/5 40/7 30/15 27/16 19/18 176/0 169/5 155/8 138/8 120/10 89/27 51/55 7/93 2/98 2/98 2/98 Figure 3. A) Survie globale ; courbe de Kaplan-Meier ; sousgroupe des patientes RH+ «hormonothérapie initiale» (n = 87) versus patientes RH+ «chimiothérapie initiale» (n = 179) à l inclusion dans l étude ATHENA. B) Survie globale* courbe de Kaplan-Meier sous-groupe des patientes RH+ «hormonothérapie initiale» (n = 87) versus patientes RH+ «chimiothérapie initiale» (n = 179) au diagnostic de la maladie métastatique. Discussion Les résultats portant sur l ensemble du sous-groupe des patientes incluses en France dans l étude ATHENA montrent une SG médiane de 28,4 mois chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique, HER2-négatif, traitées par le bévacizumab en association à une chimiothérapie de première ligne. Ce résultat est similaire à celui obtenu dans les études de phase III, internationales et randomisées [3, 4] et à celui de la population globale de l étude ATHENA (25,2 mois) [6]. Dans le sous-groupe des patientes longues répondeuses (au moins un an), la SG n est pas atteinte et le TTP médian est de 19,3 mois. Ces résultats chez les patientes longues 786 Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014

Bévacizumab/chimiothérapie en 1 re ligne du cancer du sein métastatique : résultats de survie globale (étude ATHENA) répondeuses suggèrent qu en l absence de progression de la maladie, la poursuite du bévacizumab en monothérapie pourrait être une approche raisonnable pour le contrôle à long terme de la maladie, sans modification du profil de tolérance du bévacizumab [6]. Ces données sont conformes au résumé des caractéristiques du produit qui recommande de poursuivre l administration de l anti-angiogénique jusqu à progression. Les données d efficacité étaient comparables dans les différents sous-groupes, dans cette étude le pourcentage de non répondeuses était semblable dans les différents sous-groupes analysés, cette étude n a pas permis d identifier de sous-groupe clinique ayant un taux plus élevé de nonréponse à la première évaluation. L analyse de plus de 1 400 patientes a permis de montrer que la réponse clinique elle-même à une chimiothérapie à base d anthracyclines est un facteur pronostique indépendant des autres paramètres cliniques pour la SG [10] ; de même certains paramètres tels que l indice de performance, le traitement adjuvant antérieur, le taux de lactate déshydrogénase et la présence de métastases pleurales ou pulmonaires pourraient être des facteurs prédictifs de réponse à une chimiothérapie de première ligne [11]. Dans le sous-groupe des patientes répondeuses, le TTP médian est de 10,9 mois. Ce résultat est comparable à celui rapporté chez les patientes répondeuses des études internationales randomisées menées avec le bévacizumab en première ligne. Miles et al. ont rapporté un TTP de 9 mois et de 10,1 mois chez les patientes ayant reçu respectivement du bévacizumab à 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg en association au docétaxel [3]. Dans la population globale de l étude RIBBON- 1, le TTP est de 8,6 mois chez les patientes atteintes d un cancer du sein métastatique et ayant reçu du bévacizumab en association à la capécitabine, et de 9,2 mois chez celles traitées par le bévacizumab en association à un taxane ou une anthracycline [4]. L état général et les caractéristiques liées à la maladie (intervalle sans maladie) des patientes ayant une tumeur RH+ «hormonothérapie initiale» ou non «hormonothérapie initiale» sont semblables à ceux de l ensemble de la population des patientes incluses en France dans l étude ATHENA, à l exception d un taux plus élevé de métastases osseuses au moment de l inclusion dans l étude, dans le sous-groupe des patientes RH+ «hormonothérapie initiale». La SG (p = 0,0004) et le TTP (p = 0,0021) sont significativement plus longs pour les patientes initialement traitées par une hormonothérapie première à la phase métastatique. Cependant, l étude ATHENA ne recueillait pas le profil des patientes au stade initial de leur maladie métastatique (i.e. avant leur inclusion dans l étude). On peut supposer que ce choix d une hormonothérapie première était basé sur des caractéristiques initialement plus favorables de cette population. Cependant, peu de données ont été publiées sur l impact des séquences de traitements hormonaux adjuvants sur la prise en charge de première ligne d une récidive métastatique [12]. L identification de facteurs prédictifs de réponse au bévacizumab a été recherchée dans des études portant sur des petits effectifs de patientes. Parmi ces facteurs, citons les cellules endothéliales circulantes, le polymorphisme du gène VEGF-A et le taux des cellules tumorales circulantes [13, 14]. L étude de phase III, randomisée, AVADO a montré que le taux plasmatique de VEGF-A pourrait être un biomarqueur potentiel de sensibilité au bévacizumab [3]. Ces résultats nécessitent cependant d être validés par d autres essais. Actuellement, en pratique clinique courante, la décision d un traitement ou pas par paclitaxel + bévacizumab dépend essentiellement des données clinicobiologiques relatives à la patiente et à son histoire néoplasique. Une étude de suivi de cohorte (GRT02-COMET) promue par UNICANCER est actuellement en cours de recrutement, son objectif est d identifier les facteurs prédictifs biologiques et d imagerie associés à la réponse au bévacizumab associé à une chimiothérapie par paclitaxel en première ligne chez 510 patientes atteintes d un cancer du sein métastatique HER2-négatif. Aucun événement inattendu par rapport aux données connues du bévacizumab n a pas été mis en évidence. En conclusion, l analyse des différents sous-groupes de patientes (longues répondeuses, répondeuses/non répondeuses et patientes ayant une tumeur RH+ hormonothérapie initiale/chimiothérapie initiale) de cette étude chez des patientes atteintes d un cancer du sein métastatique ou en récidive locale, montre que le risque de survenue d événements indésirables de grade 3-5 d intérêts spécifiques au bévacizumab est comparable aux données des études randomisées de phase III. Par ailleurs, aucun profil particulier n a été retrouvé pour l ensemble de ces sous-groupes, y compris dans la population des patientes non répondeuses au bévacizumab. Chez les patientes ayant un CSm RH+, la différence en bénéfice en SG a été statistiquement en faveur des patientes RH+ traitées d emblée par l association bévacizumabchimiothérapie en première ligne de traitement. Comme pour toute analyse exploratoire, ces résultats descriptifs de différents sous-groupes (répondeuses/non répondeuses, longues répondeuses, hormonothérapie d emblée/chimiothérapie d emblée) ne peuvent être généralisés. Ils ont cependant le mérite de poser la question de l hétérogénéité des patientes métastatiques RH+ et de suggérer qu un certain sous-groupe de patientes pourrait bénéficier d un traitement de première ligne par une chimiothérapie + bévacizumab d emblée. À ce jour, le choix initial d une hormonothérapie ou d une chimiothérapie reste une question ouverte. Remerciements. Les auteurs remercient la société Eltium pour sa collaboration à la rédaction et la mise en forme de cet article. Liens d intérêts : R. Delva : co-investigateur à l étude Roche. F. Dalenc : essais cliniques en qualité d investigateur principal et board Avastin (Roche). C. Veyret : investigateur principale de l étude dans son centre. J. Hernandez : employée Roche. J. Gligorov : essais cliniques en qualité de co-investigateur, interventions ponctuelles pour Roche-Grenentech et Sanofi Aventis. K. Joly : prestataire employée par Roche (société Lincoln). X. Pivot : essais cliniques, consultant Roche. M. Espié : interventions ponctuelles pour Roche et Glaxo. J.-Y. Pierga : investigateur principal de l étude Cortoz Unicancer (Roche), coinvestigateur de l étude Athena en France, honoraires et conseils pour Roche. A. Lortholary, D. Serin et A.-C. Hardy-Bessard déclarent ne pas avoir de lien d intérêt en rapport avec cet article. Bull Cancer vol. 101 N 9 septembre 2014 787

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